3. 2.3 Рецептори, сполучені з ензимами, які використовують тільки серин/треонінове фосфорилювання

Ця група рецепторів безпосередньо фосфорилюють латентні білки-регулятори генів Smads, які мігрують у ядро, активуючи транскрипцію генів.

Дія сигнальних білків надродини TGF -<beta> зумовлюється рецепторними серин/треоніновими кіназами та Smads. Ці трансмембранні серин/треонінові кінази активують ще більш безпосередній сигнальний шлях до ядра, ніж шлях Jak-STAT.

Надродина трансформуючих факторів росту <beta> (TGF -

<beta>) містить велику кількість структурно споріднених, секретованих, димерних білків. Вони діють у якості гормонів, або, більш звично, локальних медіаторів, регулюючи цілий ряд функцій у

всіх тварин. Під час розвитку, вони регулюють утворення профілів і впливають на різні типи поведінки клітин, зокрема, проліферацію, диференціацію, утворення позаклітинного матриксу і смерть. У зрілих організмах вони задіяні у репарації тканин та імунній регуляції, а також в інших процесах. До цієї надродини належать самі TGF

-<beta>s, активіни і білки, задіяні у морфогенезі кісток (bone morphogenetic proteins, BMPs). Найбільшою родиною є BMPs.

Усі перелічені білки діють за допомогою сполучених з ензимами рецепторів, які належать до однопрохідних трансмембранних білків із серин/треонінкіназним доменом на цитозольному боці плазматичної мембрани. Існують два класи рецепторних серин/треонінових кіназ, — типу І і типу ІІ, структурно подібні. Кожен із представників надродини TGF -<beta> зв'язується із характеристичною комбінацією рецепторів типу І і типу ІІ, які разом необхідні для передачі сигналів. Зазвичай, спочатку ліганд зв'язується з гомодимером рецептора типу ІІ, і активує його, після чого цей рецептор рекрутує, фосфорилює і активує гомодимер рецептора І типу, утворюючи активний тетрамерний рецепторний комплекс.

Після своєї активації рецепторний комплекс використовує стратегію швидкої передачі сигналу до ядра, дуже подібну до шляху Jak - STAT, який використовують рецептори цитокінів. Рецептор типу І безпосередньо зв'язується з латентним білком-регулятором генів із родини Smad і фосфорилює його. Назва цієї родини походить від перших двох виявлених її представників, Sma у C. elegans і Mad у Drosophila. Активовані рецептори TGF-<beta> і активінів фосфорилюють Smad2 або Smad3, а активовані рецептори ВМРs — Smad1, Smad 5 або Smad8. По фосфорилюванню, один із цих Smads дисоціює від рецептора і зв'язується з Smad4. Останній може утворювати комплекси із будь-яким із вище перелічених активованих рецепторами Smads. Після цього Smad -комплекс переміщається у ядро, де з'єднується з іншими білками-регуляторами генів, зв'язується зі специфічними сайтами в ДНК та активує певний набір генів-мішеней.

Деякі із членів родини TGF-<beta> виконують роль градієнтних морфогенів під час розвитку, індукуючи різні відповіді у клітині, залежно від своєї концентрації.

Як і у випадку шляху Jak-STAT, шлях Smad також часто регулюється за допомогою негативного зворотного зв'язку. До генів-мішеней, які активуються Smad-комплексами, належать ті, що

кодують інгібіторні Smads, зокрема, Smad6 і Smad7. Вони виконують роль приманок, зв'язуючись з активованими рецепторами типу І і запобігаючи зв'язуванню інших Smads. Це блокує утворення активних Smad комплексів та пригнічує відповідь на ліганд родини TGF-<beta>. Інші типи позаклітинних лігандів також можуть стимулювати утворення інгібіторних Smads, щоб протидіяти передачі сигналу TGF-<beta>-лігандом. Наприклад, <gamma>-інтерферон активує шлях Jak - STAT і утворені активні STAT-димери індукують появу Smad 7, який пригнічує TGF -<beta>-сигналізацію.

Представники родини TGF-<beta>, як і деякі з їхніх інгібіторів, зазвичай секретуються у формі неактивних попередників, які згодом активуються протеолітичним розщепленням.