Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_4101_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
11
Глава первая
ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ
Воспаление – типовой патологический процесс, который выработался в
процессе филогенеза в ответ на повреждение ткани. Воспаление является
противоречивым процессом, так как с одной стороны имеет защитно-
приспособительный характер, направленный на ингибирование повреждающего
характера и тем самым восстановления поврежденной ткани, с другой стороны
воспаление само по себе может вызывать повреждение ткани.
Хирургическое вмешательство вызывает различные метаболические,
эндокринные и иммунные изменения, известные как «реакция на стресс», которые
могут привести к длительному пребыванию в стационаре. Клиническое
проявление этой реакции включает послеоперационные осложнения, такие как
дыхательная недостаточность (ДН), раневые инфекции, повреждения миокарда с
нарушением сократительной функции, почечной недостаточностью,
коагулопатией, неврологической дисфункцией и нарушением функции печени с
повышенной летальностью [8].
Воспалительный ответ у кардиохирургических пациентов возникает в
результате сложных взаимодействий с многочисленными путями, включая
образование или активацию комплемента, цитокинов, нейтрофилов, тромбина,
тучных клеток и других множественных медиаторов воспаления.
В осложненных случаях системная воспалительная реакция выражается
развитием синдрома системного воспалительного ответа (SIRS – systemic
inflammatory response syndrome), при котором происходит поражение всех
органов и тканей.
Кардиохирургические вмешательства являются довольно травматичными и
сложными операциями для исходно больного организма с измененной
реактивностью. Именно поэтому, очень важно оценить степень выраженности
12
системной воспалительной реакции после таких операций для своевременного
предотвращения послеоперационных осложнений [17,18].
Научные результаты первой главы разделов 1.2–1.3 получены в
соавторстве с Бузиашвили Ю.И., Кокшенева И.В., Тугеева Э.Ф., Тимербулатова
Т.Р., Идрисова З.М., Ахмедов М.Б. [12,13].
1.1. Вопросы патогенеза дисфункции коронарных шунтов (ДФШ).
Ведущие механизмы формирования дисфункции коронарных шунтов
включают три процесса: тромбоз, гиперплазия интимы и атеросклероз. Эти
процессы, патофизиологически взаимосвязаны [7,47].
Тромбоз. От 3% до 12% кондуитов, выполненных из большой подкожной
вены, окклюзируются с клиническими проявлениями или без симптомов в
течение первого месяца после проведения коронарного шунтирования. В раннем
послеоперационном периоде основным механизмом, лежащим в основе развития
ДФШ, является тромбоз, вызванный повреждением эндотелия сосуда,
изменениями реологии крови и скорости кровотока (триада Вирхова) [43]. При
выделении кондуита очень часто происходит нарушение целостности сосудистой
стенки. Потеря монослоя эндотелия приводит к накоплению фибрина в просвете
сосуда, адгезии тромбоцитов и нейтрофилов и снижению продукции тканевого
активатора плазминогена. Кроме того, провоспалительные цитокины усиливают
тромботический ответ, включая образование нейтрофильных внеклеточных
ловушек и, таким образом, способствуют прогрессированию тромбоза. Данный
воспалительный каскад приводит к развитию эндотелиальной дисфункции,
активации каскада коагуляции и подавлению фибринолитических механизмов,
что способствует увеличению протромбогенного потенциала. Кондуит, в котором
отсутствуют эндотелиальные клетки может быть пусковым механизмом тромбоза
шунта и его острой дисфункции [142]. Гистологи оценивают степень интактности
кондуита на 3 уровнях: морфологическом, функциональном и регенераторном.
