Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_1995_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана
.pdf
11
ГЛАВА I ЛУЧЕВЫЕ ПОВРЕЖДЕНИЯ ОРГАНОВ МАЛОГО ТАЗА:
ИХ ПРИЧИНЫ, ПАТОГЕНЕЗ, ДИАГНОСТИКА И ЛЕЧЕНИЕ
(ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ)
В данном разделе диссертации будут подробно освещены: ЛТ
локализованного и местнораспространенного РПЖ, суммарные очаговые дозы
при разных методах облучения и их осложнения; этиология, патогенез,
прогностические факторы, классификации, клиника, диагностика и лечение
поздних лучевых повреждений органов малого таза, в то числе позднего
радиационного проктита.
1.1 Лучевая терапия локализованного и местнораспространенного рака
предстательной железы, суммарные очаговые дозы при разных методах
облучения и их осложнения
Почти половина всех пациентов со злокачественными новообразованиями
органов малого таза (рак предстательной железы, мочевого пузыря, прямой
кишки, анального канала, шейки и тела матки, вульвы) проходят ЛТ. В связи с
улучшением локального контроля, общей выживаемости этих пациентов и
увеличением длительности их жизни клиницисты столкнулись с увеличением
числа пациентов с лучевыми повреждениями, в том числе с поздним
радиационным проктитом [48; 133].
Одно из наиболее частых заболеваний, после ЛТ которого могут
образовываться лучевые повреждения органов малого таза – РПЖ, являющейся
важной проблемой онкологии. У мужчин РПЖ является одним из наиболее
распространенных злокачественных заболеваний. Ежегодно в мире
диагностируют около 1,6 миллиона случаев РПЖ и 366 тысяч мужчин ежегодно
погибают от этой патологии [158]. Частота РПЖ, из пациентов со
12
злокачественными новообразованиями, на 2021 год в России, составляет 7,0%; он
на 4 месте после рака молочной железы (18,3%); кожи, кроме меланомы (11,2%) и
тела матки (7,1%). Численность больных РПЖ в России на 100 тысяч населения с
2011 по 2021 гг. неуклонно растёт и составляет, на 2021 год 187,3. Все это делает
данную проблему клинически, социально и экономически значимой [13]. ЛТ
является одним из основных методов лечения РПЖ, он может быть применен как
в самостоятельном варианте, так и в сочетании с другими методами лечения. ЛТ
является хорошей альтернативой радикальной простатэктомии при ранних
стадиях (Т1-2) РПЖ, а в комбинации с гормональной терапией (ГТ) – при T3-
4N0M0. Гормонолучевая терапия (ГЛТ) при местнораспространенном РПЖ более
эффективна, чем радикальное оперативное вмешательство в плане снижения
частоты осложнений, рецидивов и смертности [12; 24].
Существуют стандарты лучевого лечения различных опухолей в малом тазу
и все методики ЛТ направлены на снижение токсичности. Лучевые терапевты
должны тщательно выбирать параметры лечения, чтобы достичь разумного
баланса между хорошим онкологическим ответом и качеством жизни пациента
[139]. Так как анатомически прямая кишка является фиксированным органом в
полости малого таза, а передняя стенка прямой кишки близко прилежит к
предстательной железе, то она попадает в зону облучения при лечении РПЖ, даже
при соблюдении всех требований к ЛТ. Также прямая кишка подвержена
значительным функциональным изменениям объема - это тоже влияет на ее
попадание в зону облучения [179; 149; 126]. Поэтому, в нашем исследовании мы
выбрали больных после лучевой терапии РПЖ. Для лечения РПЖ используют:
дистанционную лучевую терапию (ДЛТ), брахитерапию (БТ) и СЛТ.
1.1.1 Дистанционная лучевая терапия
Для получения хорошего результата лечения РПЖ требуется эскалация
дозы на опухоль. «В 4-ех рандомизированных исследованиях, включивших 1465
больных локализованным РПЖ, увеличение дозы >66 Гр приводило к снижению
13
смертности от РПЖ на 29% по сравнению с пациентами, получившими дозу <66
Гр. В другом исследовании 5-летняя безрецидивная выживаемость больных,
получивших дозу ≥72 Гр, составила 87% по сравнению с 55% в группе больных,
получивших дозу <72 Гр» [147; 23]. Повышение суммарной очаговой дозы (СОД),
подводимой к предстательной железе, приводит к улучшению результатов ЛТ
РПЖ, – то есть «увеличению частоты достижения локального контроля и
улучшению выживаемости пациентов без биохимического рецидива во всех
группах риска прогрессирования заболевания» [19]. У таких пациентов
существует вероятность лучевых повреждений и важно качество их жизни.
