Uchebnik

Химические свойства антрахинонов

Химические свойства антрахинонов обусловлены строением этих молекул: два ароматических кольца разделены одной (антроны) или двумя С=О группами, расположением и характером заместителей:

*Характерным свойством окисленных форм антраценов, а они наиболее распространены в растениях, является их устойчивость на воздухе, к колебаниям температур и рН среды.

*Подкисляя щелочной раствор и экстрагируя эфиром, можно отделить фракцию, которая при добавлении пиридина или пиперидина окрашивается в красный цвет, а в концентрированной серной кислоте - в зеленый, что характерно для диантроновых структур типа гиперицина и 1,1’-, 8,8’-димеров со свободными 2 и 4-ОН-группами (скирин).

Химия антрахинона и его производных достаточно полно описана в трудах Ильинского, Ворожцова, Козлова, Докунихина, Горелика, Файн и др. авторов.

 Известно, что 9,10-антрахинон инертен в большинстве реакций присоединения, в обычных условиях не взаимодействует с бисульфитом, аминами, меркаптанами, однако, при нагревании с раствором NaOH антрахинон превращается в 1,2-диоксиантрахинон (ализарин):

 Рентгеноструктурными данными и квантовохимическими расчетами показано, что антрахинон представляет собой два ароматических кольца и не имеет типичной для хинонов системы α,β-ненасыщенного кетона. Это означает, что реакционная способность С=О групп понижена за счет сопряжения с ароматической системой колец:

511

Электроноакцепторный эффект двух С=О групп снижает активность электрофильного обмена. Если в одном из колец содержится электронодонорный заместитель в α-положениях, то электрофильное замещение проходит в о- и п-положения этого кольца, обеспечивая неравноценную реакцеспособность С=О групп.

С другой стороны, относительная автономия колец затрудняет процессы получения индивидуальных моно - и дизамещенных, т.е. во всех описанных реакциях оксиантрахинонов прослеживается специфическая направленность и подбор условий проведения конкретных реакций имеет, подчас, решающее значение.

Если рассматривать структуры наиболее распространенных антрапроизводных (хризофанол, эмодин), очевидно, что эти молекулы имеют несколько реакционных центров, что обеспечивает возможность проведения на их основе практически всех типов органических реакций. Так, молекула хризофанола имеет 2 неравноценных α-Н, 3 неравноценных β-Н в ароматических кольцах, 2 неравноценные С=О группы, группу СН3.

Эмодин и фисцион близки по реакционной способности всех реакционных центров; алое-эмодин и реин содержат дополнительные реакционные центры - спиртовую и карбоксильную группы, соответственно.

Ниже приведены квантово-химические расчеты длин связей, валентных и торсионных углов и эффективных зарядов на атомах некоторых оксиантрахинонов (расчеты выполнены по методу AM1 программа AMPАС Аширматовым М.А.):

1,3-диоксиантрахинон

512

Как видно, наличие только одной β-оксигруппы в молекуле эмодина, по сравнению с хризофанолом, приводит к существенному различию в распределении зарядов на атомах и в дипольных моментах этих молекул.

Влияние ОСН3-группы в молекуле фисциона аналогично. Отсюда очевидна разница в их реакцеспособности.

 Образование внутримолекулярной водородной связи в периокси-, амино- и меркаптопроизводных, сказывается на образовании хелатов и комплексов с борной кислотой и алюминия хлоридом:

Среди природных продуктов описаны только хлорзамещенные антрахиноны.

Комплексообразование, например, с Н3ВО3, облегчает нуклеофильное замещение и увеличивает стабильность веществ в условиях реакции.

Хлорирование α-оксиантрахинонов ClSO3H в нитробензоле без катализатора приводит, в основном, к α-окси-α-хлорпроизводным, а в присутствии I2 - к α, β-замещенным.

При галоидировании галогеном в присутствии фосфора в олеуме или при

действии PСl3 и PBr3 образуется смесь β-изомеров. Этими же реагентами в органических растворителях при нагревании можно провести обмен оксигрупп.

Хлорирование оксиантрахинонов возможно гипохлоритами в воднощелочной среде на холоду или при нагревании до кипения, хлоратом в НСl при нагревании.

Возможен нуклеофильный обмен ОН-групп на галоген, причем в α- положениях такой обмен протекает быстрее, чем в β-положениях, что связывается со специфическим влиянием С=О групп.

Описано хлорирование фисциона в эквимолярных количествах в СНСl3 при комнатной температуре до 8-хлорфисциона с выходом 88%; при соотношении фисцион - хлор 1:2 в тех же условиях, образуется одновременно

5-хлор- и 1,8-дихлорфисцион, в избытке хлора в СН3СООН образуется 1,6,8- трихлорфисцион.

6-хлорэмодин получен при нагревании до 1600С с пиридингидрохлоридом. Бромирование эмодина было впервые проведено в 1888 г, но продукты реакции - моно- и дибромид не были доказаны. Триометиловый эфир эмодина при бромировании дает 8-бромтриометиловый эфир; Алое-эмодин, его ацетат и

диметиловый эфир при бромировании в СН3СООН, содержащей ацетамид с 97% выходом превращаются в 1-бромзамещенные. Бром в боковую цепь может быть введен по радикальному механизму либо нуклеофильным обменом.

513

Например, из алое-эмодина был получен 2-бромметил-4,5-диоксиантрахинон при взаимодействии с 48% НBr в течение 3 часов при нагревании.

Монобромирование удается N-бромсукцинимидом в присутствии инициаторов реакции, в частности, азодиизобутиронитрила (в кипящем ССl4 при освещении) и диоксандибромидом.

Изучены реакции электрофильного, нуклеофильного, инициированного и фотогалогенирования хризофанола, фисциона и эмодина. Установлено, что в реакциях бромирования в органических растворителях (до 500С) образуются, преимущественно, моногалоидированные продукты β-замещения, в кислых средах - до 86% продуктов α–замещения. В реакциях хлорирования образуются, преимущественно, α-изомеры независимо от среды, в реакциях бромирования количество и соотношение изомеров определяются средой и условиями проведения реакции. Радикальный процесс в присутствии перекисей приводит к преимущественному образованию дибромида; в реакциях фотогалоидирования отмечено влияние температуры процесса и мощности облучения на соотношение моно-, ди- и трибромидов.

Общая схема реакций галогенирования оксиантрахинонов приведена ниже:

Выявлена высокая антибактериальная, фунгицидная и антиоксидантная активность галогенпроизводных хризофанола, эмодина и фисциона, а также их действие на центральную нервную систему.

 Получение сульфопроизводных возможно по реакциям α- и β-

сульфирования, обменом нитро- и аминогрупп, галогенов, окислительного сульфирования и сульфитирования и др.

514

Так, при обработке оксиантрахинонов олеумом или хлорсульфоновой кислотой в присутствии третичных аминов без применения восстановителя получают сернокислые эфиры, преимущественно, в β-положении.

α–Сульфирование осуществляют в присутствии катализаторов: Hg, HgO, Hg2SО4, Tl (III), Pd (II), Se (III), Cr (III) и др. Однако, указанные методы не являются строго селективными.

При исследовании влияния температуры процесса, концентрации олеума, продолжительности реакции показано, что количество α-сульфокислот достигает максимального в течение 15-30 минут при 140-1500С, в то же время начинают появляться β-сульфопроизводные.

При нагревании α-нитро- и α-галогензамешенных оксиантрахинонов с водным раствором Na2SO4, наряду с обменом функциональных групп, отмечено образование продуктов β-сульфирования.

β-сульфирование проводят в условиях, аналогичных α-сульфированию, но в отсутствие катализаторов и с большим разнообразием условий проведения реакций.

Так, при нагревании 2-оксиантрахинона с 20% олеумом получают 2- оксиантрахинон-3-сульфокислоту; из 1,2-окси- - 1,2-диоксиантрахинон-3- сульфо- и изомерную 1,2-диокси-4-сульфокислоту. Из 1,5-диоксиантрахинона с выходом 92% получена диокси-2,6-дисульфокислота, а при нагревании 1,8- диоксиантрахинона в течение 16 часов со 100% Н2SO4 с таким же выходом получают 1,8-диокси-2,7-дисульфокислоту.

Эта же закономерность отмечена при нагревании в дымящей Н2SO4, при сульфировании СlSO3Н в среде нитробензола и без него, а также при действии олеума в концентрированной НСl.

Добавление Н3PО4 в процессе сульфирования подавляет возможные побочные реакции гидроксилирования. Сульфирование солями сернистой кислоты в водных и водно-диоксановых растворах при температурах выше 1500С сопровождается образованием свободных радикалов. Полагают, что первой стадией процесса сульфитирования является окисление сульфитом натрия антрахинона с образованием семихинона, дальнейшие стадии процесса включают реакции присоединения SO3 к семихинону или к исходному антрахинону. Примером такой реакции может служить получение 1,4- диоксиантрахинон-2,6-дисульфокислоты из хинизарина.

Изучены реакции α- и β-сульфирования алое-эмодина, хризофанола, фисциона, эмодина, их моно- и дибромзамешенных с использованием различных агентов.

 Наряду с обменом атома галогена в условиях реакции сульфитирования показана возможность процесса α-сульфирования. Разработан метод получения α- и α,α- дисульфокислот в присутствии новых катализаторов – PtО2, PdО2, Pd/C.

515

Эта реакция может быть использована как метод встречного синтеза сульфокислот, полученных по реакции сульфирования.

Выявлена зависимость биологической активности от количества и положения сульфогрупп на различных опухолях животных. Кроме того, сульфосоли на основе оксиантрахинонов обладают высоким радиозащитным действием, микоцидной, бактерицидной и фунгицидной активностью, причем она различна для α- и β-замещенных.

Сравнение активности К-, Na-, Ca-, и Ва-солей сульфокислот хризофанола

вотношении одинаковых опухолей показало больший эффект Са-соли.

Описаны немногочисленные примеры введения алкил(арил)тиогрупп при действии меркаптанов с замещением атомов водорода, галогенов, нитро-, сульфогрупп в органических растворителях в присутствии щелочного агента.

Разработаны методы тиоалкил(арил)ирования хризофанола, эмодина,

фисциона, алое-эмодина и реина при взаимодействии с меркаптанами (С1-С11) и тиолами по ОН-группам и с использованием α- и β-бромидов.

Показана возможность катализа этих реакций активированным порошком меди, ее солями и убывание реакционной способности галогена в ряду α-, α,α-, β-, β,β–бромпроизводных:

516

Введение алкил- и арилтиогрупп приводит к увеличению противоопухолевой активности, причем увеличение радикала в гомологическом ряду приводит к увеличению активности с проявлением избирательности действия α- или β- производных в отношении некоторых опухолей.

Кроме того, значительна микоцидная и бактерицидная активность таких соединений.

 В отличие от реакции сульфирования, при проведении реакций нитрования не отмечено зависимости направления реакций от катализатора: моно- и динитропроизводные разделяются между собой и от непрореагировавшего антрахинона значительно труднее, чем растворимые в воде сульфокислоты, а электронодонорные заместители, облегчая реакции, направляют нитрование, преимущественно в то кольцо, где они находятся, в орто- и пара-положения.

В качестве нитрующих агентов описаны концентрированная HNO3 в

присутствии H2SO4, H3PO4, HF, CH3COOH, H3BO3, SO3, H2S, HCOOH, HCOOCOOH кислот, их солей или в среде органических растворителей.

Важным преимуществом нитрования в концентрированной HNO3 является возможность ее регенерации и, таким образом, сокращение ее расходов. Добавление других кислот и солей преследует цель сокращения выхода β- изомеров, динитропродуктов, времени реакции, снижения температуры процесса, а нитрование в органических растворителях, наряду с увеличением селективности, способствует полноте протекания реакции, лучшей растворимости нитруемой молекулы и продуктов нитрования, а также облегчает разделение изомеров.

Нитрование 1,5- и 1,8-диоксиантрахинонов в серной кислоте или олеуме с добавлением H3BO3 приводит к получению 1,5-диокси-4,8-динитро- или 1,8- диокси-4,5-динитроантрахинонов. Роль H3BO3 сводится к активации α- положений, снижению процессов окисления, защите ОН-групп.

При нитровании ализарина HNO3 в среде СН3С6Н5, СН3СООН или о- С6Н4Сl2, либо в растворе H2SO4 с добавлением H3BO3 образуются 3- и 4- нитроализарин, последний является доминирующим при пониженной температуре. Хинизарин при действии HNO3 в СН3СООН при комнатной температуре переходит в 2-нитрохинизарин, а в среде H2SO4 в результате одновременного окисления наблюдается образование 1,2,4-триокси-3-нитро- антрахинона, а эфир хинизарина с H3BO3 в этих условиях не нитруется.

Нитрование хризофанола, эмодина, фисциона и реина было изучено с использованием HNO3 различной концентрации при температурах от комнатной до 1000С, при различных соотношениях основных реагирующих веществ и продолжительности проведения реакции, а также нитрование

517

нитрующей смесью, в присутствии H3BO3 с добавлением диоксана и дихлорэтана.

В отличие от хризофанола, где реакционная способность колец разнится незначительно, наличие в молекулах эмодина β-ОН-группы, приводит к большей реакционной способности одного кольца, к увеличению селективности процесса и к сокращению общего количества продуктов реакции. Показано, что увеличение концентрации азотной кислоты и добавление Н3ВО3 способствовало увеличению выхода α-мононитропроизводных, а повышение температуры процесса - α,α-динитропродуктов.

Как и предполагалось, введение нитрогруппы привело к проявлению фунгицидной активности, особенно значительной для α,α- и α,β-производных. Нитропроизводные, обладая средней по величине противоопухолевой активностью, увеличивают продолжительность жизни животных.

 Замена гидроксила на аминогруппу возможна при действии NН3 в

виде водного или спиртового раствора, соединениями аммиака в присутствии СаСl2 и ZnCl2, получаемых насыщением газообразным NН3 соответствующих солей, легко диссоциирующими аммонийными солями при участии восстанав-

способ получения аминоантрахинонов замещением сульфо-групп при высоких температурах: при действии алкиламинов получают соответствующие алкиламинопроизводные. Замещение атомов галогена на аминогруппу –

наиболее распространенная реакция нуклеофильного замещения, причем отмечено, что в неполярных растворителях атом галогена в α- положении замещается легче, чем в β-положении: с увеличением сольватирующей способности растворителя различия в реакционной способности α- и β- положений уменьшаются. Обмен на остаток ариламина проходит при длительном нагревании в избытке ароматического амина или в присутствии катализаторов, таких как CuAс2, CuI, Cu, CuO, H3BO3, ZnCl2; последние особенно важны в реакциях араминирования оксипроизводных антрахинона и их лейкоформ. Природные антрахиноны (хризофанол, франгула- и алоеэмодин, реин), имеющие 1,8-диоксигруппировку, аминируют при нагревании с NH4OH с последующим добавлением разбавленной H2SO4; добавление H3BO3 при араминировании хинизарина в присутствии кислорода или без него в атмосфере N2 снижает продолжительность и температуру реакции.

Прямое введение аминогрупп в ядро антрахинона возможно при

взаимодействии с NН2ОН в концентрированной H2SO4 в присутствии, например, V2O5, при этом аминируется, преимущественно, α-положение.

N-алкилирование и араминирование осуществляют либо действием на аминогруппу RHal, ROH, АrHal, АrOH, либо обменом атома галогена в

антрахиноновом скелете подходящими RNН2, АrNН2 или их замещенными в присутствии веществ, связывающих выделяющиеся по реакции Н2О или ННаl. Взаимодействие хризофанола и аналогов с концентрированным аммиаком

518

проведено в присутствии железоаммониевых квасцов или NН4Сl в автоклаве при температурах 60-800; жидким аммиаком аминирование проходит при более низких температурах (45-500).

Вместо NН3 возможно использование алкил- и ариламинов. Реакции проводились в диоксановом растворе в присутствии H3BO3 или ZnCl2 при температуре кипения растворителя. При наличии атомов галогена в жидком аммиаке наблюдалось одновременное замещение ОН-групп и галогенов. Величина радикала и строение алкил- и ариламинов сказались на выходе целевых продуктов.

Влияние величины и строения алкил(арил)аминогруппы сказалось на противоопухолевой активности алкил(арил)аминопроизводных хризофанола, фисциона, алое-эмодина и эмодина. Отмечено влияние перехода от ОН NН2 NНR и их положения на противоопухолевую активность и антиокислительные свойства.

Реакция азосочетания приводит к образованию азокрасителей, которым в ряду антрахинона посвящено много исследований.

Многообразие известных азоантрахиноновых красителей обусловлено тем, что они могут быть трех типов:

азо- и диазокомпоненты антрахинонового ряда;

азокомпонента - различные производные антрахинона, диазоразличные производные ароматического ряда;

диазокомпоненты - аминоантрахиноны, имеющие другие заместители в различных положениях, азокомпоненты – различные производные неантрахиноновой природы. Второй тип азосоединений наименее изучен.

Изучена возможность использования природных антрахинонов в качестве азосоставляющей в реакциях сочетания с диазотированными сульфаниловой, антраниловой кислотами, α- и β-нафтиламинами и п-нитроанилином.

2-Метил-4,5-диамино-, 2-метил-4,5,7-триамино-, 1- и 3-аминохризофанол и

другие производные диазотировали NаNО2 в концентрированной НСl с последующим сочетанием полученных диазосоединений с хризофанолом, эмодином и другими оксиантрахинонами при различных значениях рН среды (оптимальные рН 9-11). Продукты таких реакций устойчивы, и помимо красящих свойств, могут использоваться в качестве антиоксидантов, бактерицидных и противоопухолевых средств.

519

 Реакции по карбонильным группам с участием N-нуклеофилов,

таких как NH3, NH2OH, NH2NH2, C6H5NHNH2, RNH2 и т.д. проходят при нагревании 1,8-диоксиантрахинонов в водно-щелочном растворе, что приводит

к образованию иминов, оксимов, гидразонов и фенилгидразонов. Взаимодействие хризофанола, фисциона, реина, алое-эмодина и эмодина с

названными реагентами проходит при нагревании в течение 5-15 часов в диоксановом растворе в щелочной среде.

Анализ хроматограмм по ходу реакции показал, что при нагревании в течение 5-6 часов реакция селективна, во всех опытах образуются только 9- монозамещенные, а при дальнейшем нагревании и в избытке N-нуклеофила идет взаимодействие по обеим С=О группам:

Установлено, что замена С=О на С=N приводит к увеличению противовоспалительной и противоопухолевой активности: оксимы проявляют радиосенсибилизирующие свойства. Анализ литературных данных и наши исследования свидетельствуют о том, что наибольшей широтой биологической активности отличаются оксимы (С=N-OH), затем гидразоны (С=N-NH2) и

520