Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4101_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
Федеральное государственное бюджетное учреждение
«Национальный медицинский исследовательский центр
сердечно-сосудистой хирургии имени А.Н. Бакулева»
Министерства здравоохранения Российской Федерации
На правах рукописи
Ирасханов Атаби Шайхаевич
Влияние активации системной воспалительной реакции
на развитие дисфункции шунтов
и риск сердечно-сосудистых осложнений
после операции коронарного шунтирования
3.1.20. Кардиология
ДИССЕРТАЦИЯ
на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
Научный руководитель:
доктор медицинских наук, профессор,
академик РАН Бузиашвили Ю.И.
2
Москва 2024
ОГЛАВЛЕНИЕ
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ ......................................................................................... 5
ВВЕДЕНИЕ ..................................................................................................................... 7
Глава первая I. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ ................................................................ 11
1.1. Механизмы патогенеза дисфункции коронарных шунтов ............................................. 12
1.2. Роль активации системной воспалительной реакции в механизмах развития
дисфункции коронарных шунтов................................................................................................ 17
1.2.1. Роль нейтрофилов в развитии системной воспалительной реакции.......................................... 20
1.2.2. Роль эндотелиальных клеток в развитии системной воспалительной реакции ....................... 24
1.2.3. Роль тромбоцитов в развитии системной воспалительной реакции ........................................ 28
1.2.4. Роль системы комплемента в развитии системной воспалительной реакции ......................... 29
1.2.5. Роль эндотоксемии в развитии системной воспалительной реакции ........................................ 31
1.2.6. Роль цитокинов в развитии системной воспалительной реакции .............................................. 32
1.3. Патофизиологическая роль различных маркеров воспаления ..................................... 34
1.3.1. Интерлейкин - 1 (IL-1) ............................................................................................................... 34
1.3.2. Интерлейкин-6 (IL-6) ....................................................................................................................... 35
1.3.3. Интерлейкин-18 (IL-18) ................................................................................................................... 37
1.3.4. Фактор некроза опухоли-а (TNF-α) ................................................................................................ 38
1.3.5. С-реактивный белок (СРБ) .............................................................................................................. 39
1.3.6. Плацентарный фактор роста (PIGF) ........................................................................................... 41
1.3.7. Неоптерин ......................................................................................................................................... 42
1.3.8. Фракталкин (CX3CL1) ..................................................................................................................... 43
Глава II. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ .................................................................... 47
2.1. Клиническая характеристика больных. ............................................................................ 47
2.2. Методы исследования ............................................................................................................. 51
3
2.2.1. Общеклинические .............................................................................................................................. 51
2.2.2. Электрокардиография ..................................................................................................................... 51
2.2.3. Трансторакальная эхокардиография ............................................................................................ 51
2.2.4. Стресс-Эхокардиография с тредмил-тестом ............................................................................. 52
2.2.5. Коронарография ............................................................................................................................... 53
2.2.6. Коронарошунтография в интраоперационном периоде и в среднеотдаленные сроки после
операции ...................................................................................................................................................... 53
2.2.7. Лабораторная диагностика............................................................................................................ 54
2.2.8. Статистический анализ ................................................................................................................. 56
Глава III. СОБСТВЕННЫЕ НАБЛЮДЕНИЯ ...................................................... 57
3.1. Активация системной воспалительной реакции у больных ИБС, направляемых на
коронарное шунтирование: частота встречаемости, предрасполагающие факторы ....... 57
3.2. Влияние повышенных уровней высокочувствительного СРБ на особенности
коронарного атеросклероза и клиническое течение ИБС ...................................................... 60
3.3. Динамика маркеров воспалительного ответа в раннем послеоперационном периоде
у больных ИБС при операциях коронарного шунтирования................................................ 62
3.3.1. Анализ взаимосвязей плазменных уровней маркеров, отражающих активацию различных
механизмов системной воспалительной реакции. .................................................................................. 72
3.4. Влияние активации механизмов системой воспалительной реакции (экспрессии
цитокинов и хемокинов, клеточной иммунной системы) на риск развития дисфункции
коронарных шунтов и частоту сердечно-сосудистых осложнений в среднеотдаленные
сроки после коронарного шунтирования .................................................................................. 77
3.4.1. Сравнение клинических и инструментальных данных больных до операции в двух группах,
зависимости от развития дисфункции коронарных шунтов в среднесрочном периоде .................... 78
3.4.2. Эхокардиографические структурно-функциональные показатели ЛЖ до операции в двух
группах ......................................................................................................................................................... 80
3.4.3. Характеристика выполненных операций ...................................................................................... 80
3.4.4. Результаты интраоперационной шунтографии в двух группах ................................................. 81
3.4.5. Динамика гуморальных маркеров воспалительной реакции в раннем послеоперационном
периоде в двух группах, зависимости от развития дисфункции коронарных шунтов ....................... 82
4
3.4.6. Оценка функционального статуса и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий в
среднеотдаленном периоде в двух группах, зависимости от развития дисфункции коронарных
шунтов......................................................................................................................................................... 85
3.4.7. Функциональное состояние миокарда и данные стресс-эхокардиографии в отдаленном
периоде в двух группах, зависимости от развития дисфункции коронарных шунтов ....................... 86
3.4.8. Результаты коронарошунтографии в среднесрочном периоде в двух группах ......................... 88
3.4.9. Лабораторные показатели (через 1 год после КШ) в двух группах, в зависимости от
развития дисфункции коронарных шунтов ............................................................................................. 89
3.5. Анализ влияния методики коронарного шунтирования на динамику гуморальных
маркеров воспаления и риск развития дисфункции коронарных шунтов ........................ 97
3.6. Прогнозирование риска дисфункции аортокоронарных шунтов с использованием
гуморальных биомаркеров воспаления, построение прогностических моделей............ 100
Глава IV. ОБСУЖДЕНИЕ ....................................................................................... 113
ЗАКЛЮЧЕНИЕ ......................................................................................................... 130
ВЫВОДЫ .................................................................................................................... 131
ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ ................................................................ 133
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ ....................................................................................... 136
5
СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ
АГ – Артериальная гипертензия
АД – Артериальное давление
АКТГ – Адренокортикотропный гормон
АКШ – Аортокоронарное шунтирование
ВСС – Внезапная сердечная смерть
ВТК – Ветвь тупого края
вч-СРБ – Высокочувствительный С-реактивный белок
ГМГ-КоА – 3-гидрокси-3-метил-глутарил-кофермент А редуктаза
ДВ – Диагональная ветвь
ДН – Дыхательная недостаточность
ДФШ – Дисфункция коронарных шунтов
ЖТ – Желудочковая тахикардия
ИБС – Ишемическая болезнь сердца
ИВЛ – Искусственная вентиляция легких
ИК – Искусственное кровообращение
