Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_218_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

3 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 23 / 173 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 > Следующая >>>

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

чительной реактивностью благодаря наличию неспаренного электро-

на на внешнем электронном уровне. Наиболее важными из них явля-

ются гидроксильный радикал (ОН•), супероксидный анион-радикал

(О2-), перекись водорода (H2O2), нитратный радикал (NO3) иперок-

синитрит (ONOОˉ). ROS постоянно образуются в живой клетке как

продукты нормального метаболизма кислорода и играют роль ме-

диаторов важных внутриклеточных сигнальных путей. Нормальные

функции ROS включают индукцию иммунной системы, мобилизацию

систем ионного транспорта, запуск процессов программируемой кле-

точной смерти или апоптоза. ROS регулируют тонус сосудов путем

влияния на эндотелийзависимое расслабление, которое зависит от

равновесия между Оˉ2 иNO. Поскольку Оˉ2 захватывает NO собразо-

ванием пероксинитрита ONOОˉ, то вусловиях усиленной генерации

Оˉ2, характерных для окислительного стресса, равновесие смещается

от вазодилататорного эффекта NO в сторону повреждающего дей-

ствия ONOОˉ [355]. Химические реакции с участием ONOОˉ вызы-

вают апоптоз, стимулирование воспалительных процессов всосудах,

снижение механизмов защиты от других свободных радикалов, уча-

ствуют вперепрограммировании фенотипов гладкомышечных клеток

и способствуют их пролиферации и гипертрофии [276]. В больших

количествах ROS способны разрушать такие биологически важные

молекулы как липиды, нуклеиновые кислоты ибелки, что приводит

кповреждению клеток инарушению внутри- и внеклеточного гоме-

остаза [267].

При ХОБЛ наблюдается не только активация оксидативного

стресса, но иизменение всистеме антиоксидантов ввиде нарушения

ферментативных и неферментативных механизмов [318]. К основ-

ным составляющим ферментативных механизмов относятся супе-

роксиддисмутаза, каталаза иглутатионпероксидаза-1, анефермента-

тивных – глутатион, мочевая кислота, витамины С и Е. Основным

антиоксидантом является супероксиддисмутаза, концентрация кото-

рой внорме на два порядка превышает концентрацию NО. Это соз-

дает препятствие для образования пероксинитрита ОNОO-, поэтому

при физиологических условиях антиоксидантная система справля-

ется сустранением большого количества синтезируемого О2-. У па-

циентов сХОБЛ наблюдается дисбаланс в системе антиоксидантов,

заключающийся в снижении содержания витамина С, глутатиона

иGPx1 вбронхоальвеолярной жидкости [389]. Duong C. исоавт. про-

демонстрировали, что курение сопровождается потерей фермента

https://t.me/med1917

Глава 1

глутатионпероксидазы-1 влегких испособствует локальному воспа-

лению в легочной ткани, а использование препарата эбселена, син-

тетического аналога глутатионпероксидазы, снижает его активность

[166]. Кроме того, ряд генетических полиморфизмов внеклеточной

супероксиддисмутазы связан со снижением легочной функции ири-

ском развития ХОБЛ [151].

Сложные нарушения легочной вентиляции при ХОБЛ сутратой

скоростных показателей, появлением легочной гиперинфляции ивоз-

душных ловушек, присоединением снижения диффузионной способ-

ности легких способствуют развитию ситуационной и постоянной

гипоксемии и гиперкапнии. Гипоксемия инициирует каскад пато-

физиологических механизмов, участвующих в развитии системной

сосудистой дисфункции. В экспериментальных моделях на животных

показано, что гипоксия сопровождается усилением процессов пере-

кисного окисления липидов иснижением уровня антиоксидантного

фермента супероксиддисмутазы в миокардиальной ткани крыс [134,

331]. Установлено, что гипоксия стимулирует макрофаги увеличивать

продукцию пенистых клеток – основного элемента нестабильных

атеросклеротических бляшек [244]. В ответ на гипоксию увеличива-

ется экспрессия клеточных молекул адгезии ICAM-1 и P-селектина

на мембранах эндотелиальных клеток, что способствует адгезии

лейкоцитов кактивированному эндотелию, миграции нейтрофилов

ипровоспалительных цитокинов через сосудистую стенку ииници-

ирует локальный воспалительный ответ [204, 408]. У больных ХОБЛ

на фоне гипоксии установлено повышение агрегации тромбоцитов,

синтеза тромбоксана А2 иснижение выработки простациклина, что

нарушает антитромбогенную активность эндотелия и может быть

связано как свлиянием гипоксемии на метаболическую активность

мембраны тромбоцитов, так и с нарушением функциональной ак-

тивности эндотелия [167]. Одновременно при гипоксии упациентов

сХОБЛ повышается содержание эндотелина-1 [168]. Указанные про-

цессы активизируют свободнорадикальное и перекисное окисление,

обеспечивая связь между ХОБЛ иразвитием системной сосудистой

дисфункции. В литературе активно обсуждаеся вопрос освязи про-

цессов ремоделирования сосудов малого диаметра в ответ на воз-

действие табачного дыма с механизмами избыточного фиброобра-

зования, затрагивающего, как вцелом сосудистое русло, втом числе

малого круга кровообращения, так илегочную паренхиму, имиокард.

https://t.me/med1917

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

В качестве объединяющего патогенетического механизма рассматри-

вается процесс трансдифференцировки гладких миоцитов из эндо-

телиоцитов врезультате процессов эндотелиально-мезенхимального

перехода, накопления мезенхимальных клеток – предшественников

миофибробластов, рекрутмента и дедифференцировки циркулирую-

щих прогениторных клеток идр. [90].

Поиск устойчивых ивоспроизводимых маркеров системного вос-

паления исосудистой дисфункции при ХОБЛ указывает на возмож-

ность использования таких показателей, как повышение концентра-

ции циркулирующих CD8+, интерлейкинов-6, -8, -1β, ФНО-α, ICAM-1,

Е-селектина и острофазовых белков, включая С-реактивный белок

[228, 374]. Повышение уровня С-реактивного белка играет важную

роль впрогрессировании атеросклероза убольных ХОБЛ иявляется

предиктором кардиоваскулярных осложнений [345].

Накопление клеточного пула с провоспалительным или «соста-

ренным» фенотипом рассматривается в качестве маркера компенса-

торных идезадаптационных реакций вответ на процессы клеточного

повреждения при системном воспалении исчитается одним из отли-

чительных признаков старения тканей [76, 100]. Особенностью «со-

старенного» фенотипа клеток является уменьшение числа митохон-

дрий, снижение количества копий митохондриальной ДНК ипотеря

митохондриального белка в тканях [6]. Помимо морфологических

изменений, угнетается функция митохондрий, падает активность их

белков и ферментов, в частности, ацилкарнитинтрансферазы и аде-

ниннуклеотидтранслазы [341]. Изменения функций митохондрий

могут быть вторичными вответ на гормональные, нейрогуморальные

ипрочие стимулы [6, 341] исвязаны снарушением их структуры ииз-

менением активности вответ на особые генетические ифенотипиче-

ские условия [41, 222]. Существуют сведения оразличной степени сни-

жения экспрессии митохондриальной ДНК, повышенный уровень ее

мутаций вразных условиях ивзависимости от типа клеток итканей

[116]. Обсуждаются роль коактиваторов митохондриального биогене-

за иособенности транскрипционных факторов, участвующих вгене-

рации митохондрий [141].

Опыт собственных исследований иданные литературы позволяют

говорить оважной роли митохондриальной дисфункции на разных

стадиях патогенеза ХОБЛ и АГ, обосновывая концепцию данной ко-

морбидности как модели преждевременного старения (рис. 3).

https://t.me/med1917

Глава 1

Индикаторным показателем избыточного сосудистого старения

является повышение жесткости аорты. Изменение биомеханических

свойств крупных артерий, как один из этапов сосудистого ремоделиро-

вания, может быть оценено спомощью исследования скорости пульсо-

вой волны (СПВ) и/или пульсового АД ирассматривается вкачестве

одного из важных признаков доклинического поражения органов-ми-

шеней (ПОМ), повышающих риск ССО [23]. В популяционном иссле-

довании Copenhagen County population установлено, что увеличение

СПВ более 12 м/с ассоциируется с50% возрастанием риска возникно-

вения ССО. Повышение артериальной жесткости также установлено

при ХОБЛ. Увеличение СПВ имеет отрицательную корреляционную

зависимость споказателями ОФВ1 ипрямую– счастотой обострений

ХОБЛ [112, 375, 412]. Одной из ведущих причин повышенной артери-

альной жесткости при ХОБЛ становится системное воспаление. Уста-

новлена тесная прямая корреляция между уровнями С-реактивного

Рисунок 3. ХОБЛ и АГ как модель преждевременного старения: роль митохондрий

в кардиореспираторном континууме [41].

https://t.me/med1917

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

белка, интерлейкина-6 иСПВ при ХОБЛ [115, 192, 366]. Будучи важ-

ной особенностью патогенеза ХОБЛ, нарушение механических свойств

аорты икрупных артерий способствует прогрессированию поражения

сердечно-сосудистой системы и увеличению кардиоваскулярного ри-

ска [30, 285, 412]. Рисунок 4 представляет сравнительную картину пато-

генетических условий поражения сосудов упациентов сХОБЛ.

Рисунок 4. Предпосылки формирования кардиореспираторного континуума: патогенез

стойкого повышения артериальной ригидности при ХОБЛ.

Все кровеносные сосуды, кроме истинных капилляров, в своей

структуре содержат эластические, коллагеновые и гладкомышечные

клетки (ГМК). В неизмененной или «нормальной» артериальной стен-

ке эластичные волокна носят концентрический характер, расположены

параллельно, кольцевые слои вних чередуются сГМК изакреплены на

эластичных иструктурных волокнах спомощью гликопротеинов иин-

тегринов, образуя эластичную ламеллу или функциональную упругую

единицу артериальной стенки [325]. Основная функция ламеллы, со-

храняя упругость, расширяться во время систолы, обеспечивая им-

https://t.me/med1917

Глава 1

пульс давления. Эластичные волокна играют роль пассивного буфе-

ра, тогда как ГМК перераспределяют напряжение между волокнами

вдинамике за счет их способности сокращаться ирасслабляться [66].

Эндотелиоциты аорты, легочных, коронарных, церебральных со-

судов и артерий других бассейнов, хотя и схожи анатомически, но

существенно различаются в генной и биохимической специфично-

сти, типах рецепторов, наборе белков-предшественников, ферментов

и трансмиттеров. Среди изобилия биологически активных веществ,

вырабатываемых эндотелием, важнейшим является оксид азота– NO.

Furchgott иZavadzki в1980 году показали, что действие большинства

веществ, влияющих на тонус сосудов, опосредуется эндотелиозависи-

мым фактором, что было доказано вдальнейшем Louis J. Ignarro иFerid

Murad [185, 203]. Оксид азота присутствует во всех эндотелиальных

клетках независимо от размера ифункции сосудов. Нормально функ-

ционирующий эндотелий отличает непрерывная базальная выработка

NO спомощью эндотелиальной NO-синтазы из L-аргинина, что необ-

ходимо для поддержания физиологического базального тонуса сосу-

дов, препятствующего их тоническому сокращению [36]. Хроническая

ЭД имеет одну из лидирующих ролей впроцессе поражения сосудов.

Под действием гемодинамического стресса при АГ и продуктов сго-

рания табачного дыма при табакокурении эндотелий претерпевает

ряд изменений, которые позволяют ему принимать участие в воспа-

лительном ответе. Патологические явления впопуляциях эндотели-

альных клеток также развиваются избирательно: клетки неодинаково

чувствительны кгипоксии, ишемическим нарушениям, развитию оте

ка идр. Так или иначе эндотелиальные клетки определенного сосуди-

стого русла, осуществляя синтез локально действующих медиаторов,

морфофункционально ориентированы на оптимальное регулирова-

ние органного кровотока [322].

Ремоделирование с точки зрения патофизиологии означает об-

ретение новой функции биологической структурой [191]. Суть ремо-

делирования заключается в способности органа изменять структуру

игеометрию вответ на долговременное воздействие патологических

стимулов, вчастности на гемодинамический стресс при АГ [317]. Ре-

моделирование сосудов начинается обычно как адаптивный процесс

вответ на изменение условий гемодинамики или активности тканевых

ициркулирующих гуморальных факторов. Длительно существующая

адаптация сменяется нарушением структуры сосудов вответ на пря-

мое повреждение атерогенными факторами, гемодинамической на-

https://t.me/med1917

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

грузки, токсичными компонентами табачного дыма иметаболитами.

Ремоделирование сосудов – активный процесс, включающий в себя

по крайней мере четыре основных этапа: клеточную пролиферацию,

гибель имиграцию клеток, атакже синтез идеградацию внутрикле-

точного матрикса [107, 317].

Впервые термин ремоделирования сосудов при АГ был предложен

Baumbach GL (1989г.) [107]. Классификация идетальное представле-

ние оремоделировании артерий были подробно представлены всерии

работ Mulvani M.J [277-279] сопределением основных типов– ремоде-

лирование по гипо-, эу- игипертрофному типу спреимущественным

ростом внутрь или наружу сосудистой стенки. При артериальном ре-

моделировании слоистая архитектура эластичных пластинок теряется

за счет процессов фрагментирования и фиброзирования [108]. ГМК

клетки взрослых не синтезируют новый эластин. В результате нако-

пления в сосудистой стенке коллагена происходит ее усиление, по-

скольку коллаген в100-1000 раз жестче эластина. Оставшийся эластин

становится более жестким благодаря кальцификации иобразованию

поперечных связей сконечными продуктами гликозилирования. Не-

смотря на разнообразие факторов, инициирующих процессы ремоде-

лирования сосудов, наибольшее число исследований вэтой области

посвящено АГ икурению. Еще в1988 году OllerenshawJ.D. иколл. до-

казали основной вклад механического фактора вразвитие гипертро-

фии сосудистой стенки при АГ. При экспериментальной коарктации

аорты вусловиях системного воздействия биологически активных со-

единений развитие гипертрофии сосудистой стенки было зафиксиро-

вано именно взоне выше места сужения аорты или взоне наиболее

высокого АД [405]. Помимо гемодинамического стресса в результате

избыточного АД при АГ вструктурную перестройку сосудов вносит

вклад вялотекущее системное воспаление либо инициирующее разви-

тие АГ, либо сопровождающее ее. Характер такого воспаления может

быть сопряжен снесбалансированным иммунным ответом на продук-

ты оксидативного стресса и развитие фиброза при АГ [405]. В ряде

работ, вчастности Whitehall II study иGutenberg Health study, просле-

жена связь между маркерами воспаления, риском развития избыточ-

ной ригидности сосудистой стенки иналичием АГ [93, 174, 217, 231].

Исследователи полагают, что провоспалительные медиаторы и про-

дукты оксидативного стресса способствуют повышенной продукции

матричных металлопротеиназ (ММП), деградации эластических во-

локон сосудов иразвитию их ригидности. В подтверждение значимо-

https://t.me/med1917

Глава 1

сти сосудистого ремоделирования при АГ следует привести данные

проведенного исследования вгруппе младенцев сразвитием ранней

АГ [149]. Продемонстрированы гемодинамические итканевые карди-

альные факторы, существующие во внутриутробном периоде, стати-

стически достоверно влияющие на последующее развитие ремодели-

рования сосудов иразвитие АГ.

