ротической стадии.

• Вероятность гепатоцеллюлярной карциномы не уменьшается даже при лечении цирроза печени.

9. ТАЛАССЕМИИ

Талассемии — это группа заболеваний с наследственным нарушением синтеза одной или более цепей глобина. Вследствие нарушения баланса продукции цепей глобина развиваются неэффективный гемопоэз, дефектность продукции Hb, гемолиз и анемия различной степени тяжести.

ГЕНЕТИЧЕСКИЙ КОНТРОЛЬ И СИНТЕЗ ГЕМОГЛОБИНА

• Каждая молекула Hb состоит из двух раздельных пар идентичных цепей глобина.

• Гемоглобин взрослых лиц представлен в 96% случаев HbА (a2b2) и приблизительно в 2,5 %-НвА2 (a2b2).

•Плод: преобладание фетального Hb (HbF) (a2g2).

•Эмбриональный Hb: Hb Gower 1 (z2e2), Hb Gower 2 (a2e2) и Hb Portland (z2gb) до 8-

ой недели внутриутробного развития.

•В течение развития плода происходит переключение продукции с z, к a, e-цепи заменяются g-цепями; после рождения преобладает продукция b и d-цепей.

•b-цепи продуцируются в малых количествах, начиная с 8-10 недели гестации, продукция их увеличивается к 36-й неделе беременности.

•g-глобин изначально продуцируется в больших количествах, его синтез уменьшается

с36 недели беременности.

•При рождении образование b-глобина и g-глобина приблизительно одинаково.

•К первому году жизни продукция g-глобина составляет менее 1% общего количества

не-a-глобина.

• Синтез HbF может усиливаться у взрослых при состоянии гемопоэтического стресса.

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ

•Выборочный дефицит одной или более полипептидных цепей глобина имеет два непосредственных последствия:

•снижение синтеза Hb

•дисбаланс синтеза цепей глобина с появлением избыточного количества цепей глобина.

РАЗЛИЧНЫЕ ФОРМЫ ТАЛАССЕМИИ

b-Талассемия

•Представлена двумя основными вариантами:

•b°-талассемия — с полным отсутствием образования b-цепи

•b+-талассемия — с частичным дефицитом продукции b-цепи

•Отличительными критериями обоих вариантов является увеличение количества HbА2 у гетерозигот.

db-Талассемия:

•в некоторых случаях не продуцируются ниd, ни b-цепи, тогда как терминальный остаток d-цепи сливается с С-терминальным остатком b-цепи; этот вариант получил название Hb Lepore.

•При гомозиготной b-Талассемии

•Синтез b-цепей отсутствует или значительно снижен, вследствие чего появляются

гипохромные эритроциты.

•Избыток нестабильных a-цепей приводит к агрегации и преципитации их в эритроидных предшественниках (как в ядре, так и в цитоплазме), вызывая деструкцию патологических эритроцитов (неэффективный эритропоэз).

•При гетерозиготной b-Талассемии тяжесть состояния больных (b+-вариант) обусловлена недостаточной способностью клеток освобождаться от избыточных а-цепей и их

нестабильности; эритроциты этих больных содержат преципитированныеb-цепи, так же как и избыток a-цепей.

•Характерна гипохромная микроцитарная анемия с увеличенной концентрацией HbА2.

•При b°-талассемии продуцируется только HbF и очень небольшое количество HbА2.

•У больных талассемией, как и у здоровых лиц, HbF гетерогенно распределен среди эритроцитов.

•При наследственном персистировании HbF наблюдается значительный синтез g-цепи,

но после рождения у ребенка нет свободных a-цепей, которые агрегируют и нарушают жизнеспособность эритроцитов при других видах талассемии.

d-Талассемия:

•Снижение HbА2 у гетерозигот и отсутствие HbА2 у гомозигот.

•при гомозиготном состоянии HbF может составлять 100%, при гетерозиготном со-

стоянии — 10-25%;

•клинические проявления не наблюдаются, но могут отмечаться изменения, характерные для талассемии.

a-Талассемия

•Обычно является следствием делеции одного или более четырех a-генов.

•Различают два главных клинических фенотипа: HB Bart's с водянкой плода, гомозиготный для а°-талассемии и Hb при Н-болезни — соединение гетерозиготного состоя-

ния для a° и a+-талассемии.

•Избыток у-цепей образует растворимые гомотетрамеры или Hb Bart's.

•Избыток b-цепей способен образовывать Hb, состоящий из b-гомотетрамеров (НвН),

который является очень нестабильным и образует преципитаты в эритроцитах. Клетки, содержащие HbН, очень легко удаляются из циркуляции селезенкой.

•Hb Bart's и HbН имеют высокую аффинность к кислороду.

•Hb Bart's с водянкой плода: тяжелая внутриматочная гипоксия, массивный отек, тяжелый эритробластоз, значительно гипертрофированная плацента.

ПАТОГЕНЕЗ

•Гиперпродукция ЭПО вследствие выраженной гипоксии и экспансия КМ ведут к -де формации лицевого скелета с возникновением частых инфекций синусов и уха, остеопорозу и патологическим переломам.

•Массивный эритропоэз истощает содержание белков организма, а также ведет к ги-

• Экстрамедуллярные очаги кроветворения в селезенке и печени являются причиной развития спленомегалии. Избыточное кроветворение в костях способствует их дефор-

• Отсутствие клинических симптомов у гетерозиготного носителя случайно обнаруживается при исследовании крови.

a-Талассемия

•Норма (aa/aa); бессимптомный носитель (-a/aa) • Взаимодействие гаплотипов a- талассемии наблюдается в 4-х фенотипических категориях:

•Черты a-талассемии (-a/-a) или (--/aa). Умеренные гематологические изменения без клинической симптоматики. Низкие цветовой показатель, MCV, МСН, различные уровни Hb Bart's при рождении.

• Болезнь HbН (-/-a). Гемолитическая анемия [НвН (b4)] с гипохромией эритроцитов.

• Hb Bart's с водянкой плода (--/--). Несовместимость с жизнью.

Синдром Hb Bart's с водянкой плода

•Наиболее частая причина мертворождаемости в Юго-Восточной Азии. Если ребенок рождается живым, то обычно умирает через несколько часов после рождения.

•Массивный отек, бледность, гепатоспленомегалия. Отек сходен с клиническими проявлениями отечного синдрома при Rh-несовместимости.

•Высокая частота развития токсикоза беременности.

•На аутопсии: массивный экстрамедуллярный гемопоэз.

Болезнь HBH

•Наблюдается разнообразие клинических проявлений:

•микроцитарная гемолитическая анемия со спленомегалией различной степени.

• присутствует HbА как основной гемоглобин, содержание HbН варьирует от 5 до

30%.

•изменения со стороны скелета.

Проявления a-талассемии

•Течение бессимптомное без спленомегалии или объективных изменений.

•Оба родителя новорожденного с водянкой плода(HB Bart's) имеют признаки a°- талассемии.

•При талассемии HbН один родитель имеет признакиa°-талассемии, другой — a+- талассемии.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ДАННЫЕ

b-талассемия

Большая b-талассемия

•Тяжелая анемия: Hb 20-30 г/л. В мазке крови — выраженный анизо-, пойкилоцитоз, гипохромия, мишеневидные клетки, базофильная пунктация эритроцитов, ядросодержащие эритроциты. Количество ретикулоцитов умеренно повышено. Включения Hb в гипохромных эритроцитах (обнаруживаются при суправитальном окрашивании метиленфиолетовым). После спленэктомии отмечается появление большого количества этих включений, плоских макроцитов и деформированных эритроцитов небольших размеров.

•Количество лейкоцитов и тромбоцитов нормальное или слегка повышено.

железа в организме.

•Неэффективный эритропоэз. Значительное укорочение срока жизни эритроцитов.

•Гемоглобин: повышение содержания HbF (от 10 до 90 %), HbА отсутствует при b°-

талассемии. Концентрация HbА2 может быть низкой, нормальной или высокой.

Малая b-талассемия

• Анемия обычно легкой степени (Нв 90-110 г/л). • Эритроциты микроцитарные и гипохромные: цветовой показатель ниже 0,7, MCV 50-70 fl, MCH 20-22 пг. Гемоглобин: HbА2 может быть снижен до нормальных величин при развитии дефицита железа.

a-Талассемия

Синдром водянки плода (Нв Bart's)

• Мазок крови: выраженные талассемические изменения; большое количество ядросодержащих эритро-и нормобластов. • Гемоглобин: преобладание Hb Bart's и Hb Port-

land (z2g2) 10-20%.

Болезнь HbН

•Мазок крови: гипохромные, микроцитарные эритроциты; повышенная полихромазия.

•Незначительный ретикулоцитоз (приблизительно 5%). • В эритроцитах в большом количестве встречаются включения HbН после инкубации крови с бриллиант-крезилом голубым.

a°-талассемия и a+-талассемия

•При исследовании мазка крови обнаруживают сходные с b-талассемией черты

a°-талассемии:

•При рождении содержание Hb Bart's составляет 5-15 %. Hb Bart's исчезает в пубертантном периоде.

•Очень редко в мазке крови обнаруживают клетки с включениями HbН.

a+-талассемии

•При рождении Hb Bart's составляет 1-2 %, однако не во всех случаях.

•Главным методом диагностики носительстваa-талассемии является генетическое исследование.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

•В детском возрасте наследственная сидеробластная анемия может напоминать -та лассемию, но исследование КМ помогает в проведении дифференциальной диагностики.

•Высокий уровень HaF обнаруживают при ювенильном ХМЛ, исследование КМ разрешает диагностические сомнения в пользу хронической лейкемии.

ТЕРАПИЯ, ТЕЧЕНИЕ, ПРОГНОЗ

•Рекомендованы трансфузии отмытых или размороженных эритроцитов.

•Вначале, для поднятия уровня Hb до уровня 100-140 г/л, применяют ударный курс

лечения: 8-10 трансфузий за 2-3 недели. Затем трансфузии проводят реже, каждые 3-4 недели, из расчета 20 мл/кг массы тела.

•Необходимо помнить, что у каждого ребенка, которому будет проводиться интенсивная трансфузия эритроцитов, впоследствии может развиться миокардиальный сидероз, который часто является непосредственной причиной смерти.

•Показано подкожное введение дефероксамина вечером перед трансфузией: доза устанавливается индивидуально для получения максимальной экскреции железа с мочой.

•Продолжение вечерних инфузий дефероксамина, мониторирование экскреции железа. Прием аскорбиновой кислоты по 50-100 мг/день повышает экскрецию железа с мочой.