5. Концентрація сигнальної молекули може бути швидко настроєна лише у випадку короткого часу її життя

У більшості дорослих тварин відповідь клітин спадає при зникненні сигналу. Ефект є тимчасовим, оскільки наслідки сигналу спричиняються зміною набору нестабільних молекул, що підлягають постійному кругообігу. Отже, як тільки сигнал зникає, заміщення старих молекул новими стирає усі сліди його дії. Звідси випливає, що швидкість відповіді клітини на усунення сигналу залежить від швидкості руйнування або кругообігу молекули, яка на цей сигнал впливає.

Швидкість кругообігу також визначає швидкість реакції на появу сигналу. Після значного зростання або зменшення швидкості синтезу молекул, час, необхідний для переходу наполовину від попередньої до нової рівноважної концентрації, співпадає з нормальним періодом напівжиття молекули, що дорівнює часові, необхідному для зменшення концентрації наполовину у випадку повної зупинки синтезу.

2. Ядерні рецептори – рецептори гідрофобних гормонів

   1. Гідрофобні гормони

Деякі низькомолекулярні гідрофобні сигнальні молекули безпосередньо дифундують через плазматичну мембрану клітин-мішеней і зв'язуються із внутрішньоклітинними рецепторними білками. До цих молекул належать стероїдні гормони, тиреоїдні гормони, ретиноїди і вітамін D. Хоча всі вони різняться між собою за хімічною структурою і функціями, механізм дії у них спільний. Коли сигнальні молекули зв'язуються із своїми рецепторними білками й активують їх, останні зв'язуються із ДНК, регулюючи транскрипцію специфічних генів. Усі рецептори структурно споріднені і належать до надродини ядерних рецепторів. Вона дуже велика і також включає деякі рецепторні білки, що активуються внутрішньоклітинними метаболітами, а не секретованими сигнальними молекулами.

Усі стероїдні гормони, до яких належить кортизол, стероїдні статеві гормони, вітамін D (у хребетних) і гормон линьки екдизон (у

комах), синтезуються з холестеролу. Кортизол утворюється у корі наднирників і регулює метаболізм у багатьох типах клітин. Стероїдні статеві гормони утворюються в яєчках і яєчниках, вони відповідають за вторинні статеві ознаки, які відрізняють чоловіків від жінок. Вітамін D синтезується у шкірі у відповідь на світло. Після перетворення в активну форму у печінці або нирках він регулює метаболізм Ca ²⁺, посилюючи його поглинання у кишечнику і послаблюючи виділення у нирках. Тиреоїдні гормони, які утворюються із амінокислоти тирозину, збільшують швидкість метаболізму у широкому колі типів клітин, у той час як ретиноїди, зокрема ретиноєва кислота, утворюються з вітаміну А і виконують важливу роль локальних медіаторів під час розвитку хребетних. Хоча всі перелічені сигнальні молекули відносно нерозчинні у воді, вони транспортуються у крові та інших позаклітинних рідинах у розчинній формі, зв'язуючись із специфічними білками-переносниками і дисоціюючи від них перед переміщенням у клітину-мішень (рис. 2).

2. Принципові відмінності в передачі сигналу гідрофобними та гідрофільними гормонами

Поза докорінними відмінностями у способах передачі сигналу до клітин-мішеней, більшість водонерозчинних сигнальних молекул відрізняються від водорозчинних за тривалістю свого перебування у крові або тканинній рідині. Більшість розчинних у воді гормонів усуваються і/або руйнуються за кілька хвилин після потрапляння у кров, а локальні медіатори і нейромедіатори зникають із міжклітинного простору навіть швидше — за кілька секунд або мілісекунд. Натомість стероїдні гормони залишаються у крові впродовж кількох годин, а тиреоїдні — кілька днів. Унаслідок цього водорозчинні сигнальні молекули зазвичай опосередковують короткотривалі відповіді, а нерозчинні у воді — переважно довготривалі реакції.

Внутрішньоклітинні рецептори стероїдних і тиреоїдних гормонів, ретиноїдів та вітаміну D зв'язуються зі специфічними послідовностями ДНК, розташованими поряд із генами, які регулюються відповідним лігандом. Деякі рецептори, такі як кортизоловий, розташовані, головним чином, у цитозолі і потрапляють у ядро після зв'язування ліганду. Інші, наприклад, тиреоїдні та ретиноїдні рецептори, зв'язуються з ядерною ДНК навіть за відсутності

ліганду. У кожному випадку, неактивні рецептори зв'язані з інгібіторними білковими комплексами, а зв'язування ліганду змінює конформацію рецепторного білка,спричиняючи дисоціацію інгібіторного комплексу. Зв'язування ліганду також викликає зв'язування рецептором коактиваторних білків, які індукують транскрипцію генів. Транскрипційна відповідь зазвичай відбувається послідовними кроками: безпосередня активація невеликого числа специфічних генів відбувається у межах 30 хвилин і утворює первинну відповідь; білкові продукти цих генів у свою чергу активують інші гени, викликаючи затриману, вторинну відповідь і так далі. У такий спосіб, простий гормональний перемикач може спричинити дуже складну зміну картини експресії генів.

Відповіді на стероїдні і тиреоїдні гормони, вітамін D і ретиноїди, а також відповіді на позаклітинні сигнали в цілому, настільки ж визначаються природою клітини-мішені, як і природою сигнальної молекули. Багато типів клітин містять ідентичні внутрішньоклітинні рецептори, проте набір генів, які ними регулюються, відрізняється для кожного типу клітин. Причина цього полягає у тому, що для активації транскрипції необхідне зв'язування більше, ніж одного типу регуляторний білків. Тому внутрішньоклітинний рецептор може активувати ген лише за умови наявності правильного поєднання інших білків-регуляторів генів, а багато з них є специфічними до типу клітин. Отже, кожен із перелічених гормонів індукує у тварин характерну сукупність реакцій із двох причин. По-перше, лише певні типи клітин містять рецептори для нього. По-друге, кожен із цих клітинних типів містить своєрідне поєднання інших, специфічних до типу клітин, білків-регуляторів генів, які співпрацюють з активованим рецептором, регулюючи транскрипцію специфічних наборів генів.