42. Почему необходимы особые

предосторожности при назначении рифампицина?

А. Вернон(A.Vernon)¹

Сохранение лечебного действия рифампицина имеет особое значение, по­скольку именно он является ключевым препаратом, обеспечивающим стерили­зующий эффект краткосрочной химиотерапии у больных туберкулезом [1]. Только с появлением рифампицина, назначаемого в комбинации с другими препаратами, возникла возможность завершить химиотерапию туберкулеза за 6—9 мес и снизить частоту неудач и рецидивов до 5% и менее. До появления ри-фампицина противотуберкулезную химиотерапию приходилось продолжать не менее 12 мес, чтобы добиться таких же результатов. В то же время устойчивость возбудителя к рифампицину приводит к значительному росту числа неудач ле­чения и рецидивов процесса, даже при стандартных схемах химиотерапии тре­мя или четырьмя препаратами [2]. По данным Британского совета по медицин­ским исследованиям первичная устойчивость к рифампицину ассоциируется с неэффективностью основного курса лечения в 45% случаев. Кроме того, у по­ловины оставшихся больных, закончивших этот курс с эффектом, развиваются рецидивы туберкулеза. Таким образом, общее число неудач лечения при пер­вичной устойчивости к рифампицину достигает 72% [ 3]. Эти данные иллюстри­руют резкий контраст с результатами, отмеченными при лечении больных с первичной устойчивостью к изониазиду и/или стрептомицину (табл. 48).

Если у больного имеется устойчивость к рифампицину, то приемлемые ре­зультаты противотуберкулезной терапии удается получить не ранее чем через 12—15 мес. Если же у больных имеет место множественная лекарственная ус­тойчивость (к изониазиду и рифампицину одновременно), то химиотерапия обычно длится не менее 18—24 мес.

¹ Эпидемиолог Отдела ликвидации туберкулеза Национального центра профилактики ВИЧ-инфекции, БППП и ТБ, Центров профилактики болезней и борьбы с ними, Атланта (США).

Устойчивость к любому противотуберкулезному препарату (включая ри-фампицин) вполне предсказуема, если этот препарат назначали без сочетания с другими противотуберкулезными средствами. Это наблюдение было впервые описано в 1947 г. как феномен «падения и подъема» (см. главу 44 « Что пред­ставляет собой феномен «падение и подъем» и в чем состоит механизм «после­довательных схем»?»). Подобная устойчивость может развиться за довольно ко­роткий период монотерапии, особенно у больных с массивной и быстрораз-

Таблица 48

Результаты лечения больных с первичной лекарственной устойчивостью

к рифампицину (R), с первичной устойчивостью только к изониазиду(^ и/или

стрептомицину (S) и с сохраненной чувствительностью³¹

Первичная устойчивость

^{Неэффективность лечения Рецидивы после лечения}

число отсутствие число

рецидивы

прослеженных эффекта прослеженных

^{Рифампицинб} Ц 5 (55%) 6 з (50%)

Изониазид и/или 246 5 (2%) 360 24 (7%) стрептомицин

Источник: пункт 3 в списке литературы.

Один больной устойчив только к R, один - к HR и семь - к HRS.

множающейся микобактериальной популяцией (например, у больных с рас­пространенным бурно прогрессирующим туберкулезом или с тяжелым подав­лением иммунитета, как при СПИДе). Подобную же резистентность следует ожидать, если в назначенной схеме химиотерапии оказался всего лишь один эффективный препарат, а к остальным уже ранее развилась устойчивость. Раз­витие лекарственной устойчивости и неэффективность терапии при добавле­нии всего одного действенного препарата также хорошо известна [4].

Устойчивость к рифампицину у микобактерий туберкулеза в большинстве случаев сопровождается мутацией гена rpoB [5]. Считается, что именно данный ген опосредует механизм развития лекарственной устойчивости у всех препара­тов из группы рифампицина.

Изолированное лечение одним каким-либо препаратом происходит при его свободной доступности и назначении неопытным врачом или в порядке само­лечения самим пациентом. Устойчивость к рифампицину в редких случаях на­блюдается у больных СПИДом, принимавших рифабутин как профилактичес­кое средство против Mycobacterium avium intracellulare [6]. Следующие меры мо­гут предотвратить нарастание проблемы устойчивости к рифампицину:

— ограничение доступности рифампицина и препаратов его группы (рифа-бутин, рифапентин), предназначив его использование только в рамках программы борьбы с туберкулезом (как это уже сделано в некоторых раз­вивающихся странах с четко функционирующими противотуберкулезны­ми программами). Назначение препаратов этой группы разрешено ли­цензированным и достаточно опытным врачам в развитых и в некоторых развивающихся странах;

Чувствительность 1 361 0 (0%) 2 322 94 (4%) сохранена

— разрешение использовать рифампицин только в виде комбинированных лекарственных препаратов с фиксированными дозами в сочетании с изо-ниазидом. В таких случаях рифампицин не может быть назначен изолиро­ванно (см. главу 40 «Каковы достоинства и недостатки комбинированных лекарственных (противотуберкулезных) препаратов с фиксированными дозами?») [7].

Последствия ограничения рифампицина минимальные, поскольку назна­чение рифампицина и препаратов его группы показаны лишь при некоторых других заболеваниях, при которых эти медикаменты бывают предпочтительны­ми. Их применяют при глубоких стафилококковых инфекциях, а также для профилактики менингококковых поражений. Рифабутин относится к препара­там второго ряда при лечении диссеминированного микобактериоза, вызван­ного Mycobacterium avium intracellulare у больных СПИДом. Рифампицин дол­жен остаться вполне доступным для использования в указанных целях.

Литература

1. Mitchison D.A. Basic concepts in the chemotherapy of tuberculosis. In: Gangadharam P.R.J., Jenkins P.A., eds. Mycobacteria. Vol. 2, Chemotherapy. New York, Chapman & Hall, 1998:15—50.

2. Espinal M.A. et al. Standard short-course chemotherapy for drug-resistant tubercu­losis: treat ment outcomes in 6 countries. Journal of the American Medical Association, 2000, 283: 2537—2545.

3. Mitchison D.A., Nunn AJ. Influence of initial drug resistance on the response to short-course chemotherapy of pulmonary tuberculosis. American Review of Respiratory Disease, 1986, 133:423—430.

4. Mahmoudi A., Iseman M.D. Pitfalls in the care of patients with tuberculosis: com­mon errors and their association with acquisition of drug resistance. Journal of the American Medical Association, 1993, 270:65—68.

5. Miller L.P., Crawford J.T., Shinnick T.M. The rpoB gene of Mycobacterium tuber­culosis. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1994, 38:805—811.

6. Bishai W.R. et al. Rifampin-resistant tuberculosis in a patient receiving rifabutin prophylaxis. New England Journal of Medicine, 1996, 334:1573—1576.

7. Blomberg B. et al. The rationale for recommending fixed-dose combination tablets for treat ment of tuberculosis. Bulletin of the World Health Organization, 2001,

79:61—68.