Современные методики предполагают для повышения эффективности ЛТ и
с целью снижения радиационных осложнений конформную (3D) ЛТ, где СОД
при РПЖ составляет 74-80 Гр. Ранее использовалась конвенциальная (2D) ЛТ,
приводившая к большему числу лучевых осложнений. СОД на опухоль в
предстательной железе составляет 65–70 Гр, а на область малого таза – 45–50 Гр
[24]. «При сравнении 2D- и 3D-ЛТ, объём прямой кишки, на который попадает
доза 66 Гр и выше, составляет 33,7% при 3D-конформном облучении и 62,7% при
2D-конвенциальном, объем мочевого пузыря — соответственно 22,0 и 50,5%»
[24]. Из вышесказанного следует, что предпочтение отдается конформной
лучевой терапии РПЖ, ведь тем самым, мы уменьшаем нагрузку на соседние
органы (прямую кишку, мочевой пузырь и уретру).
В последние годы, в некоторых центрах, при ДЛТ опухоль облучают ещё
более высокой дозой (80 Гр и выше). Это стало возможным благодаря
усовершенствованию методик ЛТ и дозиметрии, особенно с появлением ЛТ с
модуляцией интенсивности (IMRT) и динамической визуализации (IGRT).
Многие авторы сравнивали IMRT и 3D-ЛТ для лечения РПЖ и сообщили о
значительном снижении частоты острого и хронического (позднего)
радиационного проктита, а также ректальных кровотечений в пользу ЛТ с
модуляцией интенсивности [193; 192; 172; 82]. Поэтому последний метод
предпочтителен, так как при нем меньше наблюдается лучевых осложнений. Gill
S. et al. (2012) изучили различные симптомы лучевой токсичности между
14
пациентами РПЖ, облученными ЛТ с динамической визуализацией и без нее, и
сообщили о более низкой частоте проктита и геморроидальных симптомов
пограничной значимости (p=0,06) в пользу IGRT [89; 136].
Lafond C. et al. (2020) показали, что разделение прямой кишки, как органа
риска, на субобъемы, с применением к ним более строгих ограничений «доза-
объем» в процессе дозиметрического планирования, позволило снизить среднюю
дозу в зоне риска на 7,7 Гр, что снизило частоту ректального кровотечения на
22%, при сохранении адекватной дозы на предстательную железу [113].
«Традиционные системы анализа ограничений кажутся надежными, однако
новые подходы к оценке ректальной дозы постепенно занимают больше места в
клинической практике, поскольку они потенциально более эффективны в
прогнозировании риска проктита, например, с помощью изодозных карт. С этой
точки зрения прямая кишка представляется как серийный орган риска, которым
она на самом деле является. По этой причине доза, полученная объемом прямой
кишки, выраженным в кубических сантиметрах, а не в процентах от общего
объема органа, имеет особое значение для определения риска развития
радиационного проктита» [82].
1.1.2 Брахитерапия
У пациентов с благоприятным прогнозом возможно проведение БТ в
режиме монотерапии в соответствии с рекомендациями Европейской ассоциации
урологов и Американской ассоциации брахитерапии, а также ведущих российских
экспертов. СОД при низкодозной БТ
125
I составляет 140-145 Гр, а при
высокодозной БТ
192
Ir – 15 Гр (эквивалентно 71 Гр) или 2 фракции по 15 Гр
(эквивалентно 140 Гр). При высокодозной БТ могут быть различные варианты:
частота фракций от 1 до 6 и дозы за 1 фракцию (6,5-19 Гр) [24].
15
1.1.3 Сочетанная лучевая терапия
«Пациентам высокого риска прогрессирования РПЖ рекомендовано ДЛТ
или СЛТ либо мультимодальное лечение, включающее ГТ» [19]. Данная методика
подразумевает выполнение БТ на предстательную железу и ДЛТ на область
малого таза. Последовательность может быть разная. Например, после курса ГТ в
режиме максимальной антиандрогенной блокады (МАБ) или аналогами
лютеинизирующего гормона релизинг-гормона в течение не менее 3-х месяцев,
выполняется высокомощностная (высокодозная) БТ
192
Ir. Разовая доза облучения
составляет 10-15 Гр – первый этап и ДЛТ 40-50 Гр – второй этап. При СЛТ, если
используют низкомощностную (низкодозную) БТ
125
I, СОД при ней составляет
110 Гр и 40-46 Гр при ДЛТ.
Коротков В.А. (2020) при исследовании 52 пациентов после
высокомощностной БТ
192
Ir и СЛТ РПЖ проводил сравнительный анализ
расчетных доз при помощи программы BrachyVision и измеренных доз при
помощи микродозиметров (микрокристаллов LiF). Автор отметил: «достоверное
расхождение, превышающее трехкратную погрешность измерений между
величинами измеренных и расчетных доз в уретре у 19,2% от всех включенных в
исследование пациентов» [15]. Для прямой кишки расхождение составляло 5,8%.
В результате чего могут возникать лучевые реакции и лучевые повреждения у
данных пациентов [15].
Таким образом, в последние годы усовершенствование методов ЛТ РПЖ и
их планирование сделало данное лечение более эффективным, безопасным и
снизило частоту побочных эффектов, увеличивая контроль над опухолью и,
соответственно, продолжительность жизни пациентов [40Error! Reference source
not found.]. Однако несмотря на внедрение в практику высокотехнологичных
методов лечения РПЖ и совершенствования методик ЛТ, сохраняется риск
развития лучевых повреждений близлежащих органов (критических структур), в
том числе и передней стенки прямой кишки, что может приводить к
радиационному проктиту.
16
1.2
Этиология, патогенез и прогностические факторы поздних лучевых
повреждений органов малого таза и позднего радиационного проктита
Причины
лучевых повреждений обусловлены несоблюдением гарантий
качества проведения ЛТ и методом подведения облучения, величиной СОД и
режимом фракционирования, объемом облучаемых тканей, мощностью дозы,
толерантностью тканей и индивидуальной радиочувствительностью [2; 33; 28;
139; 82].
Факторами риска развития лучевых повреждений являются: хронические
заболевания (сахарный диабет, артериальная гипертензия, атеросклероз сосудов,
ВИЧ, системные заболевания и т.д.), сопутствующие заболевания соседних
органов (мочевого пузыря, уретры и кишечника), перенесенные операции на
органах брюшной полости и малого таза в анамнезе, вредные привычки (курение),
сопутствующая химиотерапия или ГТ, СЛТ и повторные облучения [2; 16; 105;
28; 61; 157; 74; 98]. Подтверждение этому можно найти в нижеописанных
работах. Dahiya D.S. et al. (2022) отметили более высокую долю хронических
заболеваний, таких как гипертония, сахарный диабет и дислипидемия, а также
курение в анамнезе у пациентов с поздним радиационным проктитом. Эти
результаты были ожидаемыми, так как наличие хронических заболеваний может
увеличить повреждение тканей и препятствовать их восстановлению после ЛТ
[75]. От 8% до 18% всех онкологических больных имеют сопутствующий
сахарный диабет. Больные диабетом более склонны к лучевым
повреждениям. Так, например, у них значительно выше частота позднего
радиационного проктита и других желудочно-кишечных и мочеполовых
осложнений по сравнению с пациентами РПЖ, у которых его нет. Пациенты с
диабетом подвергаются окислительному стрессу, а радиация вызывает
дополнительное окислительное повреждение [42; 61].
В результате действия ионизирующего излучения в клетках органов и
тканей развивается цепь биофизических, биохимических, функциональных и
17
морфологических изменений, часть из которых, в настоящее время, достаточно
хорошо изучены. После проведенной ЛТ в огромном количестве образуются
свободные пероксидные радикалы, которые оказывают крайне негативное
влияние на восстановление поврежденных клеток. Со временем нарастают
явления нарушения микроциркуляции в облученных органах малого таза.
Появляется неравномерность просвета вплоть до полной облитерации мелких
артерий (тромбозы мелких сосудов), ранний венозный отток, разряжение сосудов
в тканях, ишемия, эрозии и образование лучевых язв, а в дальнейшем могут
формироваться межорганные свищи – наиболее тяжелые формы местных лучевых
повреждений. Вокруг формирующихся или сформировавшихся дефектов полых
органов идет активное воспаление, которое визуально при эндоскопическом
исследовании характеризуется гиперемией, отеком слизистой и повышенной
кровоточивостью сосудов [33; 196]. Возникающая при этом гипоксия тканей
приводит к развитию фиброзно-склеротических процессов не только в сосудах, но
и паравазально, в жировой клетчатке, нервах и лимфатических узлах, в тканях
полых органов. Возможно фиброзное изменение органов (сужение прямой и
сигмовидной кишки, уретры, укорочение и сужение влагалища у женщин,
формирование микроцистиса), что может приводить к «развитию внутритазового
лучевого фиброза (ВЛФ), отеку нижних конечностей и наружных половых
органов, нарушению функции почек» [33]. Раскрытие артериовенозных
«анастомозов является компенсаторно-приспособительной реакцией на
увеличение сопротивления в капиллярном русле» [33]. Типичным проявлением
поздних лучевых повреждений является радиационно-индуцированный фиброз,
который сопровождается развитием фиброзного «каркаса» в подслизистом слое
полых органов с фиксацией в стенке мелких кровеносных сосудов, с
последующим образованием телеангиоэктазий, аррозий и зиянием их просвета.
Такие сосуды при травматизации не спадаются. Клинически это проявляется
различной степенью кровотечения, вплоть до профузного. Дальнейшее
прогрессирование лучевого фиброза и повреждение всей стенки органов
значительно отягощает клиническую картину [30].
18
В последние годы были представлены новые данные о причинах, патогенезе
и прогностических факторах лучевых повреждений и, в частности, позднего
радиационного проктита. Мнение разных авторов по поводу ранних лучевых
осложнений и влияния их на поздние лучевые повреждения расходятся. По
данным одних авторов, поздние лучевые повреждения прямой кишки являются
следствием тяжелых оставшихся лучевых реакций, которые впоследствии
перешли в лучевые повреждения. Это произошло, по мнению авторов, главным
образом из-за медиаторов воспаления [85; 105; 51; 55; 56; 92]. В исследовании
Barnett G.C. et al. (2011) при многофакторном анализе острая кишечная
токсичность была статистически значимо связана с увеличением позднего
радиационного проктита (p=0,003) и увеличением частоты стула (p=0,001)
[51]. Campostrini et al. (2020) выявляли, что у пациентов с острым проктитом, у
которых были жалобы и лучевые изменения на ректоскопии, риск позднего
радиационного проктита был более чем в 5 раз выше по сравнению с теми, у кого
не было симптомов. Гораздо меньшее увеличение риска развития позднего
радиационного проктита произошло у пациентов с острым проктитом, у которых
были только жалобы, но без эндоскопических изменений [56]. Другие авторы
считают, что поздние лучевые повреждения никак не связаны с лучевыми
реакциями и возникают самостоятельно [105; 80; 156].
Poon D.M. et al. (2013) и Fuentes-Raspall R. et al. (2013) не обнаружили
статистически значимой связи между Т-стадией по международной TNM
классификации онкологических опухолей и более высокой частотой позднего
радиационного проктита, аналогично, никакой связи между этими параметрами
не было зарегистрировано и в других исследованиях [155; 83]. Данный вопрос
также представляется спорным, так как при поражении опухолью предстательной
железы и семенных пузырьков или большом ее объеме (более 60 см
3
) из-за
доброкачественной гиперплазии, требуется применение больших полей
облучения. В этом случае возрастает риск возникновения лучевых осложнений
здоровых органов и тканей, расположенных рядом с опухолью. В работе Luo H.C.
et al. (2013) сообщили, что бόльший общий объем опухоли у пациентов с
19
местнораспространенным РПЖ несет значительно более высокий риск острого
ректита II-III степени токсичности, вероятно, из-за бόльшей площади передней
стенки прямой кишки, подверженной воздействию высокой дозы облучения [123].
Ghorbanzadeh-Moghaddam et al. (2015) показали, что дефицит витамина D
предрасполагает к развитию тяжелого острого радиационного проктита. Однако
его коррекция, способствует улучшению состояния пациента. Симптомы острого
проктита возникли у 72 пациентов (73,4%) после ЛТ. Степень лучевых
повреждений по классификации RTOG была значительно выше у пациентов с
дефицитом витамина D, чем у пациентов без него (p=0,037). Дефицит витамина D
был связан с оценкой RTOG ≥II степени, независимо от возможных
сопутствующих факторов (p=0,013). Авторы отмечают необходимость
исследовать основные механизмы этой зависимости и оценить эффективность как
терапии витамином D радиационно-индуцированного острого проктита, так и его
профилактики [88].
В работе Brian Y.H. et al., (2019) показали, что возникновение позднего
радиационного проктита было связано с возрастом пациентов, объемом прямой
кишки, получившей дозу 70 Гр, с геморроем в анамнезе и СОД [55].
Eade T. et al. (2018) сообщили, что острая эпителиальная токсичность после
ЛТ РПЖ может считаться предиктором радиочувствительности и контроля
опухоли. Сравнивая пациентов с острой эпителиальной токсичностью и без нее,
они наблюдали выигрыш безрецидивной выживаемости через 5 и 10 лет в пользу
первой группы [81]. Этот же факт подтвердили и другие исследователи. У тех
больных, у которых наблюдались лучевые осложнения, был получен лучший
результат лечения РПЖ. По новым данным, это может использоваться для
повышения терапии РПЖ [85; 51; 81; 92]. В исследовании Beaton et al. (2013)
сравнивали кровь 10 пациентов радиационным проктитом III степени
токсичности, и аналогичными образцами крови 20 пациентов без лучевой
токсичности прямой кишки. «Авторы облучали образцы крови в дозе 6 Гр и
наблюдали бóльшую радиочувствительность лимфоцитов у пациентов с
20
радиационным проктитом III степени токсичности. Предложен ценный
прогностический фактор для разработки индивидуальной ЛТ» [53].
При позднем радиационном проктите наблюдается пролиферация интимы и
гиалиновое утолщение артериол. Возникает гипертрофия гладкой мускулатуры
прямой кишки, влияющая на податливость, способность прямой кишки
расширяться и уменьшаться, что нарушает акт дефекации [133].
В исследовании Campostrini F. et al. (2020) подтвердили, что после
облучения происходит значительная потеря желез и крипт в передней стенке
прямой кишки, что было доказано на биопсии. Эти морфологические изменения
можно считать сильным прогностическим фактором позднего радиационного
проктита. Авторы рекомендовали вводить среднюю дозу (не больше 48-52 Гр) на
переднюю стенку прямой кишки, чтобы свести к минимуму истощение, как
слизистой оболочки прямой кишки, так и крипт [56].
В сообщении Karamanolis G. et al. (2013) отмечено, что после ЛТ в биопсиях
слизистой оболочки прямой кишки плотность микрососудов была значительно
увеличена (патологический ангиогенез), что связано с воспалением и повышенной
экспрессией сосудистого эндотелиального фактора роста и CD31. Это
представляет собой значительный постлучевой компонент повреждения ткани
[103]. Trzcinski R. et al. (2018) подтвердили повышенную экспрессию сосудистого
эндотелиального фактора роста после ЛТ. Это является основой клинических
симптомов и эндоскопических изменений слизистой оболочки прямой кишки у
пациентов с поздним радиационным проктитом. Вероятней всего, сосудистый
эндотелиальный фактор роста ответственен за аномальный ангиогенез, который
эндоскопически проявляется легкокровоточащими телеангиоэктазиями [180].
В исследовании Wu P. et al. (2018) указывают на повышение уровня
ангиостатина при хроническом радиационном проктите. Компенсаторные
телеангиэктазии в слизистой оболочке, стеноз сосудов и снижение плотности
микрососудов могут ослаблять кровоток в подслизистой оболочке прямой кишки
и способствовать прогрессированию позднего радиационного проктита [195].
Chen D.C. et al. (2020) подтверждают аномально повышенный уровень
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана