Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4101_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
121
▪ вч-СРБ до операции и через 24 часа после операции (p=0,034; p=0,0016);
▪ SIRI (индекс системного воспалительного ответа) до операции (p=0,048);
▪ AISI (совокупный индекс системного воспаления) до операции (p=0,048).
Установлена диагностическая значимость уровня фракталкина до операции
при пороговом значении в точке cut-off равном 8,59 пг/мл. При значении
фракталкина равном или превышающем данное значение прогнозируется
высокий риск дисфункции шунтов и неблагоприятных сердечно-сосудистых
событий.
Установлена диагностическая значимость уровня вч-СРБ до операции при
пороговом значение в точке cut-off равном 2,5 мг/л. При значении вч- СРБ равном
или превышающем данное значение прогнозируется высокий риск развития
дисфункции коронарных шунтов и неблагоприятных сердечно-сосудистых
осложнений в течение 1 год после КШ (риск возрастает в 2 раза).
Определена диагностическая значимость уровня вч-СРБ через 24 часа при
пороговом значении в точке cut-off равном 16,34 мг/л. При значении вч-СРБ
равном или превышающем данное значение прогнозировался высокий риск
развития дисфункции коронарных шунтов и неблагоприятных сердечно-
сосудистых осложнений в течение 1 год после КШ (риск возрастает в 3,45 раза).
Определена диагностическая значимость уровня SIRI до операции при
пороговом значении в точке cut-off равном 1,35. При значении SIRI равном или
превышающем данное значение прогнозировался высокий риск развития
дисфункции коронарных шунтов и неблагоприятных сердечно-сосудистых
осложнений в течение 1 год после КШ (риск возрастает в 3 раза).
Установлена диагностическая значимость уровня AISI до операции при
пороговом значении в точке cut-off равном 319. При значении AISI равном или
превышающем данное значение прогнозировался высокий риск развития
дисфункции коронарных шунтов и неблагоприятных сердечно-сосудистых
осложнений в течение 1 год после КШ (риск возрастает в 3 раза).
122
Патофизиологическая роль фракталкина в механизмах воспаления и
дисфункции коронарных шунтов.
Фракталкин/CX3CL1 (FKN) - недавно открытый хемокин. Он имеет две
формы: закрепленную на мембране и свободнорастворимую форму (sFKN).
Мембраннозакрепленный фракталкин экспрессируется в основном на
поверхности активированных эндотелиальных гладкомышечных клеток,
прикрепляя циркулирующие моноциты и Т-клетки к месту повреждения. Между
тем, sFKN действуют как хемотаксический стимул, который индуцирует
продукцию клеток воспаления [151]. Исследования показали, что уровень sFKN
повышается при нестабильной ишемической болезни сердца и может быть связан
с разрывом атеросклеротической бляшки [41]. Кроме того, было показано, что как
миокардиальный, так и растворимый фракталкин увеличиваются при сердечной
недостаточности, и поэтому может быть ценным прогностическим биомаркером
хронической сердечной недостаточности [77,102]. Сообщалось, что sFKN может
играть роль в механизмах ишемического/реперфузионного повреждения миокарда
у пациентов с острым инфарктом миокарда и может быть фактором риска
сердечно-сосудистых осложнений [34]. Однако, мало известно о взаимосвязи
между уровнями фракталкина и исходами у пациентов после операции
коронарного шунтирования.
Фракталкин активирует лейкоциты и способствует воспалению в эндотелии
их адгезии к сосудистой стенке, то есть усиливает, играет важную роль на всех
этапах прогрессирования атеросклероза от образования атеросклеротической
бляшки до ее разрыва. Фракталкин инициирует хемотаксис и адгезию моноцитов
в зоне атеросклеротического поражения, процесс, которому способствует
воздействие P-селектина, экспрессируемого активированными тромбоцитами
[130]. В ряде исследований показано, что фракталкин оказывает
антиапоптотическое действие на гладкомышечные клетки и моноциты,
потенцирует пролиферацию и миграцию гладкомышечных клеток, что является
одним из существенных факторов формирования стенотических процессов при
атеросклерозе [78]. На более поздних стадиях атеросклеротического процесса
123
фракталкин потенцирует неоангиогенез и миграцию глакомышечных клеток
сосудистой стенки [151] (см. Рис. №27).
Касаясь роли фракталкина в патогенезе неблагоприятных сердечно-
сосудистых событий у больных после операции КШ, известно, что ведущие
механизмы формирования дисфункции коронарных шунтов включают три
процесса: тромбоз, гиперплазию интимы и атеросклероз. Фракталкин
потенциально играет весомую роль во всех вышеперечисленных механизмах [14].
О роли фракталкина в механизмах атерогенеза опубликовано значительное
количество работ. Lucas A.D. et al., обнаружили экспрессию фракталкина в
атеросклеротических бляшках коронарных артерий человека, и заключили, что
CX3CL1 может способствовать атерогенезу и дестабилизации бляшек при
ишемической болезни сердца [99]. Saederup N. et al., сообщили, что дефицит
фракталкина заметно снижает аккумуляцию макрофагов, и образование
атеросклеротических бляшек у CCR2-/- мышей [128]. Li J. et al., обнаружили, что
уровни фракталкина были значительно выше у пациентов с острым инфарктом
миокарда и нестабильной стенокардией, чем у пациентов с со стабильной
стенокардией, показывая, что сывороточные уровни фракталкина могут быть
хорошими маркерами нестабильности атеросклеротической бляшки, и что
фракталкин является одним из основных хемокинов, способствующих уязвимости
атеросклеротических бляшек [92].
Рисунок №27.
124
Биологические эффекты фракталкина (регуляторного пути
CX3CL1/CX3CR1), роль в атерогенезе.
(Комментарий: Фракталкин/CX3CL1 (FKN) имеет две формы: закрепленную на мембране и
свободнорастворимую форму (sFKN). Мембраннозакрепленный фракталкин экспрессируется в
основном на поверхности активированных эндотелиальных гладкомышечных клеток
эндотелия, прикрепляя циркулирующие моноциты и Т-клетки к месту повреждения. Между
тем, sFKN действуют как хемотаксический стимул, который индуцирует продукцию клеток
воспаления)
(Извлечено из: Yang P. et al. Expression profile of cytokines and chemokines in osteoarthritis
patients: Proinflammatory roles for CXCL8 and CXCL11 to chondrocytes. International
immunopharmacology, 2016; 40, 16-23. doi.org/10.1016/j.intimp.2016.08.005).
Повышенная экспрессия фракталкина может иметь значение и в механизмах
дисфункции коронарных шунтов, вследствие развития гиперплазии интимы
кондуитов. Повреждение артерии вызывает воспаление стенки сосуда, вызывая
адгезию тромбоцитов, рекрутирование лейкоцитов, пролиферацию и миграцию
гладкомышечных клеток сосудов. Эти клеточные реакции служат основой для
многих патологических сосудистых синдромов, включая атеросклероз, рестеноз и
васкулит. Молекулярные механизмы, с помощью которых регулируются эти
ответы, представляют огромный интерес. В экспериментальном исследовании
Liu P. et al., на модели повреждения (оголения) эндотелия бедренной артерии у
мышей, дефицит фракталкина защищал животных от развития гиперплазии
интимы в результате снижения переноса моноцитов в очаг поражения, показывая,
что дефицит CX3CR1 снижает пролиферацию сосудистых гладкомышечных
клеток. Напротив, избыточная его продукция способствует пролиферации
сосудистых гладкомышечных клеток и инициации механизмов гиперплазии
интимы и сужения просвета сосуда [95].
Фракталкин, экспрессируясь на активированном сосудистом эндотелии,
является важным регулятором многих аспектов эндотелиальной функции, играет
важную роль в механизмах тромбоза. Повышенная экспрессия CX3CR1
способствуют повреждению эндотелия, из-за чрезмерного привлечения
иммунных клеток, и обладает протромботическим эффектом, обусловленным
активацией тромбоцитов. Помимо своих хемотаксических свойств фракталкин
способствуют активации тромбоцитов [78].
125
Согласуясь с результатами нашего исследования, показывающими влияние
повышенных уровней фракталкина на риск развития неблагоприятных
кардиальных событий у больных ИБС в течение 12 месяцев наблюдения после
КШ, ранее были опубликованы исследования о влиянии повышенных уровней
фракталкина на частоту развития неблагоприятных сердечно - сосудистых
событий. В исследовании Bing X. et al., пациентов с острым инфарктом миокарда
с подъемом сегмента ST, которым выполнялось ЧКВ, корреляционный анализ
показал, что уровень фракталкина на 1-й день после ЧКВ не только достоверно
коррелировал с уровнями высокочувствительного тропонина Т на 7-й день после
ЧКВ (r=0,06; p=0,02), но и обратно коррелировал с измерениями ФВ ЛЖ через 1
месяц наблюдения (r=0,10; p=0,001). Анализ выживаемости Каплана-Мейера
также показал, что пациенты с уровнем фракталкина на 1 сутки после ЧКВ выше
медианы, имели более высокую частоту MACE (крупных неблагоприятных
кардиальных событий) по сравнению с теми, чьи уровни фракталкина на 1 сутки
после ЧКВ были ниже медианы (логарифмический ранговый критерий x
2
=13,29,
p<0,001). Кроме того, многофакторный регрессионный анализ Кокса показал, что
уровень фракталкина на 1е сутки после ЧКВ был независимым предиктором
MACE (отношение шансов=4,63; 95%доверительный интервал: 1,53–14,01;
p=0,001), вместе с количеством лейкоцитов и поражением 3 коронарных сосудов
у пациентов с инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST [32].
Кроме того, опубликованы данные, свидетельствующие о том, что
экспрессия CX3CL1 может увеличиваться у больных с COVID-19 и играть роль в
патофизиологии осложнений COVID-19, прежде всего тромботических. Более
того, было показано, что повышенная экспрессия фракталкина является
прогностическим маркером тромботических осложнений у пациентов с COVID-
19. По-видимому, у пациентов, вошедших в когорту нашего исследования,
имеется определенный вклад инфекции COVID-19 в активацию воспалительной
реакции и повышение экспрессии воспалительных маркеров, в том числе
фракталкина, приводящих к развитию дисфункции эндотелия и неблагоприятным
сосудистым событиям в послеоперационном периоде [14,126].
126
Таким образом, результаты нашего исследования показывают, что
фракталкин задействован во всех ведущих механизмах развития дисфункции
аортокоронарных шунтов (тромбоз, гиперплазия интимы, атеросклероз), что
определяет его весомую роль в патогенезе неблагоприятных сердечно-сосудистых
событий у больных после операции АКШ.
Патофизиологическая роль интердейкина-1β в механизмах воспаления,
атерогенеза и дисфункции коронарных шунтов.
IL-1β - один из основных цитокинов, играющий ключевую роль в развитии
и регуляции неспецифической защиты и специфического иммунитета. Он одним
из первых включается в ответную защитную реакцию организма при действии
патогенных факторов. Синтезируется и выделяется преимущественно
макрофагами и моноцитами. В его продукции могут принимать участие
лимфоциты, фибробласты. Клетками-мишенями этого цитокина являются
иммунокомпетентные, эндотелиальные, эпителиальные клетки, фибробласты и
др. Он стимулирует и регулирует воспалительные и иммунные процессы,
активирует нейтрофилы, Т- и В-лимфоциты, стимулирует синтез белков острой
фазы, повышает фагоцитоз, гемопоэз, проницаемость сосудистой стенки,
цитотоксическую и бактерицидную активность, стимулирует продукцию АКТГ
[96]. IL-1β участвует в регуляции температуры тела, его повышенная продукция
приводит к развитию лихорадки (см. Рис. №28).
На протяжении многих лет семейство IL-1 изучалось в связи с регуляцией
митогенеза эндотелиальных и гладкомышечных клеток, тромбогенной реакции
эндотелиальных клеток, адгезии лейкоцитов, метаболизма липопротеинов,
продукции внеклеточного матрикса и сосудистой проницаемости. Биологические
эффекты данного интерлейкина также связаны с образованием и разрывом
атеросклеротических бляшек различными путями: стимуляцией сосудистых
гладкомышечных клеток посредством повышения регуляции фактора роста-β,
подавлением пролиферации эндотелиальных клеток, экспрессией
эндотелиальными клетками молекул адгезии и модификацией эндотелия, что
впоследствии благоприятствует тромбозу [107]. Было обнаружено, что
127
нейтрофильная эластаза является потенциальным «триггером» процессинга и
высвобождения IL-1β из коронарных эндотелиальных клеток человека [22].
В исследовании CANTOS было доказано, что IL-1β играет важную роль в
развитии атеротромбоза и была предложена терапия для его подавления в виде
каникинумаба. CANTOS подтвердило воспалительную гипотезу атеросклероза и
подготовило почву для новой эры сердечно-сосудистой терапии. Кроме того, это
исследование подчеркнуло полезность оценки вч-СРБ и ЛПНП после ОКС,
мониторирование этих биомаркеров и соответствующая коррекция терапии могут
уменьшить риск развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий. Мы
вступили в эпоху «прецизионной медицины», позволяющей выбирать методы
лечения, рационально основанные на легко измеряемых биомаркерах.
Исследование CANTOS показало, что можно значительно снизить число
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий, воздействуя на отдельные
аспекты остаточного риска [122].
Рисунок №28.
Биологические эффекты IL-1β.
(Комментарий: IL-1β действует на многие типы клеток, в том числе на те, которые участвуют
в атерогенезе, такие как сосудистый эндотелий, сосудистые гладкомышечные клетки и
макрофаги. Посредством чего IL-1β участвует в механизмах атерогенеза, нестабильности
атеросклеротической бляшки, активации сосудистых гладкомышечных клеток, пролиферации
эндотелия, развитии эндотелиальной дисфункции, сосудистом ремоделировании и
тромбообразовании)
(Извлечено из: Libby P. Interleukin-1 beta as a target for atherosclerosis therapy: biological basis
of CANTOS and beyond. Journal of the American College of Cardiology, 2017; 70(18), 2278-2289.
doi: 10.1016/j.jacc.2017.09.028).
128
Таким образом, IL-1β играя важную роль в механизмах атерогенеза,
нестабильности атеросклеротической бляшки, активации сосудистых
гладкомышечных клеток, развитии эндотелиальной дисфункции,
тромбообразовании, участвует и в механизмах развития дисфункции коронарных
шунтов.
Патофизиологическая роль неоптерина в механизмах воспаления,
атерогенеаз и дисфункции коронарных шунтов.
Неоптерин - маркер воспаления, который высвобождается из
активированных макрофагов и моноцитов после стимуляции интерфероном-γ
активированных Т-лимфоцитов и рассматривается как маркер активации
моноцитов и клеточной иммунной системы [55] (см. Рис. №29).
Рисунок №29.
Биологический путь образования неоптерина.
(Комментарий: Во время клеточного иммунного ответа активированные Т-лимфоциты
высвобождают интерферон-γ (IFH-γ), который стимулирует в макрофагах производство
неоптерина).
(Извлечено из: Erkan K. et al. The role of regulatory T cells in allergic rhinitis and their
correlation with IL-10, IL-17 and neopterin levels in serum and nasal lavage fluid. European
Archives of Oto-Rhino-Laryngology, 2020; 277, 1109-1114. doi.org/10.1007/s00405-020-05811-4).
129
Неоптерин используется в качестве маркера воспаления во время
клинического ведения пациентов с рядом заболеваний, включая атеросклероз.
Однако, роль неоптерина в атерогенезе остается малоизученной.
Макрофаг считается ключевой клеткой в развитии и росте
атеросклеротических бляшек. Неоптерин, метаболит гуанозинтрифосфата,
продуцируется интерфероном-γ-активированными макрофагами и
экспрессируется в высоких уровнях в атеросклеротических бляшках в сонных и
коронарных артериях, а также в аорте. Концентрация неоптерина в плазме выше у
пациентов с заболеваниями сонных, церебральных и коронарных артерий, а также
с аневризмой аорты. Концентрация неоптерина в плазме положительно
коррелирует с тяжестью ишемической болезни сердца. Повышение уровня
неоптерина в плазме наблюдается по мере увеличения тяжести
атеросклеротического сосудистого заболевания [149]. Сообщалось, что неоптерин
в сыворотке повышен у пациентов с нестабильной стенокардией и острым
инфарктом миокарда [81]. Неоптерин может действовать как прооксидант,
усиливая окислительное повреждение и запуская апоптоз.
Было показано, что прием статинов, ингибирующих ГМГ-КоА, снижает
уровни неоптерина в сыворотке [109].
В последние годы стало очевидно, что повышенные концентрации
неоптерина являются независимым маркером сердечно-сосудистых заболеваний и
предиктором будущих неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у
пациентов с ишемической болезнью сердца. Текущие данные свидетельствуют о
том, что диагностическая эффективность тестирования на неоптерин сопоставима
с эффективностью хорошо известных биомаркеров, таких как уровни С-
реактивного белка и холестерина в плазме [44,91].
Сегодня неоптерин рассматривается как маркер прогрессирования
ишемической болезни сердца и как новая терапевтическая мишень при
атеросклерозе и связанных с ним заболеваниях.
По-видимому, посредством биологических эффектов, участвующих в
механизмах воспаления, атерогенеза, неоптерин участвует и в механизмах
развития дисфункции шунтов после АКШ.
130
Заключение
Таким образом, проведенное исследование подтвердило ведущую роль
воспаления в запуске и поддержании основных механизмов, определяющих
повреждение сосудистой стенки коронарных кондуитов после КШ, что является
основой развития дисфункции шунтов. Это позволяет рассматривать воспаление в
качестве самостоятельной причины сосудистого повреждения, а установленные
значимые биомаркеры воспаления (вч-СРБ, фракталкин, IL-1β, неоптерин) в
качестве предикторов дисфункции шунтов и негативных исходов
ревасуляризации миокарда.
Биомаркеры воспалительной реакции играют важную роль в патогенезе
дисфункции коронарных шунтов и развитии неблагоприятных кардиальных
событий после операции АКШ. В перспективе разработка терапевтических
подходов, направленных на блокаду (CX3CL1/CX3CR1, IL-1β, неоптерина) может
стать новой стратегией профилактики и лечения неблагоприятных сердечно-
сосудистых событий у больных ИБС, в том числе после коронарного
шунтирования.
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана