Добавил:

Sekretar kiopkiopkiop18@yandex.ru t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Ростовский Государственный Медицинский Университет

Предмет:

Медицина общая

Файл:

Книга_218_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

12.10.2026

Размер:

3 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 12 / 172 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 > Следующая >>>

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

Глава 1

СОВРЕМЕННЫЕ ПРЕДСТАВЛЕНИЯ ОБ ОСОБЕННОСТЯХ

ФОРМИРОВАНИЯ КАРДИОПУЛЬМОНАЛЬНОГО КОНТИНУУМА

ПРИ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНИ ЛЕГКИХ

И ЕЕ АССОЦИАЦИИ С АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИЕЙ

1.1 Общие факторы риска развития системной сосудистой дисфункции при АГ и ХОБЛ

Известно, что лидирующими причинами смерти вмире остаются

сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и их осложнения [364]. По

данным ВОЗ, от ССЗ ежегодно погибает около 18 миллионов человек,

аудельный вес ССЗ значителен во всех регионах мира, включая стра-

ны свысоким уровнем социально-демографической ситуации, как для

мужчин, так и для женщин [414]. Установление ФР кардиоваскуляр-

ных событий относится к приоритетным направлениям в борьбе за

увеличение продолжительности социально-активной жизни человека.

Прежде всего это касается вопросов получения взвешенной научной

информации овкладе так называемых традиционных ФР вразвитие

сердечно-сосудистой дисфункции исопряженными сней неблагопри-

ятными индексными событиями.

Большинство хронических неинфекционных заболеваний, вклю-

чая ХОБЛ и АГ, развивается в ответ на воздействие известных ФР,

таких как курение, неправильное питание, малоподвижный образ

жизни, ожирение идр. [28, 31, 404]. Патогенетические изменения, ха-

рактерные для разных заболеваний, развиваются параллельно вана-

томически ифизиологически целостном организме.

Ключевыми контролируемыми исследованиями, изучавшими

значение ФР ввозникновении сердечно-сосудистых событий, аимен-

но– инфаркта миокарда (ИМ) иинсульта являются INTERHEART

и INTERSTROKE, охватившие, соответственно, более 30000 чело-

век из 52 стран и6000 человек из 22 стран. Наибольший, почти 90%

вклад ватрибутивный популяционный риск установлен для АГ, дис-

липидемии, курения, абдоминального ожирения, нерационального

https://t.me/med1917

Глава 1

питания, недостаточной физической активности, сахарного диабета

(СД), злоупотребления алкоголем, стресса идепрессии. Результаты

не зависят от территории проживания, этнической принадлежности,

возраста и половой принадлежности [162, 411]. Несмотря на значе-

ния всех указанных ФР, наличие курения повышает относительный

риск ИМ практически втри раза иинсульта, уступая место только

дислипидемии впервом случае и АГ, дислипидемии иабдоминаль-

ному ожирению, во втором [194]. Мета-анализ кросс-секционного

исследования, охватившего 1 275 174 пациента, с последующим

проспективным этапом сучастием врачей общей практики Велико-

британии, подтвердил ведущее значение ранее установленных ФР

вразвитие ССЗ. Была установлена наибольшая распространенность

таких ФР, как ожирение (19,4%), курение (19,0%), неконтролируе-

мая АГ сповышением систолического АД (17,1%), СД 2 типа (6,6%)

ипоражение почек на уровне хронической болезни почек (ХБП) 3-5

стадий (5,6%) [325].

Бесспорен и тот факт, что курение остается самым значимым

фактором риска развития ХОБЛ [23, 192]. Согласно прогностиче-

ским исследованиям Всемирного банка, ХОБЛ идругие никотин-ас-

социированные заболевания к2030 г. будут составлять до 70% всех

причин смерти встранах сразвитой экономикой. Получены доказа-

тельства того, что разные варианты курительных устройств, вклю-

чая электронные сигареты, вейпы и кальяны, оказывают поврежда-

ющее влияние на дыхательную систему человека, неуступающее по

выраженности табачному дыму [316, 353]. Также кэтиологическим

факторам относят профессиональные вредности, пассивное курение

и загрязнение окружающего воздуха [404]. В развивающихся стра-

нах среди причин ХОБЛ значительное место занимает сжигание био-

масс для приготовления пищи иобогрева жилых помещений. Поми-

мо экзогенных факторов развития ХОБЛ выделяют ряд эндогенных

факторов– генетических (дефицит альфа1-антитрипсина), эпигене-

тических, атакже наличие бронхиальной гиперреактивности [158],

бронхиальной астмы, перенесенных тяжелых респираторных инфек-

ций вдетском возрасте [346], присутствие симптомов хронического

бронхита [157, 158].

В свою очередь, ХОБЛ per se признается фактором риска раннего

формирования ипрогрессирующего течения кардиоваскулярной па-

тологии, включая АГ иее осложнения. В нескольких проспективных

https://t.me/med1917

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

исследованиях (CARDIA, Honolulu Heart Program, Whitehall Study,

Busselton Health Study, Bualo Health Study идр.) показана ассоциа-

ция между снижением легочных функций, кардиоваскулярной забо-

леваемостью и смертностью. Установлено, что уменьшение объема

форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) на 10% увеличивает

общую смертность на 14%, сердечно-сосудистую смертность– на 28%

[81, 121, 348]. Подобная связь между снижением ОФВ1 иувеличени-

ем сердечно-сосудистой смертности продемонстрирована и в дру-

гих больших когортных исследованиях, включая e Copenhagen

City Heart Study иe Framingham Study [81, 121]. Согласно данным

SUMMIT-study риск ССО упациентов с ХОБЛ возрастает втечение

1-го месяца после госпитализации истановится почти в2 раза выше

по сравнению слицами без обострения ХОБЛ на протяжении года

наблюдения [385].

Судя по опубликованным исследованиям, ХОБЛ обнаруживает-

ся укаждого четвертого пациента сАГ ввозрасте от 25 до 64 лет [195,

312,349]. Согласно данным наших исследований среди 105 пациен-

тов с ХОБЛ стабильного течения, 45% из которых составили мужчи-

ны ввозрасте 57,12±0,68 лет, без документированных ССЗ, СД, ХБП,

ожирения, иных системных и онкологических заболеваний, часто-

та встречаемости АГ зависела от спирометрической тяжести ХОБЛ.

Так, вгруппе с ХОБЛ 1 ст. сОФВ1>80% пациенты сАГ отсутство-

вали. При умеренной степени ограничения ОФВ1 от 50 до 80% от

должных величин, АГ установлена у56,4% пациентов со средними

значениями АД 153,7 (148,0; 158,4)/ 85,9 (78,9; 92,8) мм рт.ст. В группе

с ХОБЛ 3 ст., где ограничение ОФВ1 составило 30-49% от должного,

АГ была обнаружена у56,7% пациентов со средним АД 150,3 (146,8;

153,9)/88,8 (84,6;92,2) мм рт.ст. По мере прогрессирования снижения

ОФВ1<30% от должного вгруппе ХОБЛ 4 ст. у100% пациентов вы-

явлена АГ, средние значения АД составили 152,9 (144,6; 159,1)/ 92,9

(85,2;98,2) мм рт.ст. [35].

Учитывая общность ФР и ряда патофизиологических механиз-

мов, лежащих воснове патогенеза кардиопульмонального контину-

ума при АГ и ХОБЛ, нами составлена схема их перекрестного вза-

имодействия (рис. 1). Особенности патогенеза при сочетании АГ

иХОБЛ, приводящие ксинтропии заболеваний ипроявляющемуся

клинически взаимному отягощению, подробно рассмотрены в сле-

дующем разделе.

https://t.me/med1917

Глава 1

ХОБЛ

Артериальная

гипертензия

Факторы

риска

курение

воз

аст

Неправильное

питание

Ожирение /

избыточный вес

гиподинамия

наследственность

пол

Патофизиологические

механизмы

Митохондриальная

дисфункция

Хроническое

системное

воспаление

Оксидативный

стресс

Немодифицируемые Модифицируемые

Ускоренное

клеточное и тканевое

старение

Эндотелиальная

дисфункция

Дисбалланс

протеиназы-

антипротеиназы

генетические

особенности

Неполноценность

механизмов репарации

и защиты

Гипоксия

Рисунок 1. Схема перекрестного взаимодействия факторов риска и механизмов

патогенеза АГ и ХОБЛ.

https://t.me/med1917

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

1.2 Патогенетические особенности формирования кардиопульмонального континуума

при АГ и

ХОБЛ

Наиболее значимые патофизиологические процессы при ХОБЛ

в виде экспираторного ограничения воздушного потока илегочной

гиперинфляции имеют неблагоприятные последствия для внутрисер-

дечной и легочной гемодинамики. В результате их реализации про-

исходит уплощение диафрагмы с нарушением ее функции и других

дыхательных мышц, ограничение возможности увеличения дыхатель-

ного объема во время физической нагрузки, создание внутреннего

положительного давления вконце выдоха, повышение эластической

нагрузки на респираторную систему снарушением газообмена ввиде

ситуационной идалее перманентной гипоксемии ипоявлением гипер-

капнии. Указанные процессы лежат воснове большинства системных

эффектов ХОБЛ исвязаны, втом числе, сриском развития АГ иухуд-

шением контроля над ее течением.

Важнейшим патогенетическим механизмом ХОБЛ является вос-

паление дыхательных путей, в реализации которого прежде всего

принимают участие нейтрофилы, атакже макрофаги иТ-лимфоциты

(особенно CD8+), как в проксимальных, так и в дистальных ДП.

У ряда пациентов в состав воспалительного клеточного репертуара

могут входить эозинофилы, особенно при обострении заболевания.

К ведущим компонентам патогенеза ХОБЛ относят оксидативный

стресс свыделением ввоздухоносных путях повышенного количества

свободных радикалов и дисбаланс системы «протеазы–антипротеа-

зы», который возникает врезультате, как увеличенной продукции или

повышения активности протеаз, так и уменьшения секреции анти-

протеиназ со снижением их тропизма. В результате развивается по-

вреждение всех структурных компонентов легких с необратимыми

изменениями легочной паренхимы, ДП исосудов легких [192].

Связующим звеном «порочного круга» сосудистой дисфункции

при ХОБЛ справедливо считается эндотелий. При кратковремен-

ном действии повреждающих агентов эндотелий выполняет защит-

ную функцию. Но при продолжительном повреждении он начинает

играть ключевую роль впатогенезе целого ряда системных патоло-

гий за счет переключения активности эндотелиальных клеток на

синтез оксидантов, вазоконстрикторов, агрегантов итромбогенных

факторов, приводя кэндотелиальной дисфункции (ЭД). ЭД может

развиваться вследствие активной трансэндотелиальной миграции

https://t.me/med1917

Глава 1

нейтрофилов, которая регулируется мембранным белком МАС-1

иего взаимодействием смолекулой межклеточной адгезиии-1 (англ.

intercellular adhesion molecul, ICAM-1) на поверхности эндотелиаль-

ных клеток. Обнаружено, что при ХОБЛ высокий уровень ICAM-1

всыворотке крови обратно пропорционально связан со снижением

легочной функции иразвитием эмфиземы [77, 290]. Другая молеку-

ла клеточной адгезии ELAM-1 (англ. endothelial-leukocyte adhesion

molecule-1) обеспечивает адгезию лейкоцитов (нейтрофилов, моно-

цитов и субпопуляции Т-клеток) к активированному сосудистому

эндотелию вначальных фазах воспаления, а повышение ее сыворо-

точного уровня отмечено у пациентов с ХОБЛ [320]. Помимо уси-

ления трансэндотелиальной миграции нейтрофилов значимую роль

в нарушении целостности эндотелиальной выстилки сосудов при

ХОБЛ имеет усиление процессов аопоптоза эндотелиальных кле-

ток за счет блокады сосудистого эндотелиального фактора роста

(VEGF) [225], активации трансмембранного регулятора муковис-

цидоза (англ. Cystic Fibrosis Transmembrane conductance Regulator,

CFTR) [248] и антипротеазы SERPINF1, которая действует как ин-

гибитор ангиогенеза, вызывая апоптоз эндотелиальных клеток [357].

В дополнение кэтому установлено, что реактивные формы кисло-

рода, образующиеся в процессе окислительного стресса при ХОБЛ,

также могут приводить кпрямому повреждению клеток иапоптозу

[227]. Об эндотелиальном апоптозе косвенно свидетельствуют высо-

кие уровни циркулирующих эндотелиальных микрочастиц (англ. –

Endothelial microparticles, EMPs) упациентов сХОБЛ. EMPs– пред-

ставляют собой небольшие везикулы, высвобождаемые из повреж-

денных или апоптотических эндотелиальных клеток, которые могут

использоваться вкачестве измерения ЭД [368]. Gordon C. исоавт.

продемонстрировали, что уровень циркулирующих EMPs был уве-

личен укурильщиков уже на ранних стадиях ХОБЛ [196]. Одновре-

менно сэтим высокий уровень EMPs зарегистрирован упациентов

счастыми обострениями ХОБЛ [368] ибыл ассоциирован спрогрес-

сирующем снижением ОФВ1 [367].

Важную роль в восстановлении эндотелиального слоя и в под-

держании его нормальной функции играют предшественники эндо-

телиальных клеток (англ.– endothelial progenitor cells, EPCs), которые

являются полипотентными стволовыми клетками и мобилизуются

из костного мозга вциркулирующую кровь [409]. На ранних этапах

развития ЭД регистрируются увеличенные уровни EPCs. Предполага-

https://t.me/med1917

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

ется, что сосудистое повреждение стимулирует выпуск EPCs из кост-

ного мозга как защитную реакцию организма, однако при развитии

системной патологии их продукция «истощается». Клинические ис-

следования продемонстрировали, что упациентов сХОБЛ уменьше-

но количество циркулирующих EPCs по сравнению сконтрольными

группами [293]. Кроме того, было установлено, что EPCs при ХОБЛ

функционально неполноценные, и их способность к мобилизации

ивосстановлению эндотелия резко ограничена. Это было продемон-

стрировано, как вэкспериментах на животных, так и вклинических

исследованиях упациентов [253, 293, 409]. Параллельно сэтим доказа-

но, что низкий уровень циркулирующих EPCs является предиктором

будущих сердечно-сосудистых событий [334].

Эндотелиальная дисфункция со всем многообразием ее патологи-

ческих механизмов играет важную роль впатогенезе ХОБЛ даже на

ранних стадиях заболевания [5, 285, 303]. В то же время тяжесть ЭД

зависит от степени ХОБЛ исвязана со снижением ОФВ1 ичастыми

обострениями болезни [38, 285, 302, 311]. Проявления ЭД при ХОБЛ

наблюдаются вразличных сосудистых бассейнах, вчастности, всосу-

дах малого круга [30, 299] ибольшого круга кровообращения даже на

ранних стадиях заболевания [379]. Установлен вклад ЭД вухудшение

переносимости физических нагрузок ипотерю мышечной массы упа-

циентов с ХОБЛ [270], риск развития ССО ихронической сердечной

недостаточности (ХСН) [150, 165].

Важным патогенетическим механизмом развития АГ служит

активация симпатической нервной системы, повышение продук-

ции гормонов ивазоактивных медиаторов, приводящие кзадержке

ионов натрия и/или спазму сосудов, возрастание секреции ренина

→ ангиотензина II → альдостерона, снижение продукции вазодилата-

торов (простоциклина, оксида азота, адреномедуллина ит.д.), изме-

нение сосудистого тонуса на фоне нарушения активности калликре-

ин-кининовой системы исистемы натрийуретических пептидов идр.

[76, 285].

При коморбидной патологии АГ и ХОБЛ артериальная гипоксе-

мия и гиперкапния прогрессируют с увеличением степени бронхи-

альной обструкции иусиливают активность ренин-ангиотензиновой

идругих нейрогуморальных систем, регулирующих АД. Вклад вакти-

вацию вазоконстрикторных механизмов при ХОБЛ вносит повышение

внутригрудного давления врезультате гиперинфляции иформирова-

ния «воздушных ловушек», связанных с обострениями заболевания.

https://t.me/med1917

Глава 1

Согласно данным SUMMIT-study риск ССО упациентов сХОБЛ при

документированной гиперинфляции наиболее значителен в течение

1-го месяца после госпитализации ипочти в2 раза выше по сравне-

нию слицами без обострения ХОБЛ на протяжении года наблюдения

[384]. Колебания внутригрудного давления при ХОБЛ споследующей

симпатической активацией возникают во время эпизодов кашля, при-

ступов затрудненного дыхания, усиливаясь при отсутствии адекват-

ной бронхолитической терапии.

Наиболее значимым объединяющим патогенетическим механиз-

мом АГ иХОБЛ является дисфункция сосудистого эндотелия. Раз-

витие ЭД ввиде клинически обозначенных нарушений эндотелий-

зависимых вазомоторных реакций на местном исистемном уровнях,

всвою очередь, обусловленных воспалением разного генеза, следует

рассматривать в качестве центрального звена кардиореспиратор-

ного континуума [42, 303, 412]. К настоящему времени накоплено

достаточно доказательств участия эндотелия в развитии местных

исистемных эффектов как при АГ, так ипри воздействии табачно-

го дыма [285]. Последовательность событий, приводящих кизмене-

нию функциональных свойств эндотелия и сосудистому старению

в результате воздействия повреждающих факторов (повышенные

значения АД, продукты сгорания табачного дыма идр.), иницииру-

ется избыточной активацией эндотелийзависимых субстанций спо-

степенным истощением компенсаторных возможностей эндотелия

иего искаженным ответом, как на эти же повреждающие факторы,

так и на обычные стимулы. Это проявляется длительной вазокон-

стрикцией, повышенной адгезивностью и тромбообразованием, ос-

лаблением барьерной функции, усилением клеточной пролиферации

и некоторыми другими эффектами, которые ведут к конкретным

клиническим проявлениям: сосудистой гипертензии, отеку, ремоде-

лированию сосудов ит.д. При этом часть эффектов, связанных сре-

нин-ангиотензиновой системой иучастием эндотелия в процессах

воспаления, имеют не только местное, но исистемное значение [5].

На рисунке 2 показаны место и роль функционального дисбаланса

эндотелийзависимых механизмов в патогенезе кардиореспиратор-

ной коморбидности (адаптировано по [285]).

Помимо ЭД объединяющими патогенетическими механизмами

развития АГ иХОБЛ рассматриваются неконтролируемые процессы

оксидативного стресса, протеолиза, тканевой иклеточной гипоксии,

вызывающие дезорганизацию структуры сосудистой стенки [284],

https://t.me/med1917

Современные представления об особенностях формирования континуума при ХОБЛ

а также ускоренное клеточное или митохондриальное старение, ко-

торым сегодня уделяется особое внимание. Причем прочие базовые

теории не противоречат, алогично сосуществуют сней [41]. Процессы

регуляции механизмов сосудистого старения имеют различный уро-

вень реализации. Например, доказаны вовлеченность нейрогормо-

нальной сигнальной системы, ренин-ангиотензин-альдостеронового

каскада иобмена инсулина, ослабление иммунологического контроля

над процессами воспаления.

В развитие системной сосудистой дисфункции при ХОБЛ игра-

ют определенную роль конечные продукции гликации, в частно-

сти, рецептор конечных продуктов гликозилирования (англ. – soluble

receptor for advanced glycation end products, sRAGE). sRAGE представ-

ляет собой трансмембранный рецептор семейства иммуноглобули-

нов, который способен связывать конечные продукты гликирования.

Конечные продукты гликирования признаны одним из факторов

старения, например, при их высоком уровне создаются условия для

Рисунок 2. Кардиореспираторный континуум при коморбидности ХОБЛ и АГ:

роль эндотелиальной дисфункции.

https://t.me/med1917

Глава 1

интенсивного окисления липопротеинов низкой плотности (ЛПНП),

что имеет значение для ускорения развития атеросклероза. С другой

стороны, конечные продукты гликирования вызывают формирование

ковалентных связей саминогруппами коллагена, способствуя потере

эластичности сосудов. Соответственно, снижение уровня циркулиру-

ющих sRAGE связано сповышением проницаемости сосудов, сниже-

нием эластичности артерий, окислением ЛПНП, прогрессированием

атеросклероза, оксидантным стрессом. У пациентов сХОБЛ дефицит

sRAGE вызывает не только негативные кардиоваскулярные эффекты,

но иассоциирован стяжестью эмфиземы [179]. Доказано, что осново-

полагающим механизмом сосудистой дисфункции при ХОБЛ являет-

ся системное воспаление, которое возникает вследствие оксидативно-

го стресса на фоне ситуационной или постоянной гипоксемии иги-

перкапнии. Это сопровождается перекисным окислением липидов,

высвобождением ряда провоспалительных цитокинов и миграцией

клеток сдоминирующим воспалительным потенциалом всосудистую

стенку [365].

Окислительный/оксидативный стресс играет одну из основных

ролей в патофизиологии ХОБЛ, приводя как к прогрессированию

бронхиальных нарушений, так и к системным расстройствам [3, 65,

233]. Ткань легких содержит вбольшом количестве субстрат перекис-

ного окисления липидов– ненасыщенные жирные кислоты, продукты

окисления которых стимулируют активность протеинкиназы-С, вы-

свобождение кальция, снижают синтез оксида азота (NO), нарушают

эндотелийзависимую вазодилатацию, изменяют репликацию эндо-

телиальных клеток и ангиогенез, индуцируют апоптоз [207]. Доказа-

тельством вклада курения вразвитие окислительного стресса являет-

ся попадание во время одной затяжки сигареты влегкие курильщика

до 1014 молекул свободных радикалов, образующихся во время сго-

рания табака [314]. В свою очередь ввыдыхаемом воздухе у пациен-

тов сХОБЛ на фоне курения увеличивается концентрация перекиси

водорода, продуктов перекисного окисления липидов (8-изопроста-

на, 4-гидроксиноненала ималондиальдегида), лейкотриена-B4 и ми-

елопероксидазы [228], особенно при обострении заболевания [156].

В пользу системного характера оксидативного стресса при ХОБЛ сви-

детельствует факт повышенного содержания продуктов перекисного

окисления липидов как вдыхательной, так ивскелетной мускулатуре

[104, 190]. Главными участниками окислительного стресса считаются

реактивные формы кислорода (ROS)– небольшие молекулы сисклю-

https://t.me/med1917

<<< < Предыдущая 12 / 172 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 > Следующая >>>

Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана

#
13.10.20261 Мб0Книга_2171_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2172_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2174_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2176_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2177_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
12.10.20263 Мб0Книга_218_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2180_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2181_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.djvu
#
13.10.20261 Мб0Книга_2182_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2184_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf
#
13.10.20261 Мб0Книга_2185_Библиотеки_им_академика_М_И_Перельмана.pdf