3.2.1.2.1.2.1 Сигнальний шлях рі-3-кіназа/протеїнкіназа в
Одним із шляхів передачі РІ-3-кіназою клітинам сигналів для виживання є непряма активація протеїнкінази В (РКВ), інша назва — Akt. Ця кіназа містить РН-домен, який спрямовує її до плазматичної мембрани, коли там позаклітинним сигналом активується РІ-3-кіназа.
Рис.26. – Рекрутування сигнальних білків із РН-доменами до плазматичної мембрани під час активації В-клітин.
(А) РІ-3-кіназа зв'язується з фосфотирозином активованого рецепторного комплексу В-клітини і активується для фосфорилювання інозитолового фосфоліпіду РІ-4,5-біфосфата [PI(4,5) P2] з утворенням РІ-3,4,5-трифосфат [PI(3,4,5)P3]. (Б) РІ-3,4,5-трифосфат виконує роль сайту приєднання для двох сигнальних білків із РН-доменами, які потім взаємодіють один з одним. Це змушує цитоплазматичну тирозинкіназу ВТК фосфорилювати і активувати PLC -< gamma > у мембрані. (В) Активована PLC -< gamma > потім розщеплює PI(4,5)P2 з утворенням диацилгліцеролу та ІР3, які передають сигнал далі.
[1 – активований комплекс рецепторів В-клітини; 2 - активована РІ-3-кіназа; 3 – плазматична мембрана; 4 - РН-домени; 5 – фосфорилювання тирозину і активація PLC -< gamma > активованою ВТК; 6 – активована PLC -< gamma >; 7 – розщеплення; 8 – диацилгліцерол; 9 - активація РКС; 10 – вивільнення Са2+ з ER]
Після зв'язування з РІ(3,4,5)Р3 на цитозольній стороні мембрани, конформація РКВ змінюється так, що вона може бути активована завдяки фосфорилюванню фосфатидилінозитол-залежною протеїнкіназою PDK1, яка рекрутується до мембрани таким самим способом. Активована РКВ повертається у цитоплазму і фосфорилює численні білки-мішені. Один із них, BAD — це білок, що в нормі змушує клітини ставати на шлях програмованої смерті, або апоптозу. Фосфорилюючи BAD, РКВ інактивує його, продовжуючи виживання клітин. РКВ також сприяє виживанню клітин, інгібуючи інші активатори клітинної смерті, у деяких випадках пригнічуючи транскрипцію їхніх генів.
Шляхи передачі у клітині РІ-3-кіназою сигналів росту (та загального посилення метаболізму) складні і досі слабко зрозумілі. Один із шляхів стимулювання факторами росту — посилення синтезу білків завдяки збільшенні ефективності трансляції певних мРНК рибосомами. S6 -протеїнкіназа — частина одного із сигнальних шляхів від РІ-3-кінази до рибосоми. Вона фосфорилює та інактивує S6-субодиницю рибосом, що допомагає посилити трансляцію набору мРНК, які кодують рибосомальні білки та інші компоненти трансляційного апарату. Сама активація S6-кінази — це складний
процес, який залежить від PDK 1 та фосфорилювання багатьох сайтів білка. PDK 1 може фосфорилювати один із цих сайтів у відповідь на активацію РІ-3-кінази.
На рис. 27 підсумовані п'ять паралельних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, які ми вже обговорили. Один із них приводиться в дію сполученими з G - білками рецепторами, два — рецепторними тирозинкіназами, а ще два — обома типами рецепторів.
Рис. 27 – П'ять паралельних внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, активованих сполученими з G - білками рецепторами і/або рецепторними тирозинкіназами.
У цьому схематичному прикладі, п'ять кіназ (затінених жовтим) наприкінці кожного шляху фосфорилюють білки-мішені (затінені червоним ), причому деякі з мішеней фосфорилюються більше, ніж однією кіназою. Фосфоліпази С, активовані двома типами рецепторів, відрізняються за специфічністю. Рецептори, сполучені з G -білками,
активують PLC -< beta >, а рецепторні тирозинкінази — PLC -< gamma
> (не показана).
[1 – сигнальна молекула; 2 – рецептор, сполучений із G
-білком 3 – рецепторна тирозинкіназа; 4 – G –білок; 5 – аденілілциклаза; 6 – циклічний АМР; 7 – РКА; 8 – білки-регулятори генів; 9 – кальмодулін; 10 – СаМ-кіназа; 11 – фосфоліпаза С; 12 – диацилгліцерол; 13 – кіназа кінази МАР-кінази; 14 – кіназа МАР-кінази; 15 – МАР-кіназа; 16 – численні білки-мішені]