ИМ – Инфаркт миокарда
ИМТ – Индекс массы тела
ИФА – Иммуноферментный анализ
КДО ЛЖ – Конечно-диастолический объем левого желудочка
КСО ЛЖ – Конечно-систолический объем левого желудочка
КШ – Коронарное шунтирование
ЛЖ – Левый желудочек
ЛКА – Левая коронарная артерия
ЛПВП – Липопротеины высокой плотности
ЛПНП – Липопротеины низкой плотности
МИРМ – Миниинвазивное коронарное шунтирование
МФА – Мультифокальный атеросклероз
ОВ – Огибающая ветвь
ОКС – Острый коронарный синдром
ОНМК – Острое нарушение мозгового кровообращения
ОХ – Общий холестерин
ОШ – Отношение шансов
ПИКС – Постинфарктный кардиосклероз
ПКА – Правая коронарная артерия
ПМЖВ – Передняя межжелудочковая ветвь
ПФР – Плацентарный фактор роста
РКИ – Рандомизированное клиническое исследование
СВО – Системный воспалительный ответ
СВР – Системная воспалительная реакция
СД – Сахарный диабет
СН – Сердечная недостаточность
ССЗ – Сердечно-сосудистые заболевания
6
ССС – Сердечно-сосудистые события
CРБ – С-реактивный белок
СЭ – Сосудистый эндотелий
ТГ – Триглицериды
ТЛР – Толл-подобных рецепторов
ФВ ЛЖ – Фракция выброса левого желудочка
ФК – Функциональный класс
ФП – Фибрилляция предсердий
ХБП – Хроническая болезнь почек
ХСН – Хроническая сердечная недостаточность
ЧКВ – Чрескожное коронарное вмешательство
ЧСС – Частота сердечных сокращений
ЭГ – Эндотелиальный гликокаликс
ЭК – Эндотелиальные клетки
ЭхоКГ – Эхокардиография
AHA – American Heart Association
AISI – Cовокупный индекс системного воспаления
CD – Cluster of differentiation
COVID-19 – Новая коронавирусная инфекция
CX3CL1 – Фракталкин
eNOS – Endothelial nitric oxide synthase
EuroScore – European System for Cardiac Operative Risk Evaluation
FKN – Фракталкин
ICAM-1 – Молекула клеточной адгезии-1 типа
IL-1 – Interleukin-1
IL-1β – Interleukin-1β
IL-2 – Interleukin-2
IL-6 – Interleukin-6
IL-8 – Interleukin-8
IL-10 – Interleukin-10
IL-18 – Interleukin-18
JAK – Janus kinase-STAT
MACE – Крупные неблагоприятные кардиальные события
NO – Nitric oxide
NYHA – Нью-Йоркская ассоциация кардиологов
ONCAB – On-pump coronary artery bypass
OPCAB – Off-pump coronary artery bypass
PGI – Простациклин
PIGF – Плацентарный фактор роста
SII – Индекс системного воспаления
SIRI – Индекс системного воспалительного ответа
SIRS – Systemic inflammatory response syndrome
TGF-ß – Трансформирующий фактор роста
TNF-α – Фактор некроза опухоли
7
ВВЕДЕНИЕ
В настоящее время сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) являются одной
из важнейших медико-социальных проблем и занимают лидирующее место среди
всех причин заболеваемости, смертности, а также временной и стойкой утраты
трудоспособности во всех экономически развитых странах, в том числе и в нашей
стране. В последние десятилетия распространенность ССЗ в России по данным
различных регистров увеличилась на 54,2%, при этом основная доля приходится
на ишемическую болезнь сердца (ИБС). В связи с этим, проблема лечения ИБС
является актуальной проблемой на сегодняшний день [17].
Лечение больных с ИБС преследует следующие цели: улучшение качества
жизни, уменьшение риска возникновения инфаркта миокарда (ИМ), внезапной
сердечной смерти (ВСС), сердечной недостаточности (СН), снижение
прогрессирования процесса атеросклероза, увеличение продолжительности
жизни. Для достижения вышеперечисленных целей применяются
медикаментозная терапия, различные методы реваскуляризации миокарда:
операции аортокоронарного шунтирования (АКШ) и эндоваскулярные
вмешательства [1,2].
Операции аортокоронарного шунтирования широко применяются в
клинической практике. Несмотря на большую историю и опыт применения
коронарного шунтирования (КШ), значимой проблемой остается развитие
дисфункция коронарного кондуита, в основе которой лежат три процесса:
тромбоз, гиперплазия интимы и атеросклероз. Эти процессы, патофизиологически
взаимосвязаны.
Важную роль в развитии дисфункции шунтов как в раннем, так и в
отсроченном послеоперационном периоде играет активация системной
воспалительной реакции. Имеющиеся опубликованные данные подтверждают
центральную роль дисфункции эндотелия и активации системной воспалительной
реакции в механизмах развития дисфункции коронарных кондуитов [15,47].
8
Активация системной воспалительной реакции во время операции АКШ и
поддержание ее в последующем является одним из факторов, приводящих к
развитию дисфункции коронарных кондуитов. Активация воспалительных
сигнальных путей стимулирует секрецию большого количества хемокинов,
цитокинов и других провоспалительных медиаторов. Как результат, развитие
эндотелиальной дисфункции и/или повреждение сосудистого эндотелия
вызывают патологическую пролиферацию гладкомышечных клеток, что приводит
к развитию гиперплазии интимы коронарного шунта или инициирует атерогенез,
что в итоге формирует сужение просвета коронарного шунта [66,68].