Морфологическая интактность определяется как отношение эндотелиальных
13
клеток, экспрессирующих CD31 и фактор фон Виллебранда к общему количеству
эндотелиальных клеток. CD31 представляет собой трансмембранный белок,
служащий для адгезивных взаимодействий между соседними эндотелиальными
клетками, а также лейкоцитами и эндотелием. CD31 присутствует во всех типах
кровеносных сосудов (артериях, артериолах, венах, венулах и капиллярах) и в
эндотелии лимфатических сосудов. Функциональную целостность эндотелия
кондуита можно изучить по экспрессии эндотелиальной синтазы оксида азота
(eNOS (Endothelial nitric oxide synthase)). Ее достаточная экспрессия считается
доказательством адекватной проходимости шунта. eNOS также присутствует в
гладкомышечных клетках и в интиме сосуда. В норме эндотелий состоит из
зрелых и незрелых клеток-предшественников, их наличие говорит о способности
эндотелия к регенерации. Маркерными белками, которые указывают на
полноценную регенерацию являются CD133 и СD34. С133 принимает участие в
регуляции роста и дифференцировки стволовых клеток. Его экспрессия
происходит в незрелых клетках и быстро снижается в процессе их
дифференцировки. Таким образом, в полученных из костного мозга зрелых
клетках CD133 отсутствует. СD34 является одним из наиболее часто
используемых эндотелиальных маркеров в клинической практике. Все эти
данные, основанные на научных отчетах, говорят о том, что развитие дисфункции
коронарных кондуитов можно предотвратить при исследовании целостности
эндотелия до проведения КШ [110].
Гиперплазия интимы. Доказано, что адвентиция является источником
оксида азота (NO) в венозном сосуде. Известно, что NO не только расслабляет
гладкомышечные клетки в интиме, но и является фактором, усиливающим их
миграцию во внутренний слой сосуда, тем самым вызывая гиперплазию интимы.
Венозный шунт подвергается воздействию высокого кровяного давления, которое
вызывает ремоделирование стенки сосуда, что связано с пролиферацией
гладкомышечных клеток в интиме сосуда [147]. Также имеются данные, согласно
которым процесс пролиферации сосудистых гладкомышечных клеток связан с их
гистологической трансформацией, затрагивающей как микроструктуру, так и
14
функцию клеток. Сами клетки и их ядра меняют свою форму с веретенообразной
на эпителиоидную. Форма ядер и клеток является важным показателем
биологической активности. На модели in vitro гладкомышечные клетки с более
удлиненными ядрами ассоциировались со значительно более низкой скоростью
пролиферации [38]. Последние данные в модели in vitro также указывают на то,
что тромбин вызывает гораздо более выраженную пролиферацию
гладкомышечных клеток в подкожных венах, по сравнению с внутренними
грудными артериями. Полученные данные на модели трансплантации подкожных
вен свиньи указывают на то, что дополнительный механизм формирования
неоинтимы коронарного кондуита может включать периваскулярные
фибробласты, которые перемещаются через среду недавно размещенных
трансплантатов вен и дифференцируются в миофибробласты, приобретая
гладкомышечный актин (см.Рис.№1). Интима венозного кондуита, полученная во
время повторной операции коронарного шунтирования, имеет профиль
цитоскелетных белков, аналогичных белкам миофибробластов в трансплантатах
вен свиньи, что позволяет предположить роль этих клеток в гиперплазии
кондуита в клинических условиях. Резкое, выраженное увеличение напряжения
стенок подкожных вен при воздействии артериального давления является еще
одним фактором, способствующим фиброзу интимы [86]. Это повышенное
напряжение стенок на модели собаки значительно повышало регуляцию
рецепторов интимы венозного кондуита для основного фактора роста
фибробластов - мощного митогена гладкомышечных клеток сосудов,
высвобождаемого из поврежденных эндотелиальных и гладкомышечных клеток.
Кроме того, растяжение вен под артериальным давлением увеличивает
диаметр вен и снижает скорость кровотока, что способствует снижению
напряжения сдвига. Снижение напряжения сдвига увеличивает регулируемую
сдвигом выработку ряда мощных митогенов, включая фактор роста тромбоцитов,
эндотелин-1, и ослабляет выработку ингибиторов роста, таких как
трансформирующий фактор роста-ß и NO, тем самым смещая баланс в сторону
пролиферации гладкомышечных клеток и гиперплазии интимы [65].
15
Рисунок № 1.
Морфологические изменения в венозных коронарных шунтах:
(Левый рисунок - венозный трансплантат с обширным утолщением интимы, вследствие
гиперплазии; Правый рисунок - венозный трансплантат с атеросклеротическими изменениями
интимы)
(Извлечено из: de Vries M.R. et al. Innate Immunity and Vein Graft Disease. // Front Cardiovasc
Med. 2018 Jan 24;5:3. doi: 10.3389/fcvm.2018.00003)
Атеросклероз. Через год после операции коронарного шунтирования
атеросклероз является доминирующим процессом, лежащим в основе дисфункции
венозного кондуита и возможного рецидива ишемических симптомов
(см.Рис.№1). Ангиографические исследования показывают, что среди пациентов с
нестабильной стенокардией, инфарктом миокарда без Q-зубца или инфарктом
миокарда с Q-зубцом после операции КШ, причиной поражения в 70-85% случаев
является атеросклеротический стеноз венозного кондуита, часто с наложенным
тромбом [43]. Гистологические типы и стадии развития атеросклеротического
поражения в нативных коронарных артериях были всесторонне рассмотрены
Советом AHA (American Heart Association) по атеросклерозу. Хотя основной
процесс развития атеромы и предрасполагающие факторы схожи в венозных
кондуитах, существуют определенные временные, гистологические и
топографические отличия от врожденного заболевания сосудов. Центральное
место среди этих различий занимает быстро прогрессирующий характер
атеросклеротического процесса в венозных кондуитах. Как и в других ситуациях,
в которых возникают ускоренные формы атеросклероза (например, при
16
хронической дисфункции кондуита), ключевым фактором скорости
прогрессирования атеромы венозного кондуита является хроническое
повреждение и дисфункция эндотелиальных клеток. Гистологически атерома
венозного кондуита содержит больше пенистых и воспалительных клеток,
включая многоядерные гигантские клетки, чем нативная коронарная атерома,
внешне похожая на экспериментальные модели иммунно-опосредованного
атеросклероза. Это наблюдение даже побудило некоторых исследователей
предложить иммунологическую гипотезу формирования атеромы венозного
кондуита [150]. Поздний тромбоз кондуита, приводящий к возврату ишемических
событий после коронарного шунтирования, часто встречается у старых,
дегенерированных венозных кондуитов с прогрессирующим образованием
атеросклеротических бляшек. В исследовании PREVENT IV поздний тромбоз
наблюдался у 69% из 173 резецированных графтов среди 103 (72%) из 143
пациентов, перенесших повторное КШ по поводу рецидива ишемических
симптомов, резистентных к медикаментозной терапии. Тромбоз был особенно
заметен в кондуитах с аневризматическим расширением, у всех 16 кондуитов с
этим патологическим изменением наблюдалась поздняя тромботическая
окклюзия [67,74]. Kockx M., DeMeyer и соавт. наблюдали тесную
пространственную взаимосвязь между накоплением пенистых клеток,
выраженной потерей гладкомышечных клеток и гибелью клеток в сегментах
кондуитов, выполненных из окклюзированных вен, резецированных во время
повторного шунтирования. Эти исследователи предположили существование
фактора, полученного из пенистых клеток, индуцирующего гибель
гладкомышечных клеток интимы с последующим истощением гладкомышечных
клеток, способствующим разрыву бляшек и тромбозу [83].
17
1.2. Роль активации системной воспалительной реакции в механизмах
развития дисфункции коронарных шунтов.
Активация системной воспалительной реакции во время операции и
поддержание ее в последующем является одним из факторов, приводящих к
развитию дисфункции коронарных кондуитов. Многие агрессивные факторы,
воздействующие во время операции, такие как операционный стресс,
ишемическое/реперфузионное повреждение, контакт крови с синтетической
поверхностью контура аппарата искусственного кровообращения, влияние
анестезии и др., стимулируют активацию воспалительных каскадов:
гиперпродукцию воспалительных цитокинов (TNF-α, IL-1ß, IL-2, IL-6, IL-8, МСР-
1 (хемотаксический белок-1 моноцитов), активацию системы комплемента (C5a),
нейтрофилов и макрофагов [82]. Воздействие высоких уровней воспалительных
цитокинов стимулирует агрессивные цитотоксические реакции Т-клеток. Эти
цитокины ответственны за интенсивность атаки иммунной системы на эндотелий
и гладкомышечные клетки коронарных трансплантатов как в раннем
послеоперационном периоде, так и в последующем [143]. Эти системные
воспалительные реакции и окислительный стресс во время и после операции КШ
также связаны с активацией определенных естественных защитных механизмов:
активацией Толл-подобных рецепторов (ТЛР) - рецепторы врожденного
иммунного ответа, которые являются модулятором активности лейкоцитов в
условиях стресса, приводящим к дисфункции эндотелия. Известно, что белок
теплового шока способствует воспалительной реакции в кардиомиоцитах,
опосредованной ТЛР, при повреждении миокарда. ТЛР сигнализирует через два
различных сигнальных пути: MyD88-независимый путь (TRIF-зависимый путь) и
MyD88-зависимый путь. Как MyD88, так и TRIF способствуют воспалительной
реакции, возникающей после холодовой ишемии-реперфузии миокарда, которая
приводит к высвобождению TNF-α(альфа), IL-6, IL-1β(бета), ICAM-1 (молекулы
клеточной адгезии-1 типа) и MCP-1 под контролем транскрипционного фактора
NF-κ (каппа) B (играет важную роль в процессах воспаления через активацию
18
генов, кодирующих провоспалительные цитокины, хемокины, молекулы адгезии,
факторы роста и др.), сигнального пути Janus kinase (JAK)-STAT, а также
активацией сигнального пути трансформирующего фактора роста (TGF-ß)
(который контролирует пролиферацию, клеточную дифференцировку и другие
функции в большинстве клеток, участвует в иммунном ответе) [117]. Активация
этих воспалительных сигнальных путей стимулирует секрецию большого
количества хемокинов, цитокинов и других провоспалительных медиаторов. Как
результат, развитие эндотелиальной дисфункции и/или повреждение сосудистого
эндотелия вызывают патологическую пролиферацию гладкомышечных клеток,
что приводит к развитию гиперплазии интимы коронарного шунта или
инициирует атеросклерогенез, что в итоге формирует сужение просвета
коронарного шунта (см. Рис. №2) [46].
Рисунок № 2.
Шунтография венозного шунта к ветви тупого края (ВТК):
а - интраоперационная шунтография, нормально функционирующий венозный шунт к ВТК;
б - через 5 мес после операции коронарного шунтирования, дисфункция шунта, резкое сужение
просвета шунта за счет выраженной гиперплазии интимы). (Из личного архива автора).
КШ с использованием искусственного кровообращения (ИК) и без его
использования. Установлено, что КШ с искусственным кровообращением и
кардиоплегией вызывает воспалительную реакцию, которая может повлиять на
послеоперационное течение. Кроме того, повреждение сердца, вызванное
ишемией/реперфузией из-за ИК и кардиоплегии, может снизить успех операции
[54]. Существуют множество факторов при операциях с ИК, которые вызывают
19
каскад воспалительных реакций. Развивается серия гуморальных и клеточных
воспалительных реакций, включая активацию системы комплемента,
высвобождение цитокинов, активацию лейкоцитов и эндотелиальных клеток (ЭК)
и продукцию многих субстанций, включая свободные радикалы кислорода,
метаболиты арахидоновой кислоты, тромбоцит-активирующий фактор, оксид
азота и эндотелины [141]. Воспалительная реакция после КШ с ИК, в первую
очередь, проявляется снижением артериального давления (АД), увеличением
частоты сердечных сокращений (ЧСС), повышением температуры тела,
лейкоцитозом и отеком тканей [19,59]. Wang Y и др., это связывают с
проведением ИК и контактом крови с чужеродной поверхностью [148]. В
исследовании Lorenzo Del Sorbo и др., было показано, что системный
воспалительный ответ, сопровождающийся повышенным высвобождением
цитокинов и молекул адгезии, после КШ on-pump провоцирует
послеоперационную дисфункцию органов [48].
Системный воспалительный ответ (СВО) на проведение ИК может привести
к целому ряду клинических, биохимических и рентгенологических проявлений
полиорганной дисфункции. Признание этого факта привело к попыткам
уменьшить эту сложную, многогранную реакцию, которая может иметь огромное
прогностическое значение. Контуры с гепариновым покрытием, нормоксия,
нормотермия, бивентрикулярное шунтирование без использования ИК, снижение
лейкоцитов и тромбоцитов и миниинвазивное экстракорпоральное
кровообращение - вот некоторые из модификаций и усовершенствованные
методы, которые были разработаны для противодействия и возможного
устранения осложнений, связанных с ИК-индуцированной системной
воспалительной реакцией. Кроме того, фармакологические препараты, такие как
кортикостероиды, апротинин, ингибиторы фосфодиэстеразы, нитропруссид
натрия, антиоксиданты, моноклональные антитела для ингибирования системы
комплемента, блокаторы молекул адгезии нейтрофилов и ингибирование
ядерного фактора каппа B (NF-κB), также были опробованы по отдельности или в
комбинации. Однако опыт применения большинства этих стратегий не был
20
полностью удовлетворительным, и системная воспалительная реакция все еще
представляет собой важную проблему терапии в постоперационном периоде [59].
1.2.1. Роль нейтрофилов в развитии системной воспалительной реакции.
Клеточная иммунная система играет центральную роль в воспалительной
реакции после кардиохирургических операций. Количество лейкоцитов снижается
в ответ на гемодилюцию во время ИК и умеренно увеличивается после операции
[39]. Лишь немногие нейтрофилы прикрепляются к синтетическим поверхностям,
друг к другу или к тромбоцитам и моноцитам. Тем не менее, нейтрофилы
активируются во время КШ в основном калликреином и C5a, вырабатываемыми
системой комплемента. Активация нейтрофилов после ИК является известным
явлением и, по-видимому, происходит в два этапа: а) после контакта с контуром
ИК, что связано с увеличением эластазы и C5a, и б) после реперфузии
ишемизированного миокарда, за которой также следует высвобождение эластазы,
C3a, лейкотриена и тканевого активатора плазминогена [145].
Quiroga и др., в своей работе сообщили, об увеличении поглощения
нейтрофилов в легких по мере снижения кровотока сразу после шунтирования и
возвращения в исходное состояние после восстановления кровотока. В их
исследовании сывороточная эластаза также использовалась в качестве маркера
активации нейтрофилов [119]. После КШ последовала ранняя и стойкая активация
нейтрофилов. Активность фермента в сыворотке крови была значительно
повышена в системном, легочном и коронарном кровообращении после снятия
зажима с аорты и оставалась повышенной в системном кровообращении в течение
72 ч. после операции [60]. Хотя активация нейтрофилов и секреция токсичных
метаболитов были хорошо изученными факторами после ИК, маловероятно, что
системное высвобождение этих лейкоцитарных факторов непосредственно
опосредует нарушение функции органа. Эти медиаторы, которые включают Н202
и другие активные формы кислорода, имеют очень короткий период полураспада
и быстро растворяются после попадания в системный кровоток [139].
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана