44. Что представляет собой феномен «падение и подъем» и в чем состоит механизм «последовательных схем»?1

М. Эспинал (M. Espinal)²

На рис. 16 представлено графическое изображение феномена «падения и подъ­ема» в отношении изониазида. Подобный феномен нередко наблюдается при несоответствующем лечении больных туберкулезом [ 1, 2]

Первая пара столбиков представляет популяцию бактерий до начала хи­миотерапии. Микобактерии туберкулеза обнаруживаются при прямой бакте­риоскопии мазков мокроты, а общее их количество составляет 100 млн (10⁸) или даже больше, что нередко имеет место в кавернах средней величины. Му­танты, устойчивые к какому-либо противотуберкулезному препарату (напри­мер, к изониазиду) в концентрации, в которой это лекарство обычно обнару­живается в кавернах, составляют лишь незначительную часть этой популяции (вероятно, всего лишь несколько сотен бактериальных клеток) (см. главу 41 «Как развивается устойчивость к лекарственным препаратам?» и главу 45 «Ка­кое количество устойчивых к лекарственным препаратам туберкулезных ми-кобактерий можно обнаружить в мокроте пациентов, которые никогда ранее не получали противотуберкулезную химиотерапию?»).

После начала лечения общее количество бактерий быстро уменьшается (вторая пара столбиков). Однако это происходит за счет снижения численно­сти чувствительной популяции бактерий (светлый столбик), в то время как количество лекарственно-устойчивых бактерий (темный столбик) остается практически неизменным. На втором месяце лечения (третья пара столбиков) общее количество бактерий продолжает сокращаться за счет чувствительных микроорганизмов.

В последующий период (четвертая пара столбиков) общее количество бак­терий остается практически неизменным, однако структура бактериальной популяции радикально меняется — число лекарственно-устойчивых бактерий-мутантов начинает существенно увеличиваться.

На следующем этапе лечения лекарственно-устойчивые бактерии, имею­щие теперь биологическое преимущество, начинают быстро доминировать над популяцией чувствительных микроорганизмов (пятая пара столбиков). После 4-го месяца (шестая пара столбиков) чувствительные бактерии полностью за­

мещаются мутантами; штамм становится полностью лекарственно-устойчи­вым, общее количество бактерий возвращается к исходному уровню (седьмая пара столбиков).

Таким образом, вначале результаты бактериоскопического исследования маз­ков мокроты положительны, так как в ней содержится огромное количество ту­беркулезных бактерий. После начала лечения количество бактерий в мокроте уменьшается до тех пор пока не снизится практически до порога чувствительно­сти бактериоскопического метода (на рисунке показан горизонтальной линией между величинами 10⁴ и10⁵). (Для обнаружения около 10 кислотоустойчивых микобактерий примерно в 100 полях зрения под иммерсионным увеличением необходимо, чтобы в 1 мл мокроты их содержание достигало 50 000, т. е. между 10⁴ и10⁵, см. табл. 2 в главе 5 «Насколько достоверны результаты бактериоскопи­ческого исследования мазков мокроты?») Позже количество бактерий еще боль­ше снижается; результаты бактериоскопии мазков мокроты становятся отри­цательными, а наличие в ней бактерий можно продемонстрировать только при посеве — это период «падения». Через некоторое время число бактерий в мокроте вновь увеличивается, результаты бактериоскопии снова становятся положитель­ными — это период «подъема». В реальности же происходит «падение» числа чув­ствительных бактерий и «подъем» числа лекарственно-устойчивых мутантов.

Развитие феномена «падение и подъем» можно предотвратить, если про­водится адекватная химиотерапия с одновременным использованием многих препаратов. Лечение туберкулеза, предусматривающее назначение четырех про­тивотуберкулезных препаратов в первой интенсивной фазе и не менее двух пре­паратов в фазе продолжения лечения, снижает риск селекции устойчивых форм микобактерий. Основной принцип полилекарственной химиотерапии состоит в том, что мутанты устойчивые к препарату А (например, к рифампицину) будут убиты препаратом Б (например, изониазидом), а микобактерии, устойчивые к препарату Б (например, к изониазиду), будут убиты препаратом А (например, рифампицином) [3].

Развитие множественной лекарственной устойчивости является следстви­ем нескольких последовательно используемых и неадекватных схем лечения (в последнее время это явление называют механизмом «последовательных схем») [4]. Принято считать, что лекарственная устойчивость может возникать из-за нерегулярности химиотерапии, даже если назначаются несколько препа­ратов. Селекция лекарственно-устойчивых мутантов может иметь место после различных неадекватных схем химиотерапии, использующихся последова­тельно и сопровождающихся сменой циклов уменьшения микобактериальной популяции и ее последующим ростом за счет лекарственно-устойчивых му­тантов. Лекарственная устойчивость может первоначально развиться к одно­му из препаратов в назначенной комбинации, а в последующем она возникает и к другим противотуберкулезным средством. Это и приводит к появлению штаммов микобактерий с множественной лекарственной устойчивостью.

Литература

1. Crofton J., Mitchison DA. Streptomycin resistance in pulmonary tuberculosis. British Medical Journal, 1948, 2:1009—1015.

2. Mitchison D.A. Sensitivity testing. In: Heaf F, Rusby NL, eds. Recent advances in tuberculosis. London, Churchill, 1968.

3. Iseman M.D. Treatment and implications of multidrug-resistant tuberculosis for the 21st century. Chemotherapy, 1999, 45:34—40.

4. Mitchison D.A. How drug resistance emerges as a result of poor compliance during short course chemotherapy for tuberculosis. International Journal of Tuberculosis

and Lung Disease, 1998,2:10—15.