В медицинском сообществе сегодня имеется большой интерес к
дальнейшему изучению патофизиологических механизмов, лежащих в основе
развития дисфункции коронарных шунтов, а также к выявлению новых
биомаркеров и разработке новых эффективных стратегий для предотвращения
развития дисфункции. Раскрытие механизмов и выявление связанных с ними
биомаркеров прогрессирования атеросклеротического процесса и негативных
результатов реваскуляризации миокарда у больных ИБС, открывают возможности
для более эффективной стратификации риска и дают новые инструменты для
разработки более эффективных стратегий лечения. Чему и посвящено настоящее
диссертационное исследование.
Целью нашего исследования явилось – изучить влияние активации
системной воспалительной реакции на частоту развития дисфункции коронарных
кондуитов и риск сердечно-сосудистых осложнений после операции коронарного
шунтирования.
Задачи исследования:
1. Изучить частоту встречаемости и степень выраженности активации
системной воспалительной реакции в когорте больных ИБС, направляемых на
плановые операции коронарного шунтирования (КШ), уточнить
предрасполагающие факторы и факторы риска.
9
2. Оценить влияние повышенного уровня высокочувствительного СРБ на
особенности течения атеросклеротического процесса и результаты операций КШ
в среднеотдаленные сроки наблюдения.
3. Оценить уровни различных маркеров воспалительного ответа
(интерлейкинов -1, -6, -18, фактора некроза опухоли, высокочувствительного СРБ,
неоптерина, плацентарного фактора роста (PIGF), фракталкина (хемокин-
CX3CL1)) у больных ИБС до операции и их динамику в раннем
послеоперационном периоде после КШ.
4. Установить влияние активации экспрессии цитокинов (интерлейкинов -1, -
6, -18, фактора некроза опухоли) и хемокинов (фракталкина) на риск развития
дисфункции шунтов и частоту сердечно-сосудистых осложнений в
среднеотдаленные сроки после КШ.
5. Определить роль активации гуморальной иммунной системы (неоптерин) на
риск развития дисфункции шунтов и частоту сердечно-сосудистых осложнений в
среднеотдаленные сроки после КШ.
Научная новизна и практическая значимость.
В данной работе впервые проведено комплексное исследование,
посвященное изучению фундаментальных вопросов: является ли активация
системной воспалительной реакции и поддержание ее в последующем после
реваскуляризации миокарда одним из факторов, приводящих к развитию
дисфункции коронарных кондуитов и, в итоге к негативным результатам
хирургического лечения, а также роли в этих процессах новых биомаркеров
воспаления: фракталкина, неоптерина, плацентарного фактора роста,
интерлейкина-1β.
Диссертационное исследование впервые показало, что в когорте больных со
стабильной ИБС, направляемых на операцию коронарного шунтирования,
хроническая активация системной воспалительной реакции определяется у 48%
пациентов и установило взаимосвязь хронической активации воспаления с
10
перенесенным в анамнезе COVID-19 (шансы активации хронического воспаления
у пациентов, перенесших COVID-19, увеличены в 4 раза).
Исследование впервые показало высокую диагностическую и
прогностическую роль новых биомаркеров воспаления (вч-СРБ, фракталкина, IL-
1β, неоптерина, SIRI, AISI), определило их прогностически значимые уровни,
которые могут использоваться в качестве предикторов дисфункции шунтов и
негативных исходов ревасуляризации миокарда.
На основании проведенного исследования разработан комплексный подход
к прогнозированию риска неблагоприятных результатов АКШ у пациентов,
направляемых на плановые вмешательства, с учетом их воспалительного статуса.
Предложены критерии, позволяющие прогнозировать риск неблагоприятного
прогноза результатов АКШ: При оценке воспалительного статуса наряду с
традиционными биомаркерами воспаления (вч-СРБ, фибриноген) в качестве
новых информативных биомаркеров воспалительной реакции можно
рекомендовать определение IL-1β, фракталкина, неоптерина; а также индексов
системного воспаления: SIRI (индекс системного воспалительного ответа), AISI
(совокупный индекс системного воспаления). Предложены меры, позволяющие
снизить высокий риск при наличии неблагоприятных результатов планируемого
АКШ.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана