Тирозинові протеїнфосфатази, що виконують роль рецепторів клітинної поверхні
Лише невелика кількість каталітичних субодиниць серин/треонінових фосфатаз відповідають за усунення фосфатних груп із фосфорильованих серинів та треонінів на білках. Натомість, геном людини кодує біля 30 тирозинових протеїнфосфатаз (РТРs). Як і тирозинові протеїнкінази, вони бувають у цитоплазматичній та трансмембранній формах, жодна з яких не споріднена із серин/треоніновими протеїнфосфатазами. Окремі тирозинові протеїнфосфатази виявляють надзвичайну специфічність до своїх субстратів, усуваючи фосфатні групи лише з певних фосфотирозинів у наборі певних фосфорильованих білків. У цілому, ці фосфатази забезпечують короткий час існування фосфорильованих тирозинів і їхній низький рівень у спочиваючих клітинах. Вони не просто постійно скасовують наслідки дії тирозинових протеїнкіназ, але відповідно регулюються, щоб діяти лише у відповідний момент відповіді на сигнал або циклу клітинного поділу.
Дві цитоплазматичні тирозинові протеїнфосфатази хребетних містять SH2-домени і, відповідно, називаються SHP-1 і SHP-2 (рис. 30). SHP-1 допомагає припиняти деякі реакції на цитокіни у клітинах крові, дефосфорилюючи активовані Jaks. Відомо,
наприклад, що для активації Jak2 мутантними рецепторами еритропоетину, які не можуть рекрутувати SHP-1, потрібно набагато більше часу. Більш того, миші з дефіцитом по SHP -1 мають аномалії майже у всіх лініях клітин крові, підкреслюючи важливість SHP -1 у їхньому розвитку. SHP-1 і SHP-2 також допомагають припиняти реакції, опосередковані деякими рецепторними тирозинкіназами.
Існує багато трансмембранних тирозинових протеїнфосфатаз, проте функції більшості з них невідомі. Вважають, що принаймні частина із них є рецепторами, хоча це не було прямо показано і їх називають рецептор-подібними тирозинфосфатазами. Усі вони мають один трансмембранний сегмент і зазвичай місять два тирозинфосфатазні домени на цитозольному боці плазматичної мембрани. Важливим прикладом є білок CD45, який міститься на поверхні усіх білих клітин крові і обов'язковий для активації як В-, так і Т-лімфоцитів чужорідними антигенами. Ліганд, який, імовірно, зв'язується з позаклітинним доменом білка CD45, поки що не ідентифіковано. Припускають,що деякі рецепторні тирозинкінази і
Рис. 29 – Деякі з тирозинових протеїнфосфатаз. Цитоплазматичні тирозинфосфатази SHP-1 і SHP-2 мають подібні структури із двома SH2-доменами. Три трансмембранні рецептор-подібні тирозинфосфатази мають два тандемно розташовані внутрішньоклітинні фосфатазні домени, причому той з них, що ближчий до мембрани, забезпечує більшу частину або всю каталітичну активність. DPTP — це білок Drosophila, інші — це білки ссавців.
[1 – контактин-зв'язуючий домен; 2 – імуноглобулін-подібні домени; 3 – фібронектин типу ІІІ-подібні домени; 4 – SH2-домени; 5 – SHP1 і SHP2; 6 – тирозинфосфатазні домени; 7 – цитозоль]
рецепторні тирозинфосфатази співпрацюють, зв'язуючи відповідні ліганди на клітинній поверхні, щоб максимально стимулювати дефосфорилювання певних внутрішньоклітинних сигнальних білків. При цьому кінази додають більше фосфатів, а фосфатази — усувають менше.
Деякі рецептор-подібні тирозинфосфатази виявляють риси білків клітинної адгезії і навіть можуть опосередковувати гомофільне зв'язування клітин у пробах на клітинну адгезію. Трансмембранні тирозинфосфатази також можуть виконувати роль сигнальних лігандів, які активують рецептори сусідньої клітини. Прикладом може бути тирозинова протеїнфосфатаза <zeta>/<beta>, яка експресується на поверхні певних гліальних клітин у мозку ссавців. Вона зв'язується з рецепторним білком контактином на нервових клітинах, що розвиваються, стимулюючи їх простягати довгі відростки.