тренировках.

•Концентрация железа сыворотки крови, ферритина и гаптоглобина обычно умеренно снижены.

•Гемоглобинурия может быть обнаружена через 6-12 часов после быстрого бега.

ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНЫЙ ДИАГНОЗ

•Проводится с миоглобинурией, ПХГ и ПНГ.

•Гемоглобинурия появляется после физических упражнений раньше, чем озноб, тогда как при ПХГ или ПНТ озноб предшествует гемоглобинурии.

•Миоглобинурия дифференцируется от гемоглобинурии при проведении клинического исследования мочи.

•Атлеты с наличием оккультных кровотечений должны быть обследованы для обнаружения основных заболеваний, приводящих к кровотечениям.

ТЕРАПИЯ

• При маршевой гемоглобинурии специфического лечения нет. Эпизоды гемоглобинурии могут быть предотвращены использованием обуви с более устойчивыми прокладками и менее травматичного стиля бега.

30. СИНДРОМ ФРАГМЕНТАЦИИ ЭРИТРОЦИТОВ

Синдром фрагментации эритроцитов отражает преждевременную фрагментацию и лизис эритроцитов под воздействием механической травмы клеток.

• Заболевания, при которых возможна фрагментация эритроцитов, представлены в таблице 30.1.

Таблица 30.1

Причины фрагментации эритроцитов.

I. Патология сердца и больших сосудов

Искусственные клапаны сердца Аутологичная вальвулопластика Неоперированные пороки сердца Коарктация аорты

II. Патология мелких сосудов

Гемолитико-уремический синдром Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура

III. Диссеминированная карцинома:

Желудка Молочной железы Легких

Поджелудочной железы Муцин-продуцирующая аденокарцинома

IV. Воздействие химиотерапевтических препаратов

Митомицина С Цисплатина Блеомицина

Даунорубомицина в комбинации с цитозаром

V. Беременность и послеродовой период

Преэклампсия и эклампсия Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура Послеродовый гемолити- ко-уремический синдром Отслойка плаценты

VI. Злокачественная гипертония

VII. Синдром диссеминированного внутрисосудистого свертывания VIII. Инфекции

IX. Генерализованные васкулиты, сочетающиеся с иммунными расстройствами:

Системная красная волчанка Острый гломерулонефрит Склеродермия Гранулематоз Вегенера Системный амилоидоз

X. Гемангиомы

Гигантская гемангиома (синдром Казабаха-Меритта) Гемангиома печени

XI. Трансплантация органов

Трансплантация почек и печени После аллогенной или аутологичной ТКМ

• Симптомы и объективные признаки зависят от локализации первичного процесса и поражений органов внутрисосудистыми отложениями фибрина и тромбоцитов.

СЕРДЕЧНО-СОСУДИСТАЯ ПАТОЛОГИЯ

• После операции на открытом сердце у некоторых больных развивается анемия различной степени тяжести. Наиболее часто фрагментация эритроцитов наблюдается у больных с тяжелыми аортальными пороками, однако иногда этот синдром развивается у пациентов с патологией митрального клапана.

•Клинически значимый гемолиз развивается у 5-25 % больных с различными типами протезирования клапанов сердца.

•Патогенез: фрагментация эритроцитов, сочетающаяся с внутрисердечной патологи-

ей, появляется в результате:

•прямой механической травмы эритроцитов при соприкосновении их с клапанным протезом

•депозиции фибрина в мелких сосудах

•гемодинамических дефектов: регургитация через или вокруг клапанного протеза.

•Клиника: развитие гемолиза происходит на фоне тяжелого нарушения сердечной

функции, значительно усугубляя тяжесть состояния больного.

• Лабораторные тесты: изменения в крови зависят от тяжести гемолитического про-

•Характерной находкой в мазках крови является выраженный пойкилоцитоз эритроцитов: наличие шистоцитов, триангулярных клеток, сфероцитов, эхиноцитов, «хвостатых» эритроцитов, количество которых коррелирует с тяжестью гемолитического процесса.

•Костный мозг: эритроидная гиперплазия. При продолжительном гемолизе наблюдает-

ся истощение запасов железа вследствие гемосидеринурии.

• Уровень сывороточного билирубина и плазменного Hb слегка или умеренно повышены.

•Уровень гаптоглобина уменьшен, в сыворотке обнаруживаются метгемоглобин, повышение активности ЛДГ и особенно ее изоэнзима ЛДГ,.

•Гемоглобинурия и гемосидеринурия обнаруживаются у больных с тяжелым вариантом гемолиза.

•Патология гемостаза вследствие коагулопатии потребления:

•очевидные признаки: снижение уровней факторов V, VIII, антитромбина III, фибриногена, повышение продуктов деградации фибрина;

•скрытые признаки: повышение концентрации плазменного фибринопептида А, димера фибрина Д;

•при преобладании отложений тромбоцитов наблюдается минимальная или внутрисосудистая коагуляция.

ДИАГНОЗ

• Основан на присутствии шистоцитов в мазках крови и наличии хронического гемолиза у больных с хронической патологией клапанов или у больных после замены клапанов сердца.

ЛЕЧЕНИЕ

•Анемия тяжелой степени и увеличение активности изоэнзима ЛДГ часто отражают нарушение функции клапана и являются показанием для повторной операции и замены клапана.

•При тяжелом гемолизе показано усиление симптоматической терапии.

•Гемолиз с наличием ПАТ является показанием к назначению ГК.

•Трансфузии эритроцитарной массы необходимы перед проведением операции и могут уменьшить интенсивность гемолиза.

•При умеренной анемии лечебные мероприятия направлены на обеспечение максимального эритроцитопоэза:

•восстановление потери железа с мочой корригируется применением препаратов железа,

•назначение фолиевой кислоты по 1 мг/сутки внутрь.

•При тяжелой анемии и невозможности проведения повторной замены клапанов сердца рекомендовано применение:

•анаприлина, который обеспечивает снижение прикрепления эритроцитов к поврежденной поверхности клапанов сердца;

•человеческого рекомбинантного ЭПО.

ПАТОЛОГИЯ МЕЛКИХ СОСУДОВ (МИКРОАНГИОПАТИЧЕСКАЯ ГЕМОЛИТИЧЕСКАЯ АНЕМИЯ)

• Термин «микроангиопатическая гемолитическая анемия» (МАГА) был введен в 1952 году Симмерсом для описания такого клинического синдрома, как «тромботическая тромбоцитопеническая пурпура».

• С недавнего времени термин «тромботическая микроангиопатия» используется для описания синдрома, характеризующегося гемолитической анемией (вследствие фрагментации эритроцитов), тромбоцитопенией и тромботическими отложениями в мелких сосудах, включая синдром тромботической тромбоцитопенической пурпуры (ТТП), ге- молитико-уремический синдром (ГУС) и причинные условия, наблюдаемые при беременности, опухолях и лекарственном токсикозе (таблица 30.1).

ЭТИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

•Характерным предшествующим состоянием при МАГА является внутрисосудистая коагуляция с отложением депозитов в мелких артериолах тромбоцитов и фибрина.

•Фрагментация эритроцитов происходит после окутывания эритроцитов нитями фибрина под действием силы кровотока. Эти причины приводят к развитию как внутрисосудистого, так и внесосудистого гемолиза.

ГЕМОЛИТИКО-УРЕМИЧЕСКИЙ СИНДРОМ

• Термин «гемолитико-уремический синдром» (ГУС) был впервые использован в 1955 году Гассером для описания фатального сочетания внутрисосудистого гемолиза и почечной недостаточности у новорожденных и детей раннего возраста.

•Особенностью синдрома является почечная микроангиопатия (с вовлечением в процесс небольших артериол, гломерулярных капилляров), МАГА и деструкция тромбоцитов, приводящая к развитию тромбоцитопении различной степени.

•Различают несколько форм ГУС:

•классическая форма,

•постинфекционная форма,

•наследуемые формы.

КЛАССИЧЕСКАЯ ФОРМА

ной нервной системы, миокарда, легких.

• Мальчики и девочки болеют с одинаковой частотой; чаще болеют дети в возрасте от 6 месяцев до 4-х лет.

•Наиболее часто из крови высеваетсяE.coli 0157:Н7, продуцирующая веротоксин, который оказывает цитотоксический эффект против большинства клеток организма, способствует агрегации тромбоцитов вследствие активации плазменных факторов, взаимодействующих с гликопротеиновыми рецепторами Ив иIlia на мембране тромбоцитов.

•Примерно у 5% детей заболевание принимает атипичное, рецидивирующее течение, часто заканчивающееся смертью.

ПОСТИНФЕКЦИОННАЯ ФОРМА

• Этот тип обусловлен инфицированием: Shigella dysenteria, Streptococcus pneumoniae, Salmonella typhy и другими бактериями.

ции эритроцитов, тромбоцитов, эндотелиальных клеток и вещества мозга.

НАСЛЕДУЕМЫЕ ФОРМЫ

•Аутосомно-рецессивное или доминантное наследование.

•Если ГУС развивается в пределах короткого после рождения времени, то прогноз является благоприятным; появление симптомов заболевания через 1 год и более является неблагоприятным прогностическим фактором.

• Встречаются спорадические формы ГУС у взрослых. Обычно этот тип развивается при беременности, использовании оральных контрацептивов и цитостатических препаратов.

•Существует зависимость развития ГУС от наличия аутоиммунных расстройств и иммунодефицита.

•Начало гемолиза и повреждения почек может быть острым с появлением внезапной бледности, болей в животе, рвоты, темной мочи, олигурии и затем анурии.

•При осмотре больных отмечается: бледность, желтушность, расчесы на коже, экхимозы, кровоизлияния на слизистых оболочках; наблюдаются ректальные кровотечения.

•При объективном исследовании выявляют умеренную гепатомегалию, увеличение размеров и болезненность при пальпации почек, симптомы перитонита.

•Неврологическая симптоматика: проявляется головокружением, судорогами, транзиторными парезами, подъемом артериального давления.

• Обострение заболевания обычно продолжается в течение нескольких дней и может быть обусловлено гипонатриемией или поражением центральной нервной системы.

ЛАБОРАТОРНЫЕ ПРИЗНАКИ

•Кровь: умеренная нормохромная, нормоцитарная анемия, лейкоцитоз. В мазках крови — шистоцитоз, «репейниковые» эритроциты, микросфероциты. Умеренная или тяжелая тромбоцитопения.

•Биохимические изменения: свободный Hb, содержание которого коррелирует с тяжестью анемии и глубиной морфологических изменений эритроцитов, МАГА и тромбоцитопения.

•Уровень гаптоглобина низкий или не определяется. Концентрация билирубина умеренно повышена.

•Моча содержит гемоглобин и гемосидерин.

•Повышение уровня сывороточного креатинина, гематурия, метаболические изменения характерные для ОПН.

• Длительно сохраняющийся уровень нейтрофилов выше 15000 в 1 мкл свидетельствует о плохом прогнозе.

ЛЕЧЕНИЕ, ТЕЧЕНИЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ И ПРОГНОЗ

•В течение первых 2 недель от момента появления первых симптомов заболевания половина больных нуждается в проведении гемодиализа.

•У 20-40 % пациентов наблюдается хроническая протеинурия, снижение клубочковой фильтрации и повышение артериального давления.

•Заменные переливания плазмы мало эффективны.

•Смертность составляет 3-5 %. Пик смертности регистрируется в первую неделю с момента появления первых признаков заболевания, и обычно наступает вследствие поражения центральной нервной системы, септических осложнений, острой сердечной недостаточности.

•Существует высокая опасность развития необратимых нарушений функции почек, в таких ситуациях рекомендована трансплантация почек.

ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОМБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (СИНДРОМ МОШКОВИЦА)

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП) является нечастым, но серьезным расстройством, поражающим молодых людей.

• Характеризуется гемолитической анемией вследствие фрагментации эритроцитов, тромбоцитопенией и различными клиническими находками, включая дисфункцию центральной нервной системы, почечную недостаточность и лихорадку.

ДИССЕМИНИРОВАННАЯ КАРЦИНОМА

Микроангиопатическая гемолитическая анемия наблюдается у 5 % больных с диссеминированными формами злокачественных опухолей, вследствие распространенного поражения микрососудов.

•В развитии синдрома фрагментации эритроцитов принимают участие несколько механизмов:

•У большинства больных фрагментация эритроцитов вызвана повреждением клеток на нитях фибрина, образование которого наблюдается при внутрисосудистой коагуляции

(при опухолевых заболеваниях у половины больных развивается ДВС), особенно при раке поджелудочной железы, легких и простаты.

• Микроскопические опухолевые эмболы у 1/3 больных ведут к нарушению микроциркуляции в сосудистом русле легких. Пролиферация злокачественных клеток (метастазы) способствует увеличению давления в артериолах легких, которое оказывает повреждающее действие на эритроциты и тромбоциты, циркулирующие через эти патологически измененные легочные сосуды, таким образом вызывая фрагментацию эритроцитов.

•Муцин, выделяемый при аденокарциноме, непосредственно ответственен за индукцию внутрисосудистой коагуляции.

•Начало гемолиза внезапное и тяжелое, часто требующее ежедневных трансфузий для поднятия жизнеобеспечивающего уровня Hb.

о метастатическом поражении.

•Очевидность гемолиза подтверждает повышение концентрации непрямого билирубина, повышенный уровень изоэнзимов ЛДГ, и ЛДГ2 — и сниженный уровень гаптоглобина.

•В 50 % случаев имеется лабораторно подтвержденный ДВС-синдром.

•Костный мозг: эритроидная гиперплазия и нормальное, либо повышенное количество

мегакариоцитов.

• Клиника: доминируют проявления основного заболевания, часто наблюдаются клинические проявления метастатического поражения печени, легких и других органов.

• Геморрагический синдром: кровотечения чаще всего наблюдаются в желудочнокишечном тракте.

• Неврологическая симптоматика сходна с клиническими проявлениями ТТП и включа-

ет: головную боль, спутанность сознания, заторможенность, гемиплегии, гемипарезы, а в терминальной стадии — кому.

• Прогноз: зависит от эффективности терапии злокачественных новообразований. Медиана выживаемости с момента диагностики составляет 3-8 недель.

•Патогенез фрагментации эритроцитов полностью не установлен. Предполагают несколько механизмов: прямое повреждение эндотелия сосудов (митомицин С), повышение продукции простагландинов, стимуляция выделения E.coli токсинов, повреждающих сосудистый эндотелий.

•Клинический синдром характеризуется триадой: МАГА, тромбоцитопенией и почечной недостаточностью.

•У большинства больных развивается системная гипертензия, которая может быть усугублена трансфузиями крови или прогрессированием почечной недостаточности.

•Для ГУС, вызванного химиотерапией, характерно тяжелое нарушение дыхания и гипоксемия вследствие некардиального легочного отека.

•Начало ГУС регистрируется обычно через 4-8 недель после приема последней дозы химиопрепаратов, среднее время от начала терапии составляет 12 месяцев. Большин-

ство больных с опухолевыми заболеваниями в момент развития ГУС находятся в стадии ремиссии, либо клинической компенсации основного процесса.

•Гемолитико-уремический синдром развивается также после хирургического удаления опухоли, но никогда не возникает в стадии прогрессирования заболевания.

•Лабораторные признаки, типичные для МАГА.

•Иммунологические признаки:

•повышение количества ЦИК

•агрегация IgG на тромбоцитах

• Циркулирующие иммунные комплексы состоят из IgG, комплемента и гликопротеинового антигена. Эти комплексы in vitro вызывают агрегацию нормальных тромбоцитов.

• Костный мозг: эритроидная гиперплазия.

ХИМИОТЕРАПИЯ

•Гемолитико-уремический синдром наиболее часто осложняется терапией с применением производных нитрозомочевины, блеомицина, цисплатины.

•Значительные нарушения функции почек, неврологическая симптоматика наблюдаются редко.

• Поражение печени идентично таковому при идиопатическом ТТП-ГУС. В легких на фоне химиотерапии может развиваться фиброзирующий альвеолит, поражение межальвеолярных перегородок.

•Заменные трансфузии плазмы при ГУС на фоне химиотерапии менее эффективны, чем при идиопатическом ТТП-ГУС.

•Смерть в большинстве случаев наступает вследствие прогрессирующей почечной или легочной недостаточности.

Циклоспорин

•Циклоспорин — иммуносупрессивный агент, применяемый при трансплантации органов, может индуцировать дозозависимую почечную недостаточность и гипертензию, а также приводить к развитию ГУС.

•Циклоспорин вызывает повреждение клеток эндотелия, усиливает агрегацию тромбоцитов и образование фибрина.

•При снижении дозы препарата или его отмене симптомы заболевания претерпевают обратное развитие. В тяжелых случаях эффективен плазмаферез.

Другие лекарственные препараты

• Антитромбоцитарные AT, образующиеся после приема хинин-содержащих препаратов, могут приводить к развитию классических признаков ТТП-ГУС. Основные симптомы-

боли в животе, тошнота, рвота; у некоторых пациентов развивается тяжелая нейтропения.

•Потенциально опасным в плане развития ТТП-ГУС является метронидазол.

•Эффективными методами лечения являются плазмаферез и гемодиализ.

ТРАНСПЛАНТАЦИЯ КОСТНОГО МОЗГА

•Гемолитико-уремический синдром может развиваться после аутологичной или аллогенной ТКМ.

•Первые признаки синдрома появляются через несколько месяцев после трансплантации.

•Заменные переливания плазмы используются редко; прогноз неопределен.

ТРОМБОТИЧЕСКАЯ МИКРОАНГИОПАТИЯ ПРИ БЕРЕМЕННОСТИ И В -ПО СЛЕРОДОВОМ ПЕРИОДЕ

С беременностью и родами связаны три главных микроангиопатических синдрома: преэклапсия (эклапсия), ТТП беременности и послеродовой ГУС.

ПРЕЭКЛАМПСИЯ

• Повышение артериального давления и преэклампсия отмечаются в 5-10 % всех беременностей (чаще у нерожавших женщин) и являются распространенной причиной материнской и младенческой заболеваемости и смертности.

• Диагноз преэклампсии устанавливают при артериальном давлении, превышающем 140/90 мм.рт.ст. после 20-ой недели беременности на фоне отеков, протеинурии и наличии субъективных симптомов, характеризующих гипертензивную энцефалопатию.

•Под эклампсией понимают клинически выраженный синдром полиорганной недостаточности, на фоне которого развивается один или более судорожных припадков, этиологически не имеющих отношения к другим патологическим состояниям.

•Гематологические осложнения включают МАГА, с характерным фрагментированием эритроцитов крови, тромбоцитопению и патологию коагуляционной системы.

•Преэклампсия характеризуется хроническим внутрисосудистым коагуляционным синдромом с увеличенной агрегацией тромбоцитов, укорочением времени жизни тромбоцитов.

лампсией, определяется выраженное снижение фибринолитической активности по сравнению с женщинами, у которых беременность протекает без осложнений. Наблюдается дисбаланс между содержанием плацентарного простациклина и образованием тромбоксана.

•Наиболее важным звеном в патогенезе является депонирование фибрина в почках и печени. Эти депозиты играют значительную роль в фрагментации эритроцитов.

•Нарастание симптомов преэклампсии и эклампсии является показанием к досрочному родоразрешению.

• Самый низкий уровень тромбоцитов обычно отмечается в первый день после родов (до 5 суток). Содержание тромбоцитов, как правило, нормализуется в течение одной недели.

•Артериальное давление возвращается к нормальным показателям обычно через 2 недели после родов.

•Пациентам со значительной тромбоцитопенией и МАГА при невозможности родоразрешения или отсутствии положительной динамики после него показано проведение -за менных трансфузий плазмы.

ТРОМБОТИЧЕСКАЯ ТРОБОЦИТОПЕНИЧЕСКАЯ ПУРПУРА (ТТП)

• В большинстве случаев ТТП при беременности диагностируется в дородовом перио-