Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4101_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
111
Таблица №35.
Диагностическая значимость уровня высокочувствительного AISI до
операции при прогнозировании дисфункции шунтов и неблагоприятных
сердечно-сосудистых исходов.
Показатель
Значение
Метод Вилсона для 95%ДИ
от
до
Чувствительность
50,00%
23,66%
76,34%
Специфичность
82,89%
72,90%
89,72%
Положительное прогностическое
значение
27,78%
12,50%
50,87%
Отрицательное прогностическое
значение
92,65%
83,91%
96,82%
Точность
79,07%
67,98%
87,05%
ОШ (ОR)
4,85 (1,22 - 19,18)
ОР(RR)
2,92 (1,32 - 6,46)
*95%ДИ- 95% доверительный интервал; ОШ (OR)- отношение шансов; ОР (RR)- относительный риск.
Таким образом, проведенный анализ предикторов риска развития
дисфункции шунтов и неблагоприятных сердечно- сосудистых событий в
среднесрочном периоде после операции КШ показал наиболее высокое
предикторное значение параметров дислипидемии: повышенных уровней ЛПНП,
общего холестерина, снижение уровней ЛПВП.
Установлено предикторное значение уровней гуморальных маркеров
воспаления. До операции прогностическое значение имели уровни СРБ, IL-1β,
фракталкина; через 24 часа после операции придикторное значение показали
также СРБ, IL-1β, фракталкин и неоптерин; на 7 сутки после КШ
прогностическое значение имели IL-1β и фракталкин.
Кроме того, предикторное значение на риск развития дисфункции шунтов
оказывали повышенные уровни фибриногена и креатинина сыворотки крови, а
также показатель EURO SCORE II. Построены логистические модели
прогнозирования риска неблагоприятных исходов в среднесрочном периоде после
АКШ в зависимости от значений уровня фракталкина до операции и в 1е сутки
после операции, показателя Индекса Дьюка, показавшие высокие значения
чувствительности и специфичности.
112
Методом ROC - кривых определена диагностическая значимость
следующих биомаркеров воспаления:
▪ уровней фракталкина до операции (p=0,008);
▪ вч-СРБ до операции и через 24 часа после операции (p=0,034; p=0,0016);
▪ SIRI (индекс системного воспалительного ответа) (p=0,048);
▪ AISI (совокупный индекс системного воспаления) (p=0,048).
Установлена диагностическая значимость уровня фракталкина до
операции при пороговом значении в точке cut-off равном 8,59 пг/мл. При значении
фракталкина равном или превышающем данное значение прогнозируется высокий
риск дисфункции шунтов и неблагоприятных сердечно-сосудистых событий.
Установлена диагностическая значимость уровня вч-СРБ до операции при
пороговом значение в точке cut-off равном 2,5 мг/л. При значении вч- СРБ равном
или превышающем данное значение прогнозируется высокий риск развития
дисфункции коронарных шунтов и неблагоприятных сердечно-сосудистых
осложнений в течение 1 года после КШ (риск возрастает в 2 раза).
Определена диагностическая значимость уровня вч-СРБ через 24 часа при
пороговом значении в точке cut-off равном 16,34 мг/л. При значении вч-СРБ
равном или превышающем данное значение прогнозировался высокий риск
развития дисфункции коронарных шунтов и неблагоприятных сердечно-
сосудистых осложнений в течение 1 года после КШ (риск возрастает в 3,45
раза).
Определена диагностическая значимость уровня SIRI до операции при
пороговом значении в точке cut-off равном 1,35. При значении SIRI равном или
превышающем данное значение прогнозировался высокий риск развития
дисфункции коронарных шунтов и неблагоприятных сердечно-сосудистых
осложнений в течение 1 года после КШ (риск возрастает в 3 раза).
Установлена диагностическая значимость уровня AISI до операции при
пороговом значении в точке cut-off равном 319. При значении AISI равном или
превышающем данное значение прогнозировался высокий риск развития
дисфункции коронарных шунтов и неблагоприятных сердечно-сосудистых
осложнений в течение 1 года после КШ (риск возрастает в 3 раза).
113
Глава четвертая
ОБСУЖДЕНИЕ
Коронарная хирургия за последние десятилетия претерпела бурное
развитие: совершенствуются методы защиты миокарда и анестезиологического
пособия, получили широкое распространение методики коронарного
шунтирования на работающем сердце, совершенствуются методы
послеоперационного выхаживания пациентов, что значительно снизило
показатели операционных осложнений и летальности [3].
Однако, значимой проблемой остается развитие дисфункция коронарного
кондуита в раннем и отдаленном периоде после операции, что ухудшает
результаты хирургического лечения. Развитие дисфункции коронарного шунта
приводит к возврату клиники стенокардии, необходимости в повторной
реваскуляризации миокарда, развитию инфаркта миокарда и даже летального
исхода [15].
Наличие хронического низкоинтенсивного воспаления, а также активация
системной воспалительной реакции во время операции АКШ и поддержание ее в
последующем является одним из факторов, приводящих к развитию дисфункции
коронарных кондуитов. Настоящее исследование было посвящено проверке
основной гипотезы - является ли активация системной воспалительной реакции
(СВР) и поддержание ее в последующем после реваскуляризации миокарда одним
из факторов, приводящих к развитию дисфункции коронарных кондуитов и, в
итоге к негативным результатам хирургического лечения.
Исследование включало 84 пациента со стабильной ИБС, которым
выполнялась операция АКШ на работающем сердце (с 2021 по 2022гг.), а также
клиническое и лабораторное наблюдение в течение года после КШ. Средний
возраст больных, включенных в исследование, составил – 61,8±9,2, их них
мужчины – 65 (77,4%), женщины – 19 (22,6%).
114
Проведенный нами анализ показал, что в когорте больных со стабильной
ИБС, направляемых на операцию КШ, хроническая активация системной
воспалительной реакции определяется у 48% пациентов. Установлена взаимосвязь
хронической активации воспаления с перенесенным в анамнезе COVID-19 -
шансы активации хронического воспаления у пациентов, перенесших COVID-19,
увеличивались в 4 раза (ОШ=3,97; 95% ДИ-1,59-9,87). С другими факторами
риска (курение, сахарный диабет, артериальная гипертензия, ожирение,
дислипидемия, онкозаболевание) значимых взаимосвязей не выявлено.
Установлено, что хроническое повышение уровней высокочувствительного
СРБ оказывает влияние на тяжесть коронарного атеросклероза: Syntax Score в
группе ПСРБ - 41 [35-42], в группе НСРБ - 32 [29-36] (р<0,001) и формирование
критического прогностически неблагоприятного поражения коронарного русла - у
пациентов с повышенным уровнем вч-СРБ риск развития гемодинамически
значимого сужения ствола ЛКА повышен в 6 раз (ОШ=5,9; 95%ДИ:1,89-18,5).
Исследования последних лет в области атеросклероза сфокусированы на
воспалении, что привнесло новое понимание механизмов, ответственных за
инициирование и развитие этого заболевания [18]. Результаты нашего
исследования согласуются с данными других авторов. Накопленные данные
свидетельствуют о наличии связи провоспалительных факторов с агрессивностью
течения атеросклероза, что в настоящее время активно используется при поиске
новых терапевтических подходов при лечении больных с атеросклеротическими
заболеваниями [85].
Известно, что циркулирующие гуморальные маркеры воспаления, (СРБ, IL-
1, IL-6, TNFα) предсказывают риск ИБС и неблагоприятных сердечно-
сосудистых событий. Одной из наиболее изучаемых воспалительных молекул
является CРБ, который активирует продукцию хемокинов, привлекающих
иммуновоспалительные клетки к артериальной стенке [26,40]. В 1994 г. Liuzzo et
al. опубликовали первые клинические доказательства важной роли воспаления в
развитии ИБС, показав, что среди пациентов с острым коронарным синдромом у
группы с уровнем СРБ>3 мг/л прогноз был хуже, чем у группы с нормальным
115
уровнем СРБ [97]. А Ridker с соавторами продемонстрировали, что уровень
высокочувствительного СРБ является достоверным фактором риска ишемической
болезни сердца и системного атеросклероза [123].
Повышенный сывороточный уровень СРБ отражает тенденцию к разрыву
атеросклеротической бляшки и высокую атеросклеротическую нагрузку и
является независимым предиктором ИБС [108]. Уязвимые к разрыву бляшки
(30%) коррелируют с высокими уровнями [111].
В диапазоне 0,5–10 мг/л тест на CРБ используется для определения низких,
но постоянных уровней субклинического воспаления. Обнаружена
положительная взаимосвязь между интенсивностью воспаления по уровням CРБ и
атеросклеротическими поражениями сосудов [118].
Согласуясь с результатами нашего исследования, в исследовании EXCEL,
было установлено, что повышенные уровни СРБ связаны с риском смерти,
инфаркта миокарда и инсульта в течение 3 лет после реваскуляризации миокарда,
независимо от метода реваскуляризации (АКШ или ЧКВ) [16,84].
Наше исследование показало, что при проведении операции коронарного
шунтирования инициируется активация различных механизмов системной
воспалительной реакции: повышение уровней вч-СРБ, экспрессии цитокинов (IL-
1β, IL-6, IL-18) и хемокинов (фракталкин), клеточной иммунной системы
(неоптерин) с пиком через 24 часа после операции, к 7-суткам после
хирургического вмешательства наблюдается снижение гуморальных маркеров
воспаления, однако, уровни ряда маркеров (вч-СРБ, IL-18, неоптерин и ПФР) к 7м
суткам остаются выше их предоперационных уровней.
Более того, результаты нашего исследования показывают, что выполнение
операции КШ на работающем сердце с параллельным искусственным
кровообращением не оказывает значимого влияния на интенсивность
воспалительной реакции, развивающейся в ответ на хирургическое
вмешательство. Во всех временных точках тестирования (до операции, через 24
часа и на 7 сутки после операции) не выявлено значимых различий между
116
группами с использованием ИК и без ИК по уровням всех анализируемых
гуморальных маркеров воспаления (р>0,05 для всех маркеров).
Известно, что во время операции происходит воздействие агрессивных
факторов, таких как операционный стресс, ишемическое/реперфузионное
повреждение, влияние анестезии и др., стимулирующих активацию
воспалительных каскадов: гиперпродукцию воспалительных цитокинов (TNF-α,
IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, и др.), активацию нейтрофилов и макрофагов. Воздействие
высоких уровней воспалительных цитокинов стимулирует агрессивные
цитотоксические реакции Т-клеток. Эти цитокины ответственны за интенсивность
атаки иммунной системы на эндотелий и гладкомышечные клетки коронарных
трансплантатов как в раннем послеоперационном периоде, так и в последующем
[11].
С результатами нашего исследования согласуются данные, опубликованные
P. Biglioli et al. В своей работе авторы показали, что после КШ происходит
развитие системной воспалительной реакции. Согласно полученным данным,
одни маркеры воспаления, такие как IL-1 и IL-6, в одинаковой степени
повышались как при КШ on-pump, так и при off-pump. Касательно других
маркеров, таких как IL-8, IL-10, TNF-α, их пик приходился на первые ранние часы
после КШ в условиях ИК [31]. Кроме того, в развитии системной воспалительной
реакции после КШ ключевую роль играют СРБ и IL-6, что было установлено и в
нашем исследовании [114].
Нами были выявлены корреляционные взаимосвязи, указывающие на
единство механизмов воспаления, развивающихся у больных с атеросклерозом и
ИБС, в которое вносят вклад эффекты клеточного (неоптерин) и гуморального
(интерлейкины) звеньев иммунитета, а также активация неоангиогенеза (ПФР):
взаимосвязи между вч-СРБ и фибриногеном (r=0,390; p<0,001), между вч-СРБ и
уровнями интерлейкинов и фракталкина (r=0,387, p<0,001; r=0,359, p=0,008;
r=0,435, p=0,001 и r=0,433, p=0,017, соответственно), между уровнями различных
интерлейкинов: IL-6 с IL-1β (r=0,686; p<0,001), IL-18 (r=0,536; p<0,0010) и с ПФР
(r=0,519; p<0,001); корреляционные взаимосвязи маркера клеточного иммунитета
117
неоптерина с уровнями IL-6 (r=0,318; p=0,019) и маркера неоангиогенеза- ПФР
(r=0,412; p=0,002); выявлены взаимосвязи дооперационных уровней
плацентарного фактора роста, маркера неоангиогенеза с уровнями интерлейкинов
IL-6 (r=0,519; p<0,001), IL-1β (r=0,291; p=0,033) и неоптерина (r=0,412; p=0,002).
Многие циркулирующие биомаркеры вовлечены в различные механизмы
воспаления и ассоциированы с атерогенезом, пролиферацией сосудистых
гладкомышечных клеток и тромбозом. Они участвуют в механизмах повреждения
эндотелия и внеклеточного матрикса и последующих процессах сосудистого
ремоделирования. Накопленная к настоящему времени информация
опубликованных исследований подтвердила роль молекул воспаления в качестве
гуморальных маркеров атерогенеза. При этом фибриноген и СРБ были отнесены к
установленным факторам риска, а IL-6, TNF-α, IL-1β, фракталкин, неоптерин и др.
к опосредующим механизмам повреждения сосудистой стенки [42].
По результатам проведенного нами исследования, дисфункция коронарных
кондуитов определялась у 12% пациентов через 1 год после КШ, которая была
обусловлена: в 70% случаев тромботической окклюзией венозного шунта, в 30%-
гемодинамически значимым стенозом шунта.
У этих пациентов зарегистрированы следующие неблагоприятные сердечно-
сосудистые события: 2 (20%) случая сердечно-сосудистой смерти; у 8 (80%)
пациентов возврат стенокардии; 4 (40%) пациента перенесли острый инфаркт
миокарда; 8 (80%) больным выполнены повторные процедуры реваскуляризации
миокарда; у 3 (30%) больных регистрировались жизнеугрожающие нарушения
ритма сердца - пароксизмы желудочковой тахикардии.
У этих пациентов определялись значимо более высокие уровни СРБ,
фракталкина, IL-1β, неоптерина во всех временных точках тестирования (до
операции, через 24 часа и на 7 сутки после КШ), что указывает на более
выраженную активацию механизмов воспаления.
Хотя коронарное шунтирование улучшает выживаемость и улучшает
симптомы у отдельных пациентов, успех операции зависит от продолжительности
проходимости шунтов, а несостоятельность кондуита связана с худшими
118
результатами [98]. Трансплантаты подкожной большой вены бедра остаются
наиболее широко используемым материалом во время КШ. По данным
литературы, отмечается достаточно высокая частота дисфункции коронарных
шунтов в течение первых двух лет после операции, достигающая 25% [23].
В нашем исследовании через 16 месяцев после операции артериальные
кондуиты имели 100% проходимость.
Duran M. et al. в своей работе показали, что использование в качестве
кондуита внутренней грудной артерии достоверно улучшает результаты из-за
долгосрочной проходимости, согласно их данным десятилетняя проходимость
кондуита внутренней грудной артерии варьирует в пределах 85-91% [53].
Касательно тромбоза венозных шунтов, согласно данным литературы, через
год после операции показатели колеблются в пределах 10-25%, в промежутке от
одного года до 5 лет происходит тромбоз дополнительных 5-10%, а через 6-10 лет
дисфункция венозных шунтов составляет 20-25% [64,133]. Таким образом, через
10 лет проходимость венозных шунтов составляет около 50%.
Дисфункция коронарных шунтов разделяется на: раннюю ДФШ (возникает
в первые месяцы после КШ), промежуточную (в течение первого года) и
позднюю ДФШ, которая возникает в отдаленном периоде.
Изучение причин и механизмов развития дисфункции шунтов после КШ
является актуальным направлением в кардиологии. Есть целый ряд исследований,
которые определяли некоторые характеристики пациентов в качестве
предикторов ДФШ, к которым, относятся: молодой возраст, женский пол, наличие
в анамнезе сердечной недостаточности, гиперхолестеринемия и др. [58].
Раннее развитие ДФШ, которая возникает в течение первого месяца,
обусловлено зачастую хирургическими техническими ошибками или тромбозом,
чаще всего в месте наложения анастомоза. Известно, что эндотелиальное
повреждение является ключевым фактором ранней дисфункции кондуита,
поскольку воздействие поврежденного субэндотелия на кровь способствует
адгезии тромбоцитов и тромбозу. При выделении вены нарушается vasa vasorum
адвентиция, что может вызвать повреждение эндотелия, вследствие гипоксии
119
[146]. Помимо этого, при интраоперационной оценке целостности кондуита
растяжением под высоким давлением также может происходить повреждение
эндотелия и, таким образом, подвергнуть субэндотелий провоспалительным и
прокоагулянтным реакциям, даже до имплантации аортокоронарного
трансплантата [127].
Промежуточная дисфункция трансплантата, которая возникает в течение
первого года после КШ, обусловлена чаще всего прогрессирующим
неоинтимальным утолщением, как клеточным, так и внеклеточным. Пусковым
фактором является воздействие артериального давления на венозный кондуит
[129]. Под воздействием артериального кровотока происходит повреждение
венозного эндотелия, приводящее в последующем к высвобождению факторов
роста и цитокинов, кроме того, к инициации адгезии и активации тромбоцитов и
макрофагов. Гладкомышечные клетки мигрируют и гипертрофируются.
Мигрирующие гладкомышечные клетки высвобождают внеклеточный матрикс,
что способствует неоинтимальному утолщению. Факторы, способствующие
пролиферации гладкомышечных клеток, включают: снижение синтеза оксида
азота, продуцируемого эндотелием, а также выброс простагландинов и аденозина
[68]. Миграция и пролиферация гладкомышечных клеток и фибробластов, а также
отложение внеклеточного матрикса способствуют неоинтимальной гиперплазии,
которая проникает в просвет и способствует развитию поздней дисфункции
шунта [105].
Касательно поздней недостаточности коронарного кондуита, которая
возникает более чем через год после КШ, она вызывается прогрессированием
атеросклероза. Как эндотелиальное повреждение, так и неоинтимальная
гиперплазия инициируют этот процесс. Считается, что атеросклероз венозного
кондуита отличается от нативной атеромы коронарной артерии тем, что он бывает
более диффузным и концентрическим, при этом менее кальцинированным [15,33].
По результатам нашего исследования установлено значимое влияние
хронической активации воспаления на риск развития дисфункции коронарных
шунтов в среднесрочном периоде после КШ - при активации системной
120
воспалительной реакции шансы развития дисфункции коронарных кондуитов
увеличивались в 5,2 раза (ОШ=5,2; ДИ 1,03-26,3).
Предикторный анализ установил значимую роль уровней гуморальных
маркеров воспаления как факторов риска развития дисфункции коронарных
шунтов в среднесрочном периоде после операции КШ.
до операции прогностическое значение имели уровни:
▪ СРБ (ОР=1,43 95%ДИ:1,23-1,67, р <0,001);
▪ IL-1β (ОР=1,19 95%ДИ:1,05-1,35, р=0,007);
▪ фракталкин (ОР=1,08 95%ДИ: 1,01-1,14).
через 24 часа после операции:
▪ СРБ (ОР=1,16 95%ДИ: 1,06-1,27, р <0,001);
▪ IL-1β (ОР=1,06 95%ДИ: 1,01-1,11, р=0,016);
▪ фракталкин (ОР=1,06 95%ДИ: 1,02-1,18, р=0,009);
▪ неоптерин (ОР=1,09 95%ДИ: 1,01-1,18, р=0,026).
на 7 сутки после операции КШ:
▪ IL-1β (ОР=1,18 95%ДИ: 1,05-1,33, р=0,006);
▪ фракталкин (ОР=1,03 95%ДИ: 1,003-1,069, р=0,035).
Установлено предикторное значение параметров липидограммы на риск развития
дисфункции коронарных кондуитов:
▪ повышение ЛПНП (ОР=5,05 95%ДИ: 1,76-14,48, р=0,003);
▪ повышение общего холестерина (ОР=4,15 95%ДИ: 1,46-11,81, р=0,008);
▪ снижение ЛПВП (ОР=0,001 95%ДИ: 0,0001-0,819, р=0,044).
Нами были построены логистические модели прогнозирования риска
неблагоприятных исходов в среднесрочном периоде после АКШ в зависимости от
значений уровня фракталкина до операции и в 1-е сутки после операции,
показателя Индекса Дьюка, показавшие высокие значения чувствительности и
специфичности.
Методом ROC - кривых определена диагностическая значимость
следующих биомаркеров воспаления:
▪ уровней фракталкина до операции (p=0,008);
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана