- •1 Загальні принципи молекулярних механізмів дії гормонів та цитокінів (загальні принципи комунікації клітин)
- •Гормони, цитокіни – позаклітинні сигнальні молекули. Загальна характеристика
- •Типи спеціалізованих сигнальних клітин. Різновиди внутрішньоклітинної сигналізації
- •Кожна клітина запрограмована відповідати на специфічні поєднання позаклітинних сигнальних молекул
- •Різні клітини можуть по-різному відповідати на однакові позаклітинні сигнальні молекули
- •Концентрація сигнальної молекули може бути швидко настроєна лише у випадку короткого часу її життя
- •Ядерні рецептори – рецептори гідрофобних гормонів
- •Принципові відмінності в передачі сигналу гідрофобними та гідрофільними гормонами
- •Рецептори клітинної поверхні
- •1.3. 1 Основні класи рецепторів клітинної поверхні та їхня
- •Рецептори,сполучені з іонними каналами
- •Рецептори,сполучені сG-білками
- •Рецептори,сполучені із ензимами
- •Принциповий механізм передачі сигналів с рецепторів, сполучених з g-білками та ензимами
- •Взаємодії між внутрішньоклітинними сигнальними білками опосередковуються модульними доменами зв'язування
- •Вплив концентрації позаклітинного сигналу на відповідь клітин
- •Клітинна пам’ять ефектівдеяких сигналів
- •Шляхи регуляції клітинами чутливості до сигналу
- •Структура рецепторів, що сполучені з g-білками
- •Структура тримерних g-білків. Особливості активації
- •Ефекторні молекули g-білків
- •Циклічний амф (цАмф)
- •Протеїнкіназа а – цАмф-залежна протеїнкіназа а (пка)
- •Фосфоліпаза с. Інозитолфосфоліпідний та диацилгліцерол залежний сигнальний шлях
- •Диацилгліцерол (даг) – другий посередник. Протеїнкіназа с
- •Безпосередня регуляція іонних каналів деякими g-білками
- •Загальні властивості сигнальних систем, яки приводяться в дію сполученними з g-білками рецепторами
- •Загальні властивості сигнальних систем, яки приводяться в дію сполученними з g-білками рецепторами
- •Заключення відповідно рецепторів, що сполучені з g- білками
- •3 Передача сигналів через рецептори клітинної поверхні, сполучені з ензимами
- •Класи сполучених з ензимами рецепторів
- •Фосфорильовані тирозини виконують роль сайтів приєднання для білків із sh 2-доменами
- •Ras опосередковані каскади серин/треонінових фосфорилювань. Map-кінази
- •Ras опосередковані каскади серин/треонінових фосфорилювань. Рі-3-кінази
- •3.2.1.2.1.2.1 Сигнальний шлях рі-3-кіназа/протеїнкіназа в
- •Активність рецепторів, асоційованих з тирозинкіназами
- •Рецептори цитокінів, що активують сигнальний шлях Jak – stat
- •Тирозинові протеїнфосфатази, що виконують роль рецепторів клітинної поверхні
- •3. 2.3 Рецептори, сполучені з ензимами, які використовують тільки серин/треонінове фосфорилювання
- •3. 2.4 Рецепторні гуанілілциклази
- •3.2.5 Розчінна гуанілатциклаза. ЦГмф та no-опосередковані сигнальні шляхи
- •Заключення відносно сполучених з ензимами рецепторів
- •І4 Індивідуальнезавдання
- •I1. Мембранні рецептори
- •II.Відповідь на сигнал
- •III.Реакції клітини на сигнал
- •Види Сигналів
- •VI. Вторинні посередники
- •VVII.Каскади протеїнкиназ
- •IIX.Послідовність передачі сигналів
- •X.Щілинні контакти
- •) На якому з двох рисунків (а або в ) відображено загальний
- •Контроль секреції гормонів
- •Етапи трансдукції сигналів з мембран, що опосередковані цАмф
- •Специфічна відповідьклітини-мішені визначається
- •) Взаємодія гормонів на рівні клітини-мішені
- •Молекули, що зв'язують окремі гормони у тканих – мішенях:
- •Рецептори гормонів
- •) Вимоги до других посередників
- •) Внутрішньоклітинні сигнальні каскади, що ініціюють g- білки
- •)Ампліфікація (посилення) сигналів із мембрани здійснюється головним чином
- •)Фосфоліпаза с як ефекторна молекула
- •34) Субстрати пкс
- •35 Рецептори цитокинів– це
- •Білки, які модифікуються при активації сигнального шляху й змінюють поведінку клітини, називають
- •Білками-мішенями можутьбути:
- •39). Моноксид вуглецю (со) як внутрішньоклітинний сигнал діє
- •Стероїдні гормони,тиреоїдні гормони,ретиноїди й вітамін d як сигнальні молекули мають такий механізмдії
- •) Великими молекулами в механізмах трансдукції сигналів є
- •Як клітини можуть регулювати свою чутливість до сигналу (шляхи десенситізації рецепторів)?.
- •Кальмодулін
- •До внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, що починаються з мембранного рецептора відносяться
- •) Особливості внутрішньоклітинних сигнальних шляхів, якиопосередковані цГмф (незалежними від no),активує натрій уретичний фактор.Передсердя – антагоніст альдостерону
- •) Особливості розчинної гуанілілциклази
- •Який внутрішньоклітинний сигнальний шлях включає трьох ферментів:nOсинтазу,розчинну гуанілілциклазу,та протеїнкиназу g?
- •7 Література
- •Молекулярні механізми гормональної та цитокінової регуляції
Типи спеціалізованих сигнальних клітин. Різновиди внутрішньоклітинної сигналізації
Різновиди внутрішньоклітинної сигналізації відображено на рис. 3.
Рис. 3 -.Різновиди внутрішньоклітинної сигналізації.
Контакт-залежнасигналізація вимагаєвід клітини безпосереднього контакту між мембранами.(Б)Паракриннасигналізація залежить від сигналів,які вивільняються у позаклітинний простір і діють локально насусідні клітини.(В)Синаптичнасигналізація здійснюється нейронами,які передають електричні сигнали вздовж своїх аксонів і вивільняють насинапсах нейромедіатори.Синапси часто розташовані досить далеко від тілаклітини.(Г)Ендокриннасигналізація залежить від ендокринних клітин,які секретують гормони у кровоплин,ізяким останні розносяться по всьому тілу.Багато спільних різновидів сигнальних молекул використовуються у паракринній,синаптичній та
ендокринній сигналізації.Суттєвими відмінностями цих механізмів є швидкість тавибірковість передачі сигналів до мішені.
Для великих і складних багатоклітинних організмів, передачі сигналів на близьких відстанях недостатньо, щоб координувати поведінку клітин. Тому у них еволюціонували групи спеціалізованих клітин, які виконують специфічну роль у комунікації між сильно віддаленими частинами тіла. Найбільш складними з них є нервові клітини, або нейрони, які зазвичай простягають довгі вирости — аксони, що дозволяють контактувати з віддаленими клітинами-мішенями. Коли нейрон активується сигналами із довкілля або від інших нервових клітин, він негайно надсилає електричні імпульси (потенціали дії) уздовж свого аксона. Коли імпульс досягає кінця аксона, він змушує розташовані там нервові закінчення вивільнити хімічний сигнал — нейромедіатор. Ці сигнали виділяються у спеціалізованих контактах клітин — хімічних синапсах, що забезпечують специфічну доставку нейромедіатора у постсинаптичну клітину-мішень (рис. 3В). Другий тип спеціалізованих сигнальних клітин, який контролює поведінку організму в цілому — це ендокринні клітини. Вони виділяють власні сигнальні молекули — гормони, у кровоплин. Ним гормони переносяться до клітин-мішеней, розташованих по всьому організму (рис. 3Г).
Механізми, які дозволяють ендокринним та нервовим клітинам координувати поведінку клітин у тварин порівнюються на рис. 4.
Оскільки ендокринна сигналізація залежить від дифузії та кровообігу, вона є відносно повільною. Натомість синаптична сигналізація може бути набагато швидшою, а також точнішою. Нервові клітини можуть передавати інформацію на великі відстані за допомогою електричних імпульсів, які досягають швидкостей до 100 метрів на секунду. Після вивільнення з нервового закінчення, нейромедіатор дифундує до клітини-мішені на відстані, меншій за 100 нм. Цей процес триває менше мілісекунди. Ще однією відмінністю між ендокринною та синаптичною сигналізацією є різниця в діючих концентраціях гормонів і нейромедіаторів. Гормони сильно розсіюються у кровоплині та міжклітинній рідині, тому повинні діяти у дуже малих концентраціях (найчастіше < 10–8 М), натомість у випадку нейромедіаторів не відбувається такого розведення і вони можуть досягати високих локальних концентрацій. Для прикладу, концентрація ацетилхоліну в синаптичній щілині активного нервово-м'язового
сполучення становить близько 5х10–4 М. Крім цього, рецептори нейромедіаторів володіють відносно низькою афінністю щодо своїх лігандів, а це означає, що нейромедіатор може швидко дисоціювати від рецептора, припиняючи відповідь на сигнал. Більш того, після вивільнення у нервовому закінченні, нейромедіатор швидко
Рис. 4. – Відмінності між ендокринною та синаптичною сигналізацією.
У складних тварин, ендокринні та нервові клітини співпрацюють, координуючи розмаїті активності мільярдів клітин. У той час, як різні ендокринні клітини повинні використовувати відмінні гормони для специфічної комунікації зі своїми клітинами-мішенями, різні нервові клітини можуть використовувати один нейромедіатор і все одно високоспецифічно передавати сигнали. (А) Ендокринні клітини виділяють у кров гормони, які передають сигнали лише для специфічних клітин-мішеней, що їх упізнають. Клітини-мішені містять рецептори для зв'язування специфічних гормонів, які клітина “висмикує” із позаклітинної
рідини. (Б) Специфічність синаптичної сигналізації виникає за рахунок синаптичних контактів між нервовою клітиною і специфічною клітиною-мішенню, якій вона передає сигнал. Зазвичай, лише клітина-мішень, сполучена за допомогою синапсу із нервовою клітиною, піддається дії нейромедіатора, вивільненого з
нервового закінчення (хоча деякі нейромедіатори діють паракринно, виконуючи роль локальних медіаторів, що впливають на множинні клітини-мішені у ділянці.
усувається із синаптичної щілини за допомогою специфічних гідролітичних ензимів, які руйнують його, або ж специфічних мембранних транспортних білків, які відкачують його назад у нервове закінчення або сусідні гліальні клітини. Отже, синаптична сигналізація є набагато точнішою, ніж ендокринна, як із часової, так і з просторової точки.
Клітини також можуть надсилати сигнали як до інших клітин такого ж типу, так і до самих себе. При такій автокринній сигналізації клітина секретує сигнальні молекули, які можуть зв'язуватися з її власними рецепторами. Наприклад, у процесі розвитку, після того, як клітина була спрямована на певний шлях диференціації, вона може почати секретувати автокринні сигнали, щоб підтримувати таке рішення.
Автокринна сигналізація (рис. 5) є найбільш ефективною, коли вона одночасно здійснюється сусідніми клітинами одного типу. Схоже, що вона використовується, щоб змусити групи ідентичних клітин приймати однакові рішення в процесі розвитку, тому автокринну сигналізацію вважають одним із можливих механізмів, що лежать в основі
Рис. 5.– Автокринна сигналізація. Група ідентичних клітин утворює вищу концентрацію секретованого сигналу, ніж одна клітина. Зв'язування цього сигналу рецептором однотипної клітини заохочує клітини до координованої групової відповіді. [А – одна сигналізуюча клітина отримує слабкий автокринний сигнал, В – у групі ідентичних сигнальних клітин, кожна отримує потужний автокринний сигнал].
“ефекту спільноти”, який спостерігається під час раннього розвитку. Він полягає у тому, що на сигнал індукції диференціації може відповісти лише група ідентичних клітин, але не одна ізольована клітина такого ж типу. Таким чином, автокринна сигналізація зумовлює координовані рішення груп ідентичних клітин.
На жаль, ракові клітини часто використовують автокринну сигналізацію для подолання нормальних механізмів контролю проліферації й виживання клітин. Утворюючи сигнали, які діють на їхні власні рецептори, ракові клітини можуть стимулювати власне виживання та проліферацію у таких місцях, де нормальні клітини неспроможні рости.
Ще одним способом координації активності сусідніх клітин є
щільні контакти (рис. 6).
Рис. 6. – Сигналізація за допомогою щільних контактів.
Клітини, сполучені щільними контактами, можуть обмінюватися малими молекулами, включно із внутрішньоклітинними сигнальними молекулами, і можуть у такий спосіб координовано відповідати на позаклітинні сигнали
Щільні контакти являють собою спеціалізовані міжклітинні контакти, які можуть виникати між тісно зближеними плазматичними мембранами і безпосередньо сполучати цитоплазми клітин за допомогою вузьких водних каналів. Ці канали дозволяють обмін малими внутрішньоклітинними сигнальними молекулами (внутрішньоклітинними медіаторами), наприклад, Ca2+, NO або цАМФ, але не макромолекулами білків чи нуклеїнових кислот. Отже, сполучені між собою щільними контактами клітини можуть безпосередньо спілкуватися між собою, не потребуючи подолання бар'єра, утвореного плазматичними мембранами.
Встановлено, що миші і люди, дефектні по одному з білків щільного контакту (конексину), страждають важкими вадами розвитку серця. Подібно до автокринної сигналізації, сполучення за допомогою щільних контактів допомагає сусіднім клітинам одного типу координувати свою поведінку. Специфічні функції комунікації за допомогою щільних контактів під час розвитку тварин залишаються нез'ясованими.