Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4101_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
31
возвращался к исходным значениям, наблюдавшимися до анестезии. В группе без
ИК повышение активации комплемента было незначительным. В этой группе
уровень C3a был нормальным в начале ИК, но значительно повышен через 1-2
часа после начала операции [104].
1.2.5. Роль эндотоксемии в развитии системной воспалительной реакции.
Эндотоксин представляет собой липополисахарид из клеточной стенки
грамотрицательных бактерий и считается основным стимулом для развития
синдрома системного воспалительного ответа. Широко известна преходящая
эндотоксемия у пациентов, подвергающихся хирургическому вмешательству с
применением ИК [76]. Считается, что на эндотоксемию, связанную с
кардиохирургическими операциями, в основном влияет использование ИК.
Предполагают, что основным источником эндотоксемии является транслокация
микроорганизмов из кишечника. Однако патогенез этого явления до конца не
ясен, но считают, что во время ИК вазоконстрикция может привести к
повреждению слизистой оболочки кишечника, что позволяет эндотоксину
просачиваться в кровоток, в то время как элиминация может быть нарушена после
ИК из-за подавления ретикулоэндотелиальной системы [57].
Установлено, что эндотоксины обладают выраженным биологическим
действием, способностью активировать различные каскадные системы, такие как
система комплемента и коагуляция, и могут вызывать целый ряд клинических
симптомов - от головной боли, озноба и миалгии, лихорадки, гипотонии и
метаболического ацидоза до септического шока и диссеминированного
внутрисосудистого свертывания крови [125]. Aydin и др., в своем проспективном
исследовании показали, что уровни эндотоксина и лактата были значительно (p
<0,05) ниже в группе off-pump во всех временных точках отбора проб, за
исключением периода после стернотомии. Этот результат имеет большое
значение, поскольку относительно более низкий уровень эндотоксина,
наблюдаемый при операции off-pump, может способствовать улучшению
восстановления после хирургической реваскуляризации, особенно у пациентов
высокого риска [29].
32
1.2.6. Роль цитокинов в развитии системной воспалительной реакции.
Цитокины - это растворимые белки и полипептиды, которые
вырабатываются большим количеством типов клеток, включая активированные
моноциты, тканевые макрофаги, лимфоциты и эндотелиальные клетки.
Отдельные цитокины могут оказывать как провоспалительное, так и
противовоспалительное действие. Цитокины необходимы для иммунологического
и физиологического гомеостаза, обычно находятся под жестким
гомеостатическим контролем и вырабатываются в ответ на различные
физиологические и патологические стимулы [134].
IL-1β и TNF-α являются цитокинами раннего ответа, которые быстро
вырабатываются в месте повреждения резидентными макрофагами. Эти цитокины
стимулируют окружающие стромальные и паренхимальные клетки производить
больше IL-1β и TNF-α и хемокинов, особенно IL-8 и моноцитарного
хемоаттрактантного белка-1, которые являются мощными хемоаттрактантами для
нейтрофилов и макрофагов, соответственно. Вместе с IL-6, цитокином,
регулирующим выработку печенью белков острой фазы (например, С-
реактивного белка, α2-макроглобулина), эти пять цитокинов являются основными
провоспалительными цитокинами, участвующими в острой воспалительной
реакции на ИК [24].
Основным противовоспалительным цитокином, участвующим в процессе
ИК, является IL-10. IL-10 подавляет синтез провоспалительных цитокинов
моноцитами и макрофагами, также индуцирует выработку антагониста
рецепторов IL-1 - IL1ra, который снижает ответ на IL-1. IL-13 снижает выработку
IL-1, IL-8 и IL-10 и уменьшает продукцию моноцитами реактивных оксидантов,
его роль во время ИК не определена. Уровень провоспалительных цитокинов
повышается во время и после КШ с использованием ИК, причем пик
концентрации обычно приходится на 12-24 часа после окончания ИК.
Измеренные количества сильно различаются по времени и в разных
исследованиях, вероятно, из-за различий в продолжительности ИК, температуре
33
перфузии, перфузионном оборудовании и времени пережатия аорты, различий в
методах кардиопротекции, возможно, различных концентраций ингибирующих
цитокинов, и, возможно, экзогенных факторов, таких как анестезия и
внутрисосудистые препараты. Ишемизированное/реперфузированное сердце
является основным источником воспалительных цитокинов и реактивных
оксидантов (см.Рис.№5) [6]. Schulze и др., в своем проспективном РКИ отметили,
что, несмотря на сопоставимую хирургическую травму, коронарная
реваскуляризация с использованием ИК была связана со значительным
увеличением экспрессии TNF-системы и IL-10 по сравнению с пациентами,
перенесшими КШ без ИК. Хотя экспрессия IL-6 не отличалась между обеими
группами, уровень С-реактивного белка был значительно ниже в группе КШ без
ИК [132]. Diegeler и др., показали значительное увеличение высвобождения IL-8 и
IL-10 у пациентов, подвергшихся ИК в начальный период и в течение короткого
времени после перфузии (p < 0,05) [49].
Рисунок №5.
Патогенез системной воспалительной реакции при операциях с
искусственным кровообращением.
34
1.3. Патофизиологическая роль различных маркеров воспаления.
1.3.1. Интерлейкин - 1 (IL-1).
На сегодняшний день известно, что воспалительный процесс, являющийся
биологической реакцией на повреждение тканей, играет важную роль в
механизме различных сердечных патологий. Воспалительный каскад
инициируется в месте повреждения и передается различными медиаторами,
известными как цитокины. Семейство лигандов и рецепторов IL-1 является
основным семейством цитокинов, связанных с острым и хроническим
воспалением. IL-1 влияет на различные типы клеток, которые участвуют в
патогенезе атеросклероза, так как он усиливает экспрессию молекул адгезии
лейкоцитов на поверхности эндотелиальных клеток, увеличивает проницаемость
эндотелиального клеточного барьера, привлечение моноцитов и макрофагов в
стенку сосуда и способствует миграции гладкомышечных клеток в сторону
атеромы. Он также усиливает агрегацию частиц липопротеинов низкой плотности
в эндотелии и гладкомышечных клетках и проявляет прокоагулянтную
активность, индуцируя синтез, экспрессию на клеточной поверхности и
высвобождение тканевого фактора в эндотелиальных клетках, способствуя
адгезии тромбоцитов. Значение IL-1 в качестве диагностического биомаркера в
настоящее время ограничено, но IL-1-бета, интерлейкин-18 и интерлейкин-37
показали многообещающие данные в отношении их прогностической ценности
при ИБС, прогрессировании атеросклероза и сердечно-сосудистых событий (См.
Табл.№1) [56].
35
Таблица № 1.
Основные клеточные механизмы IL-1 при ИБС.
Клеточный механизм
Возможный клинический эффект
Активация TGF-β стимулирует гладкие мышцы
сосудов
Образование и разрыв бляшек
Подавление пролиферации эндотелиальных
клеток
Образование и разрыв бляшек
Экспрессия молекул адгезии эндотелиальными
клетками
Образование и разрыв бляшек
Усиление ингибитора активатора плазминогена
Образование и разрыв бляшек
Экспрессия матриксных металлопротеиназ
Ремоделирование после инфаркта
миокарда
1.3.2. Интерлейкин-6 (IL-6).
IL-6 - это цитокин, вырабатываемый различными клетками организма, включая
лимфоциты, моноциты, фибробласты и эндотелиальные клетки. Он участвует во
многих иммунологических процессах, является основным регулятором белков
острой фазы, помимо этого, играет решающую роль в развитии ИБС [52].
Роль IL-6 в развитии ИБС.
Хотя существует мало исследований об использовании IL-6 в качестве
биомаркера при ИБС, он, по-видимому, играет потенциальную роль в качестве
биомаркера нестабильности коронарных бляшек и связан с клиническими
исходами у пациентов с ИБС. У лиц с ИБС высокие уровни IL-6 в плазме крови
были связаны с наличием бляшек в сосудах, определяемой с помощью
оптической когерентной томографии, и высокие значения IL-6 показали более
высокую чувствительность и специфичность, чем СРБ, для прогнозирования
нестабильности бляшки [124]. Кроме того, в исследовании STABILITY высокие
показатели IL-6 в плазме крови у пациентов со стабильной ИБС были связаны с
несколькими исходами для здоровья, включая сердечно-сосудистую смертность и
летальность от всех других причин. Являясь одним из ключевых медиаторов
воспалительного процесса, IL-6 может действовать активнее СРБ и компонентов
комплемента и способствует прокоагулянтному состоянию за счет усиления
действия фибриногена. Значение IL-6 как предиктора ИБС ограничено из-за его
36
быстрого периода полувыведения - 5 мин. Однако, другие маркеры воспаления
при ИБС, такие как СРБ и комплемент С3а, могут выступать в качестве
источников повышенной секреции IL-6. Очевидно, что значения IL-6 повышаются
при системной инфекции и воспалении, что может способствовать повышению
уровня СРБ у пациентов с ИБС из группы риска. Если системное воспаление
является причиной ИБС, то IL-6 может определять степень выраженности
воспалительной реакции на конкретный стимул и, следовательно, также тяжесть
CCЗ (см. Рис.№6) [72].
Рисунок №6.
Центральная роль интерлейкина-6 и его влияние на развитие ишемической
болезни сердца.
Роль IL-6 в развитии системной воспалительной реакции после
кардиохирургических операций с ИК.
IL-6 - стимулирует адгезивное взаимодействие между нейтрофилами и
сердечными миоцитами, вызывает острофазовый ответ и поэтому является
чувствительным маркером острого воспалительного ответа. Сообщалось, что ИК
37
стимулирует немедленное высвобождение IL-6, и впоследствии была предложена
анти-IL-6 терапия для предотвращения реперфузионного повреждения миокарда
после ИК. Gulielmos и др., в своем проспективном РКИ сравнили четыре
хирургических метода (срединная стернотомия с ИК, срединная стернотомия и
off-pump, миниторакотомия с ИК, миниторакотомия и off-pump) и отметили, что
уровень IL-6 был значительно выше при процедуре миниторакотомии, в то время
как IL-1 был повышен у всех пациентов по сравнению с предоперационными
значениями. На основании полученных результатов они пришли к выводу, что
хирургический доступ является триггером воспалительной реакции, поскольку
миниторакотомия была связана с более высоким уровнем IL-6.
Послеоперационное повышение уровня IL-6 может быть защитным механизмом,
поскольку IL-6 подавляет эндотоксин-индуцированную продукцию TNF
моноцитами [62]. John B. Steinberg и др., в своем исследовании описывали, что
уровень IL-6 был низким в начале и оставался таким во время ИК. Уровень IL-6
повышался после введения протамина и достигал максимума через 3 часа после
шунтирования. Через 24 часа после шунтирования уровни IL-6 оставались выше
уровней, измеренных в начале ИК [80]. Biffl W. и др., сообщили, что IL-6
задерживает апоптоз нейтрофилов in vitro, что приводит к образованию большой
популяции выживших нейтрофилов с коллективной способностью к производству
супероксида. Таким образом, IL-6 действует как ингибитор апоптоза
нейтрофилов, и это потенциально может способствовать нейтрофил-
опосредованному повреждению тканей [30]. Te Winkel и др. в своем исследовании
подтвердили, что IL-6 регулирует синтез белков острой фазы и, скорее всего,
является основным регулятором этого процесса [140].
1.3.3. Интерлейкин-18 (IL-18).
IL-18 представляет собой плейотропный провоспалительный цитокин,
вырабатываемый главным образом макрофагами и играющий важную роль в
воспалительном каскаде, путем индукции экспрессии других цитокинов,
38
участвующих в атеросклерозе. Было установлено, что высокие уровни IL-18 в
сыворотке крови являются предиктором коронарных событий у здоровых мужчин
в Европе, и в двух независимых мета-анализах была выявлена связь между IL-18 и
ИБС, что позволяет предположить, что повышение циркулирующего IL-18
является независимым маркером риска ИБС. У пациентов с ИБС и сахарным
диабетом (СД) концентрация IL-18 была выше, чем у пациентов с ИБС без
диабета. У пациентов с диабетом и многососудистым поражением коронарных
артерий наблюдались более высокие уровни IL-18, чем у пациентов с таким же
поражением коронарных сосудов, но без диабета. Кроме того, курение было
связано с более высокой концентрацией IL-18, особенно у пациентов с СД.
Пациенты с многососудистым поражением коронарных артерий, которые были
курильщиками, имели более высокие значения IL-18, что объясняет их
подверженность внезапной смерти и развитию спонтанного ИМ. Эти пациенты
должны иметь более строгий подход к профилактике ССЗ [152]. Mallat Z и др., в
своем РКИ с участием в основном здоровых мужчин среднего возраста сообщили,
что исходные концентрации циркулирующего IL-18 были связаны с риском ИБС.
Положительные ассоциации между IL-18 и ИБС согласуются с его постулируемой
ролью в прогрессировании и разрыве атеросклеротических бляшек. IL-18 является
важным регулятором как врожденного, так и приобретенного иммунного ответа.
Он присутствует в атеросклеротических бляшках, в более высоких концентрациях
в нестабильных бляшках [101].
1.3.4. Фактор некроза опухоли-а (TNF-α).
TNFα - это цитокин, производный мононуклеарных фагоцитов и
нейтрофилов, который высвобождается в ответ на широкий спектр
раздражителей, включая бактериальные и вирусные инфекции, серьезные
травматические и термические повреждения и некоторые опухоли [153].
Эффекты TNFα. TNF-α играет важную роль в эндотелиальной дисфункции
и воспалении. TNF-α активирует эндотелиальные клетки для экспрессии и
39
высвобождения различных воспалительных цитокинов, хемокинов и молекул
адгезии, необходимых для вовлечения и миграции моноцитов в интиму сосуда. В
клинических исследованиях было обнаружено, что повышенные уровни
циркулирующего TNF-α связаны с эндотелиальной дисфункцией у пациентов с
артериальной гипертензией, атеросклерозом сонных артерий и с риском ИБС.
Более того, было обнаружено, что повышенные уровни TNF-α в плазме
активируют моноциты и непосредственно запускают образование пенистых
клеток [154].
Роль TNF-α в развитии системной воспалительной реакции после операций с ИК.
Синтез TNF-α в миокарде ответственен за развитие повреждения миокарда,
связанного с ишемией/реперфузией. Schulze C и др., в своем проспективном РКИ
отметили, что, несмотря на сопоставимую хирургическую травму, коронарная
реваскуляризация с использованием ИК была связана со значительным
увеличением синтеза TNF-а по сравнению с пациентами, перенесшими КШ без
ИК [132]. В своем исследовании Jongman R. и др., также описали значительное
повышение уровня TNF-а в плазме крови пациентов, перенесших on-pump, по
сравнению с пациентами, которые подвергались off-pump [82]. Hesse D. и др.,
использовали инфузию эндотоксина в качестве стандартизированного метода для
изучения паттернов высвобождения цитокинов при СВО. TNF-a высвобождался в
течение 30 минут, достигал максимума через 2 часа и возвращался к исходному
уровню через 3-4 часа [75].
1.3.5. С-реактивный белок (СРБ).
СРБ является системным медиатором воспаления и основным реагентом
острой фазы, вырабатываемым главным образом гепатоцитами после стимуляции
цитокинами, такими как IL-1, IL-6 и TNF-α. СРБ подавляет транскрипцию
эндотелиальной синтазы оксида азота в эндотелиальных клетках, что приводит к
снижению высвобождения оксида азота. Последовательно, в нескольких
клинических исследованиях сообщалось, что повышенные значения СРБ связаны
40
с эндотелиальной дисфункцией и различными стадиями ИБС. Более высокие
уровни СРБ в плазме крови были связаны с дисфункцией эндотелия в коронарных
сосудах, что позволяет предположить, что он является независимым маркером
аномальной коронарной вазореактивности у пациентов с ИБС. Циркулирующие
уровни СРБ повышаются в ответ на несколько сердечно-сосудистых факторов
риска, таких как ожирение, курение, гипертонию, тахикардию, а также уровни
триглицеридов, аполипопротеина В, глюкозы в крови натощак, фибриногена и
липопротеидов высокой плотности в сыворотке крови. В дополнение к его роли в
качестве мощного маркера воспаления, все больше данных свидетельствует о том,
что СРБ непосредственно участвует в атерогенезе [137]. Крупномасштабное
проспективное исследование показало сильную связь между прогностической
способностью СРБ и риском ИБС, причем уровень СРБ является более надежным
биомаркером сердечно-сосудистых заболеваний, чем холестерин липопротеин
низкой плотности (ЛПНП). Однако, комбинация уровней СРБ и холестерина
ЛПНП имеет более высокую прогностическую ценность, чем каждый фактор в
отдельности. Kosmidou I. и др, в исследовании «EXCEL» показали, что частота
развития ССО — смерти, ИМ или инсульта в течение 3 лет — стабильно
увеличивалась с повышением исходных уровней СРБ. Аналогичным образом,
пациенты с уровнем СРБ ≥10 мг/л имели в 3 раза более высокий риск развития
ССО в течение 3 лет по сравнению с пациентами с более низкими уровнями СРБ
[84]. В другом исследовании Ridker P. и др., провели совместный анализ трех
рандомизированных исследований – PROMINENT, REDUCE-IT и STRENGTH,
где показали взаимосвязь между повышением уровня СРБ и развитием
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [121]. В своем метаанализе Jia R.
и др., также установили, что высокие уровни СРБ связаны с развитием
неблагоприятных сердечно-сосудистых событий [79]. Несколько исследований in
vivo и vitro показало, что уровень СРБ в сыворотке крови является сильным
независимым предиктором будущего риска сердечно-сосудистых заболеваний.
Повышенное внимание к СРБ отражает сильную корреляцию между
повышенными уровнями СРБ в плазме крови и риском будущих
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана