II. Вторинний гемостаз: і фаза (протромбіноутворення)

1. Час згортання по Лі-Уайту – до 5-7 хв;

II фаза (тромбіноутворення)

1. Каліо-кефаліновий час – 0-45 с;

2. Фактор Хагемана XII – 30-225%;

3. Антигемофільний фактор УПІ – 50-220%;

4. Антигемофільний фактор IX – 90-110%;

5. Антигемофільний фактор XI – 70-120%;

6. Протромбіновий індекс – 70-110%.

Ш фаза (фібриноутворення)

1. Фібриноген А – 1,7-3,5 г/л;

2. Фібриноген В – 0;

3. Етанолова проба – 0;

4. Протамінова проба – 0.

Антикоагулянтна система

1. Тромбіновий час – 14-16 с;

2. Толерантність плазми до гепарину – 10-16 хв;

3. Антитромбін III – 19-69 с.

Фібринолітична система

1. Спонтанний фібриноліз – 10-20%.

Властивості кров'яного згустка

1. Ретракція кров'яного згустка не менше 60-75%.

Згідно з класифікацією Міжнародного комітету ВООЗ всі геморагічні захворюван­ня поділяються на 4 групи, залежно від порушень певних ланок гемостазу.

I. Коагулопатії – порушення згортання та фібринолізу (гемофілія);

II. Тромбоцитопенії та тромбоцитопатії – порушення в тромбоцитарній ланці, які включають кількісні та якісні зміни тромбоцитів (тромбоцитопенічна пурпура);

III. Вазопатії – порушення в судинній ланці на рівні мікроциркуляторного русла (геморагічний васкуліт);

ІУ. Комбіновані порушення – одночасне ураження кількох ланок гемостазу (коа-гуляційної, тромбоцитарної, судинної) – хвороба Віллебранда.

Кожній групі захворювань відповідають певні анамнестичні орієнтири, клінічна картина, тип кровоточивості, які допомагають діагностувати та лікувати таких хворих. Одним з основних діагностичних критеріїв є визначення типу кровоточивості. Виділя­ють 5 типів кровоточивості:

1. Гематомний – характерні для ураження коагуляційного гемостазу, характеризуються глибокими, болючими крововиливами в суг­лоби, м'язи, підшкірно-жирову клітковину, фасції та довготривалими кровотечами, які виникають не зразу після травми. Спостерігається при гемофілії.

2. Петехіально-плямистий (мікроциркуляторний, синячковий) – характерні для ураження судинно-тромбоцитарної ланки гемостазу, характеризуєть­ся спонтанною появою на шкірі, слизових несиметричних крововиливів (петехій, екхімозів), носовими, матковими кровотечами, кровотечами з ШКТ, мікрогематурією, три­валою кровотечею після оперативних втручань (екстракція зуба, тонзилектомія). Спо­стерігається при тромбоцитопатіях, тромбоцитопенії.

3. Васкулітно-пурпурний – характеризуються симетричними, геморагічними ви­сипаннями на шкірі кінцівок, сідниць; геморагії чітко відмежовані від навколишніх тка­нин, дещо припідняті, з некрозом в центрі. Спостерігається при геморагічному васкуліті.

4. Мікроциркуляторно-гематомний (синячково-гематомний, змішаний) – харак­терний для хвороби Віллебранда, ДВЗ-синдрому.

5. Ангіоматозний – характеризується стійкими, чітко локалізованими кровотеча­ми, зумовленими локальною судинною патологією. Як правило, джерелом кровотечі є телеангіектази, які виявляють при огляді шкіри, губ, слизових ротової порожнини, носа. Спостерігається при спадковій телеангіектазії Рандю-Ослера, при ангіомах, артеріовено­зних шунтах.

ГЕМОФІЛІЯ А.

Найбільш розповсюджена форма гемофілії (80%). Патологічний ген локалізується в Х хромосомі і детермінує зменшення синтезу антигемофільного фактора VIII. Хворіють хлопчики (рецесивне спадкування). Жінки є кондукторами гемофілії, тобто самі не хворіють, але передають захворю­вання своїм дітям (синам), а через дочок-кондукторів можуть передавати і внукам, прав­нукам, тобто віддаленим поколінням.

Жіноча стать визначається парою ХХ-хромосом, чоловіча – ХУ. Гени, які регу­люють синтез факторів зсідання крові УПІ, IX, локалізуються на довгому плечі X-хромосоми. В результаті мутацій хромосоми втрачають ген, який відповідає за синтез факторів згортання крові. Цей ген є рецесивним, і хромосома, яка відповідає за гемофі­лію позначається як Хх. Кондукторами захворювання є жінки, які мають другу нормаль­ну Х-хромосому, а тому не страждають від кровоточивості. У чоловіків, які отримали Хх-хромосому від матері, захворювання проявляється, оскільки ні в Хх-хромосомі, ні в У-хромосомі не має генів, які зумовлюють синтез факторів згортання крові. Варто за­значити, що у жінок-кондукторів активність YIII фактора знижена на половину, а тому у них може спостерігатися кровоточивість під час родів, оперативних втручань, травмах. У жінок-гомозигот, які успадкували дві ХхХх-хромосоми (від батька, хворого на гемофілію та матері-кондуктора), виникає тяжка форма гемофілії. За правилами успадкування гена, всі дочки у хворого на гемофілію є гетерозиготами і носіями гена-захворювання, сини ж хворо­го на гемофілію можуть бути здоровими, якщо успадковують Х-хромосому від здорової ма­ми, або хворими, якщо успадковують Х-хромосому від матері-кондуктора. Проте у 30% пацієнтів не вдається виявити сімейного анамнезу патології, тобто спостерігаються спорадичні випадки захворювання гемофілії (нові мутації генів).

Жінки можуть хворіти у таких випадках: коли мати і батько хворі на гемофілію (набір ХhХh), жінка має неповний набір хромосом (ХО), має місце синдром тестикулярної фемінізації:у статевих клітинах ХХ набір хромосом, соматичних – ХY.

Антигемофільний фактор знаходиться в плазмі у звязаному стані – його носієм є фактор Віллебранда. В нормі співвідношення між фактором Віллебранда і антигемофільним протеїном 1:1. Хворі та жінки носії мають знижений антигемофільний фактор та нормальний вміст фактора Віллебранда.

Важкість гемофілії А залежить від ступеню зменшення концентрації антигемофільного глобуліну в плазмі: легкий перебіг (6-30%); середньоважкий перебіг (1-5%); важкий перебіг (1%).

Поява клінічної симптоматики знаходиться у лінійній залежності від ступеня дефіциту антигемофільного фактора. При легких ступенях геморрагічний синдром може вперше насторожити відносно гемофілії навіть в 20 років. Проте більшість симптомів зявляються протягом 1-3 років життя.

Залежність клініки гемофілії від рівня YIII фактора (ВООЗ, 1995)

Рівень YIII фактора (в% від норми)	Симптоми
50-100	Відсутні
20-50	Як правило, геморагічні прояви відсутні, кровотечі тільки після вели­ких травм або при великих хірургічних втручаннях
5-20	Довготривалі кровотечі при незначних травмах
1-5	Сильні кровотечі після незначних травм, можливі гемартрози і спон­танні кровотечі
0	Тяжкі кровотечі, гемартрози, великі гематоми після мікротравм або виникають спонтанно

Клініка. Для гемофілії є характерними:

1. Гематомний тип кровоточивості;

2. Невідповідність кровотеч травмам, які наносяться;

3. Кровотечі виникають не зразу ж після травми, а через деякий час – 1,5-2-3 годин після травми (спочатку утворюється первинний тромб – тромбоцитарна ланка гемоста­зу, але не утворюється вторинний тромб – плазменна ланка гемостазу);

4. Кровотечі довготривалі (кілька годин, діб), виникають після порушення цілісності шкіри, слизових;

5. Періодичність крововиливів – в підшкірно-жирову клітковину, м'язи (гемато­ми), суглоби (гемартрози);

6. Зниження YIII фактора;

7. Згортання крові не наступає (кров не згортається через 20-30 хв).

Проявляється гемофілія частіше в другому півріччі, на 2-році життя, іноді і в неонатальному періоді.

Симптоми можуть з’явитись відразу після народження дитини (кровотеча з пуповини, гематоми після інєкцій), оскільки антигемофільний фактор не проникає крізь плаценту. Проте більшість дітей в цьому періоді залишаються асимптоматичними.

Перші симптоми з’являються, коли дитина починає брати до рота іграшки, оточуючі предмети. Незначні рани губ, язика, які кровлять від кількох годин до кількох днів можуть насторожувати відносно діагнозу. Особливо тривалими можуть бути кровотечі прикусу язика після прорізування зубів.

У період раннього дитинства можуть спостерігатись кровотечі з гортані після крику, плачу (загроза асфіксії).

Коли дитина вчиться ходити вона схильна до травматизації. Частіше травматизується обличчя, тулуб (гематоми, носові кровотечі). Гематоми можуть бути м’язевими, підшкірними, міжм’язевими. При гемофілії є значна невідповідність між важкістю травми та важкістю кровотечі. Від незначних травм можуть утворюватись масивні гематоми.

Крововиливи частіше відбуваються у такі м’язи: гомілковий, сідничний, м’зи передпліччя.

Важливою ознакою захворювання є гемартроз, який частіше виникає спонтанно (без травми). Уражаються лікті, коліна, гомілковостопний суглоби (рідше плечовий, кульшовий, променево-запясний, дрібні суглоби) – відмічається біль, швидке збільшення в розмірах, напруженість та потепління шкіри над ділянкою ураження, гіперемія, обмеження рухів. Під час розсмоктування крові спостерігаються інтоксикація, зростання ШОЕ, лейкоцитоз, лихоманка. При легких формах гемартрозу розсмоктування крові відбувається за 7-12 днів, більш важких – до місяця. При повторних крововиливах у суглоб формується його дистрофія. Виділяють 4 ступеня гемофільної артропатії:

1. Розширення суглобової щілини;

2. Краєві узури епіфізарних хрящів; дрібні комірчасті кисти, остеопароз;

3. Суглобова щілина і діафізи звужені, епіфізи розширені за рахунок гіперостозів, епіфізарний хрящ зруйнований. У суглобовій щілині можуть спостерігатись згустки “склерозованої крові’’. Атрофія м’язів, сухожилків, виникнення контрактур.

4. Суглобова щілина “заростає’’ сполучною тканиною і не візуалізується, значний кистоз епіфізів, виражений остеопороз, внутрішньо-суглобові переломи.

Для дітей раннього віку гемартрози не характерні. Вони зявляються після 3-х років, коли діти починають багато скакати, стрибати, бігати. Значно рідші кровотечі з сечовивідних шляхів, шлунку і кишок, в очеревину, головний мозок.

Ускладнення гемофілії.

1. Алергоїдний синдром – алергія на гемотрансфузійні препарати. Проявляється підвищенням температури, болем у попереку, поліморфною висипкою.

2. Інгібіторна гемофілія (10-15%) – утворення антитіл IgG до фактора VIII. Звичайно виникає після 10-12 років історії захворювання. Ефективність антигемофільних препараті в зменшується. При додаванні невеликої кількості плазми хворого до нормальної плазми – час рекальцифікації зростає.

3. Аутоімунні анемії (гемолітична), тромбоцито- і лейкопенії.

4. Вторинний ревматоїдний артрит.

5. Інфекційні ускладнення: вірусний гепатит (В,С,D), СНІД.

6. Сечокам’яна хвороба.

Діагностика гемофілії проводиться на основі:

1. Анамнезу (чоловіки по материнській лінії страждають від кровоточивості);

2. Гематомного типу кровоточивості;

3. Додаткових методів дослідження:

• Сповільнюється, подовжується час згортання за Лі-Уайтом (в нормі до 7 хв, а при гемофілії різко подовжений),

• Збільшений час рекальцифікації плазми,

• Низьке вживання протромбіну (норма 80-100%),

• Низький рівень YIII і IX факторів.

Лікування.

Основним підходом у веденні хворих на гемофілію є замісний та профілактичний підхід, останній значно покращує прогноз та скорочує обсяг медикаментозної терапії.

Проводять профілактику: травматизму; імунізують проти гепатиту В; уникають використання нестероїдних протизапальних препаратів.

Парентеральні препарати вводять виключно в/в.

Замісна терапія. Згідно визначення 1 мл нормальної плазми містить 1 ОД антигемофільного фактора VIII. Оскільки об’єм плазми складає приблизно 45 мл/кг, необхідно ввести 45 ОД/кг фактора VIII для збільшення його концентрації від 0 до 100% від норми. У більшості випадків введення 25-50 ОД/кг фактора VIII дозволяє збільшити його концентрацію в плазмі від 50% до 100%.

З 250 мл донорської плазми отримують 75-125 ОД кріопреципітату в мішечку.

Для замісної терапії можна використовувати кріопреципітат, кріамін (кріопреципітат+амінокапронова кислота), антигемофільну плазму (АГП), концентровані препарати VIII фактору (Крюглобін ТІМ-3).Існуює препарат фактора VIII, отриманий методом моноклональних антитіл (ампули по 250-500 ОД).

При значній кровотечі прикладають лід, та притискають місце кровотечі. При звичайному гемартрозі кінцівку імобілізують на до 48 годин (надалі починають пасивні рухи для попередження контрактур і склерозування), вводять кріопреципітат у дозі необхідній для підняття фактору VIII до 50% нормального (25 ОД/кг) і підтримки на рівні 5% протягом 48-72 годин. Якщо крововилив відбувся у головний мозок, ділянку шиї або планується велика операція – кріопреципітат вводять в дозі, яка забеспечує підтримку рівня фактору VIII понад 50% нормального протягом 2 тижнів. Отже, необхідно вводити 100 ОД/кг, кожні 12 годин.

Незначні ротові та носові кровотечі, гематоми без стиснення оточуючих тканин, видалення одного зуба (не моляра) – вводять кріопреципітат 15-20 ОД/кг/добу.

Більш точна формула для підрахунку разової дози кріопреципітату:

вага хворого х заданий рівень фактора VIII (%) : 1,3

Наприклад, вага хворого 20 кг, необхідно досягти 50% рівня фактору VIII для лікування шийної гематоми. Доза насиченя складатиме 770 ОД.

Антигемофільні препарати вводять в/в струминно. Інші кровозамінники вводити не можна, оскільки при цьому розводиться наявний VIII фактор.

Для лікування хворих на легку іноді на середньоважку гемофілію А використовують десмопресин. Рекомендована доза 0,3 мкг/кг збільшує вміст антигемофільного фактора на 25-50%. Вводиться 1 раз на 1-2 доби при невеликих гематомах, видалення зубів, ротових кровотеч. Препарат неефективний при гемартрозах, внутрішньочерепних гематомах.

Поліклінічний етап реабілітації дітей, хворих на гемофілію

1. Оформити дитині інвалідність.

2. Забезпечити оберігаючий режим: навчання в школі зі скороче­ним робочим днем і додатковим вихідним днем при тяжкому перебігу захворювання.

3. Звільнити від занять фізичною культурою через небезпеку трав­мування, але зберегти дозоване фізичне навантаження, що включає атравматичні вправи, плавання.

4. При застудних захворюваннях не призначати ацетилсаліцилову кислоту, індометацин.

5. Протипоказані банки, УВЧ, діатермія; масаж проводять дуже обережно.

6. Показана фітотерапія – кровоспинні збори, вживання арахісу з коричневим лушпинням.

ГЕМОФІЛІЯ В (ХВОРОБА КРІСТМАСА).

Складає 12-15% гемофілій і зумовлена недостатністю фактору ІХ. Спадкується за рецесивною ознакою зчепленою з Х хромосомою.

Клінічно нічим не відрізняється від гемофілії А. Лабораторно гемофілію важко діагностувати у період новонародженості, оскільки зменшена концентрація ІХ фактора є явищем фізіологічним. Гемофілія А діагностується легше, тому що концентрація фактору VIII у періоді новонародженості або підвищена або нормальна у порівнянні з дорослими.

Лабораторні дані. Подовження парціального тромбопластинового час. Час кровотечі та протромбіновий час нормальні. Рівень ІХ фактору знижений.

Лікування. Вводять свіжозаморожену плазму, або концентрат ІХ фактора. Агемофілін В – по 1дозі 1-2 рази на добу в/в, концентрат протромбінового комплексу PPSB із розрахунку 15 ОД на 1 кг маси тіла повторно через 4-6 годин протягом 4-5 днів, потім 1 раз на 3-4 дні.

ГЕМОФІЛІЯ С (ДЕФІЦИТ ХІ ФАКТОРУ).

Зустрічається лише у 2-3% хворих на гемофілію. Спадкується, як неповна аутосомально-рецесивна ознака. Хворіють і хлопчики і дівчата. Хвороба розвивається лише у випадку, коли носій має два патологічні алелі. На відміну від гемофілії А і В спонтанні кровотечі не характерні, а зустрічаються лише після значних травм.

Лікування. Вводять свіжозаморожену плазму у дозі 10-15 мл/кг/добу.

Схема диспансерного спостереження дітей, хворих на гемофілію

Частота огляду фахівцями	Педіатр – 1 раз на місяць. Гематолог – 1 раз на місяць. Отоларинголог, стоматолог, ортопед – за необхідності, але не рідше ніж 1 раз на 3 міс. Доцільною є консультація психолога
Контрольно-дігностичне дослідження	Доцільне періодичне обстеження (1–2 рази на рік) на ВІЛ-інфекцію, гепатит В
Основні шляхи оздо­ровлення	Харчування має бути повноцінним, вітаміні­зованим; повинна бути професійна орієнта­ція на інтелектуальні професії; при прос­тудних захворюваннях не призначати аце­тилсаліцилову кислоту, індометацин, про­типоказані теплові процедури та деякі фізіо­терапевтичні методи лікування (УВЧ, діатермія)
Тривалість спостере­ження	До передачі в поліклініку для дорослих
Профілакти­чні щеплення	Проведення щеплень з парентеральним введенням вакцин протипоказане
Заняття фізичною культурою	Звільнення від занять фізичною культурою

ХВОРОБА ВІЛЛЕБРАНДА (СУДИННА ГЕМОФІЛІЯ).

Зустрічається частіше ніж гемофілія В, але рідше ніж гемофілія А. Спадкується за аутосомно-домінантним типом. Хворіють майже однаково часто і хлопці і дівчата (останні дещо переважають).

Успадковується послаблений синтез протеїна Віллебранда, або його аномальний варіант. Протеїн складається з фактора Віллебранда, який забезпечує прикріплення тромбоцитів до судинної стінки, частково контролює синтез антигемофільного фактора, і фактора, який відповідає за транспорт антигемофільного фактора в крові.

Клініка.

Кровоточивість змішаного мікроциркуляторно-гематомного типу.

Носові кровотечі, кровотечі з ясен, менорагії, тривале просякнення ран, тривалі кровотечі після травм і операцій. Гемартрози виникають рідко.

ЛАБОРАТОРНІ ДАНІ.

Час кровотечі продовжений. Кількість тромбоцитів в нормі. Парціальний тромбопластиновий час нормальний, або помірно подовжений. При класичній хворобі Віллебранда (тип І) знижена активність протеїну, фактора Віллебранда і фактора VIII. Тромбоцити мають знижену адгезивну здатність, не агрегуються при додаванні рістоміцину.

Проба Лееде-Румпеля-Кончаловського позитивна. В періоді ремісії ці показники можуть бути нормальними.

Лікування. Кріопреципітат або свіжезаморожена плазма. При легкий формі (наприклад, незначні носові кровотечі) можна використовувати десмопресин, як й при гемофілії А.

ГЕМОРАГІЧНИЙ ВАСКУЛІТ (ХВОРОБА ШЕНЛЕЙНА-ГЕНОХА).

Геморагічний васкуліт – імунокомплексне захворювання, яке перебігає з ураженням дрібних судин.

Епідеміологія.

Частіше хворіють діти шкільного віку. Хлопчики та дівчата хворіють однаково часто.

Етіологія.

Хвороба розвивається в організмі схильному до алергічних імунокомплексних реакцій.

Патогенез. У більшості випадків захворювання розвивається через 1-3 тижні від провокуючого фактору, яким може бути ГРВІ, стрептококова інфекція, харчова або медикаментозна алергія, введення вакцин (АКДС, протикоревої) і гама-глобуліну.

Імунні комплекси відкладаються в передкапілярах, капілярах, артеріолах і венулах шкіри, нирок,, суглобів, легень, кишок, головного мозку. Імунні комплекси активують систему коплементу, що призводить до руйнування ендотелію, діапедезу еритроцитів петехіальній висипки. Активовані фактори системи коплементу притягають у вогнище нейтрофільні гранулоцити, які підтримують запалення.

При ураженні ендотелію активується система коагуляції – виникають мікротромбози.

Класифікація.

Форми геморагічного васкуліту: шкірна, суглобова, абдомінальна та їх комбініції зі шкірною (шкірно-абдомінальна, шкірно-суглобова, шкірно-абдомінально-суглобова), блискавична.

Ступінь активності: І, ІІ, ІІІ.

Перебіг: гострий, підгострий, затяжний, рецидивуючий.

Ускладнення:інвагінація, ШКТ кровотеча, перфорація, перитоніт, гостра постгеморагічна анемія, інсульт.

Клініка. У більшості випадків хвороба починається гостро – піднімається температура тіла, виникає слабкість, послаблення апетиту.

У 100% випадків з`являється характерна геморагічна висипка (не зникає при натисканні). Її відсутність ставить діагноз під сумнів. Висипка локалізується навколо колінних, гомілково-стопних, ліктьових суглобів, внутрішніх поверхнях гомілок і стегон, симетрична. Розмір від мм до екхімозів 3-5 см у діаметрі. Характерне хвильоподібне підсипання іноді з циклічністю 3-7 днів. У дітей можна також виявити папули та піхурці (алергічний компонент), свербіж шкіри.

Артрит характеризується болючістю суглобів, набряком, підвищенням температури над шкірою, гіперемією. Артралгія утримується 2-5 днів.