Особое место впроцессах сосудистого ремоделирования при АГ

помимо белков внеклеточного матрикса и изменения состава колла-

гена сосудистой стенки занимает статус ГМК с выделением сокра-

тительного и синтетического фенотипов. Основное предназначение

ГМК заключается в обеспечении тонуса идиаметра сосудов для под-

держания гемодинамического баланса. В медии зрелых кровеносных

сосудов ГМК демонстрируют преимущественно «сократительный»

фенотип, который характеризуется экспрессией маркеров, специфич-

ных для гладких мышц и необходимых для регулирования сократи-

тельной функции, например, таких как тяжелая цепь миозина, α-актин,

h-кальдесмон икальпонин [282]. Часть интимальных ГМК имеют син-

тетический фенотип испособны синтезировать компоненты межкле-

точного вещества (коллаген, эластин, протеогликан), цитокины ифак-

торы роста. В отличие от миоцитов скелета или кардиомиоцитов, ГМК

сохраняют уникальную пластичность имогут подвергаться глубоким

иобратимым изменениям фенотипа вответ на изменения окружаю-

щих условий [292]. Перепрограммирование ипереключение ГМК ссо-

кратительного на синтетический фенотип может происходить вответ

на развитие дисфункции эндотелия, иммунное воспаление, выработку

цитокинов, факторов роста, ММП иявляется необходимым условием

для адаптивного утолщения интимы [240]. Смена фенотипов ГМК на-

прямую сопряжена сосуществлением их способности кмиграции, ве-

дущая роль вреализации которой принадлежит ММП-9 сочевидной

направленностью на предотвращение прогрессирования патологии

сосудов [136].

В опытах in vitro для ГМК сосудов установлен процесс «феноти-

пической модуляции» или спонтанной способности изменения фе-

нотипа с перестройкой ультраструктуры, касающейся замены мио-

филамент развитым эндоплазматическим ретикулумом, нарушением

экспрессии белков цитоскелета и сократительного аппарата клетки.

Cхожие изменения фенотипа ГМК имеют место ивстенках сосудов

при их ремоделировании и поражении атеросклерозом. Перепро-

граммирование ГМК сих переходом вмодифицированное состояние

https://t.me/med1917

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

и последующей пролиферацией и гиперпродукцией соединительно-

тканных волокон вызывает утолщение интимы иформирование фи-

броза [135]. Кроме того, через сложные сигнальные пути сразвитием

апоптоза ГМК, включением остеогенного влияния ядерного фактора

активированных Т-клеток [193] иRunt transcription factor 2 запускают-

ся процессы кальцификации сосудистой стенки [362]. Исследования

показали, что ГМК представляют наибольшее число кальцинозных

клеток при атеросклеротическом поражении сосудов [282]. Феноти-

пическая гибкость ГМК связана с необходимостью коррекции пери-

одически возникающих функциональных иобратимых структурных

нарушений сосудистой стенки вследствие эпизодов гемодинамиче-

ского, оксидативного стресса, активации воспалительных процессов,

изменения регуляторного потенциала белков внеклеточного матрикса,

состояния цитоскелета и пр. В результате устойчивой дифференци-

ровки интимальных ГМК в синтетический фенотип с последующим

накоплением пула клеток сизбыточным миграционно-пролифератив-

ным, секреторным иостеогенным потенциалом развивается изакреп

ляется дезадаптивное сосудистое ремоделирование при АГ, потен-

цируется и прогрессирует атеросклеротическое поражение сосудов.

Harvey A. et al. вобзоре мировых научных данных приводят резуль-

таты, свидетельствующие о сходных изменениях сосудистого русла

при старении иАГ, главными из которых являются: ЭД, утолщение со-

судистой стенки (ремоделирование сосудов), повышенная жесткость,

сосудистое воспаление и кальцификация [205]. Предложена теория

«раннего» или «преждевременного» старения сосудов, являющаяся

ключевой впатогенезе развития АГ. Установлена прямая связь меж-

ду изменениями сосудистого русла иразвитием ЭД, формированием

атеросклероза и смерти ввиду возникновения ИМ и инсульта [205].

Основным интегральным показателем, имеющим четкую патофи-

зиологическую связь склиническими исходами сердечно-сосудистых

заболеваний, признается состояние жесткости аорты. В ряде иссле-

дований установлено, что СПВ, как показатель артериальной жестко-

сти, может быть лучшим предиктором сердечно-сосудистых событий

по сравнению с такими известными факторами риска, как возраст,

уровень АД, гиперхолестеринемия иСД. В популяционном исследова-

нии Copenhagen County population установлено, что увеличение СПВ

более 12 м/с ассоциируется с50% увеличением риска сердечно-сосуди-

стых событий. Косвенные индексы аортальной жесткости, такие как

центральное аортальное давление и индекс аугментации, являются

https://t.me/med1917

Глава 1

независимыми предикторами сердечно-сосудистых событий исмерт-

ности даже после поправки на различные факторы ССР, включая

массу миокарда левого желудочка иопределение толщины комплек-

са интима-медиа при ультразвуковом исследовании сонных артерий.

Исследования соценкой СПВ позволили установить, что увеличение

артериальной жесткости является предиктором КВР у практически

здоровых лиц, упациентов сСД, при конечной стадии почечной не-

достаточности иупожилых людей. Нарушенная ЭД при АГ приводит

кусилению тонуса гладкой мускулатуры сосудов идальнейшему уве-

личению жесткости сосудов исреднего и/или импульсного давления,

замыкая порочный круг, поскольку усиливает процессы неадаптивно-

го ремоделирования сосудистой стенки [291, 294].

Значительный вклад вразвитие жесткости крупных артерий вно-

сит дисбаланс всостоянии ММП– известных регуляторов соедини-

тельно-тканного матрикса сосудистой стенки. Семейство ММП отно-

сится кпротеолитическим ферментам, способным разрушать эластин,

денатурировать фибриллярные коллагены и поддерживать баланс

в составе экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ) [39, 122, 364, 412].

ЭЦМ– это сложное межклеточное вещество, которое выполняет

разнообразные посреднические функции между клеточными струк-

турами, участвуя в транспорте химических веществ, выполнении

сигнальных функций, образовании механически прочных поддер-

живающих структур и пр. Основными компонентами ЭЦМ являют-

ся гликопротеины (коллагены), адгезивные белки (эластин, ламинин,

фибронектин), протеогликаны. Структурами сосудистой системы,

в которых есть ЭЦМ, являются межуточное вещество, содержащее

гиалуроновую ихондроитинсерную кислоту; коллагеновые иэласти-

ческие волокна; базальные мембраны сосудов, представленные колла-

геном IV типа, ламинином, фибронектином.

Семейство ММП считается группой родственных по структуре

эндопептидаз, содержащих всвоем активном центре молекулу цинка.

В настоящее время идентифицировано более тридцати представите-

лей семейства ММП. В зависимости от структуры и/или субстратной

спе

цифичности среди них выделяют пять подсемейств: коллагеназы

(ММП-1, ММП-8 иММП-13), желатиназы (ММП-2 иММП-9), стром-

лизины (ММП-3 и ММП-10), матрилизины (ММП-7 и ММП-26)

и мембранный тип ММП (МТ-ММП, ММП-1 и ММП-8). ММП яв-

ляются ключевыми эффекторами тканевого ремоделирования всилу

ряда причин: они экспрессируются во всех тканях на всех этапах онто-

https://t.me/med1917

<<< < Предыдущая 1 23 / 173 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
13.10.20261 Мб0Книга_2171_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2172_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2174_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2176_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2177_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20263 Мб0Книга_218_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2180_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2181_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.djvu
#
13.10.20261 Мб0Книга_2182_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2184_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2185_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf