Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_161_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
20
Сила сцепления разных веществ с рецептором может быть раз-
личной. Сцепляемость вещества с рецептором называется аффин-
ностью, а способность вещества сцепляться с ним — аффинитетом.
Вещество с большим аффинитетом вытесняет вещество с меньшим
аффинитетом и занимает его место на рецепторе.
Регулирующий эффект информона обеспечивается видоизме-
нением эффекторного локуса. В зависимости от того, каким путём
этот домен запускает эффект, рецепторы делятся на быстрые (ио-
нотропные) и медленные (метаботропные).
Молекула белка, образующая ионотропный рецептор, сложнее.
Она состоит из нескольких субъединиц. При действии информона
эффекторный локус обеспечивает изомеризацию рецептора (изме-
нение формы молекулы без изменения её атомного состава), что
приводит к изменению состояния и функционирования клетки, на-
пример, к открыванию ионного канала.
Процессы, происходящие при действии информона на ио-
нотропный рецептор, можно сравнить с открыванием замка клю-
чом: ключ — это информон, а замок — рецептор. Ключ вставляется
в замочную скважину (связывающий локус), отпирает замок (изо-
меризует молекулу рецептора), и дверь открывается (например, от-
крывается ионный канал).
Молекула метаботропного рецептора состоит из одной субъ-
единицы. Когда информон воздействует на неё в конечном счёте
образуется новое соединение, которое в свою очередь вступает в
реакцию с каким-то веществом клетки и образует третье соедине-
ние и т. д. Возникающая цепочка биохимических реакций в конце
концов образует вещество, вызывающее конечный эффект. Проме-
жуточные вещества, возникающие после воздействия информона,
называются вторичными посредниками. Первичным посредником
между регулирующей и регулируемой клетками в этом случае бу-
Рис. 1.5. Схема строения ионотропного и метаботропного рецепторов
https://t.me/med1917
21
дет информон. Каскад реакций вторичных посредников, включаю-
щийся в обмен веществ клетки (её метаболизм) занимает какое-то
время, поэтому такие рецепторы и называют медленными (мета-
ботропными).
Вторичными посредниками являются, например, циклический
аденозинмонофосфат (цАМФ), оксид азота, катионы Ca
2+
.
Аналогией функционирования медленного рецептора может по-
служить открывание двери, когда вы нажимаете на дверной звонок
(информон связывается с рецептором). Находящийся в квартире
встаёт, надевает халат, тапочки, подходит к двери, по дороге вы-
ключив телевизор, смотрит в глазок, ищет ключи, наконец отпирает
(последовательные реакции вторичных посредников) и открывает
дверь (открываются ионные каналы).
Сопрягающий локус может представлять собой какой-то уча-
сток молекулы рецептора, отличный от связывающего и эффектор-
ного доменов или совпадать с одним из них. В самом метаботропном
рецепторе устройство, с помощью которого изменяется состояние
мишени, может отсутствовать. Например, ионный канал в синапсах,
где рецепторы метаботропные (а таких большинство), может быть
удалён от места связывания рецептора с медиатором на достаточно
большое расстояние.
1.2. Особенности химической организации мозга
Химическая организация мозга имеет одну очень важную и «хи-
трую» особенность — организацию управления. Я имею в виду ДНК.
Как и везде, работает лишь часть её. Есть четыре типа активных ге-
нов, но их соотношение в нейронах отлично от остальных клеток:
• «нерегулируемые» (18%) одинаково экспрессируются во всех
тканях и органах (мозг, печень, почки и т. п.); они кодируют белки,
необходимые для деятельности любой клетки;
• «регулируемые» (26%) экспрессируются в разных тканях в
разной степени;
• «мозгоспецифичные» экспрессируются только в мозге, их
30%, т. е. треть наследственной информации человека обеспечивает
функции его мозга, большая часть ДНК занята управлением выс-
шего органа, в остальных тканях работает менее 10%, обычно 2—4%;
• «редкие» (26%), которые современными методами обнаружи-
ваются не всегда, но и их можно считать специфическими.
Таким образом, почти половина наследственной информации
занята маленьким мозгом. Это указывает на его важность. Всякая
https://t.me/med1917
22
система управления для большей эффективности требует макси-
мального разнообразия. В частности, биохимическое разнообразие
информонов в нервной системе обеспечивает её лучшую пластич-
ность. Чем выше стоит животное на эволюционной лестнице, тем
сложнее его поведение, пластичней функции нервной системы и
разнообразней информоны этой системы. Это особенно хорошо
видно на нервной системе теплокровных, в первую очередь при-
матов.
Экспрессия уникальных последовательностей генов в мозге
млекопитающих прогрессивно возрастает в позднем эмбриогенезе
и раннем постнатальном онтогенезе. Максимум достигается к мо-
менту полового созревания. У половозрелых животных также об-
наружены заметные различия между наборами экспрессирующих-
ся генов в разных отделах нервной системы и даже между типами
разных клеток внутри каждого из отделов. У человека экспрессия
генома выше в гностических областях коры по сравнению с проек-
ционными областями; в лобной коре левого полушария выше, чем
в лобной коре правого; в коре выше, чем в мозжечке и в стволовых
отделах мозга.
Генетическая специализация нейронов мозга весьма высока и
составляет, по-видимому, в целом несколько тысяч клеток, разде-
лённых на группы по несколько десятков-сотен клеток. Объедине-
ние их в ансамбли необходимо для повышения надёжности работы
системы, для включения её в новые варианты связей
В процессе роста нейрона, его дифференцировки, как и при
дифференцировке любой другой эмбриональной ткани, включает-
ся «фактор роста» — специальный пептид или белок, кодирующий
включение генов, специфических для данной ткани. В результате
в печени вырастают печёночные клетки, в крови — эритроциты и
лейкоциты, в мускулах — мышечные волокна. Рост и дифференци-
ровка клетки осуществляется последовательным включением ряда
факторов: быстро реагирующих на экстремальные воздействия и
малоспецифических; факторов «первоочередного реагирования»;
факторов роста данного типа клеток. Для нейронов первым отно-
сительно неспецифическим фактором, запускающим экспрессию
генома в экстремальной ситуации, служит повышение уровня
Ca
2+
. Генами первоочередного реагирования являются гены c-fos
и c-jun. Они кодируют белки Fos и Jun, регулирующие экспрессию
других генов. В результате синтезируется «фактор роста нервов»
(NGF, nerve growth factor). Эти факторы включаются и выключа-
ются при различных функциональных изменениях работы мозга,
при стрессах, эпилептических припадках, обучении, при болевых
https://t.me/med1917
23
воздействиях, требующих включения эндогенных анальгетиче-
ских систем.
Таким образом, прогрессивное увеличение генетического раз-
нообразия клеточных элементов нервной системы коррелирует с
развитием сложных гностических функций в мозге. Биохимическое
разнообразие информонов внесло немалую лепту в то, что люди
вышли на вершину пищевой пирамиды, обеспечивающей наилуч-
шее самовоспроизведение, и стали «царями природы». В конечном
счёте, многообразие информонов дало нам Гомера, Микеланджело,
Моцарта, Пушкина, Гитлера и Эйнштейна.
Когда-то, в конце 1960-х — начале 1970-х годов была распро-
странена точка зрения о «избыточности» ДНК. В большинстве
клеток набор двойной, диплоидный, а в нейронах, якобы, поли-
плоидный. Благодаря такому большому количеству ДНК нервные
клетки, мол, могут «сильнее» работать, метаболизм их может идти
активней. В первую очередь подозревались крупные нейроны, та-
кие как клетки Пуркинье мозжечка и пирамидные нейроны гиппо-
кампа. Повышенный метаболизм должен был поднимать темпера-
туру тканей, и студенты между собой шутили по поводу кипения и
варки мозгов во время занятий, сессий и других интеллектуальных
нагрузок. Но дальнейшие работы показали, что большинство подо-
зреваемых в избыточности нейронов в действительности содержит
обычный диплоидный набор.
Напомню, что гены могут быть ранними и структурными. Струк-
турные гены управляют по принципу «ДНК → РНК → белок», а
ранние гены запускают экспрессию генов, руководят «руководите-
лями» по принципу «ДНК → РНК → белок или пептид → ДНК».
Структурные гены запускают синтез белка или пептида, который
нужен организму и является конечной целью, утилизоном. Это тот са-
мый синтез, который описан Уотсоном и Криком в «Двойной спирали».
Ранние гены кодируют управляющие белки или пептиды, кото-
рые в свою очередь вызывают экспрессию структурных генов. Поэ-
тому такие экспрессирующие вещества, передающие информацию
(команду) о необходимости синтеза вещества, закодированного на
соответствующем структурном гене, можно в какой-то степени так-
же отнести к информонам. Но выше мы говорили о информонах,
передающих команду с клетки на клетку, а здесь сигнал распростра-
няется внутри неё.
Другое основное и специфическое отличие нейрохимии ЦНС —
это химическая передача информации между нейронами, т. е. си-
наптическая передача, о которой мы уже говорили и которую мы
сейчас рассмотрим подробнее.
https://t.me/med1917
24
Третья особенность функционирования мозга — его изолирован-
ность от остального организма. Проникновение веществ в мозг огра-
ничивается специальным устройством, так называемым гемато-эн-
цефалическим барьером (см. 1.5.). В мозг через мембраны барьера
лучше проникают липофильные вещества.
Это обеспечивается четвёртой особенностью мозга — огром-
ным количеством (приблизительно 50% сухой массы) жиропо-
добных веществ липидов, из которых состоят клеточные мем-
браны, в частности миелиновые оболочки, обеспечивающие
специфическую функцию нервной системы. Мембраны в нейро-
нах, как и в других клетках, двухслойные, гидрофильные головки
молекул обращены наружу, гидрофобные хвостики внутрь (жир-
ных кислот в липидах больше, и они разнообразнее, чем в дру-
гих тканях). Из-за этих хвостиков липофильные вещества лучше
проникают в ЦНС.
1.3. Нейрохимические процессы
синаптической передачи
Обычно объяснение нейрохимических процессов синаптической
передачи начинают с выброса медиатора в синаптическую щель. Од-
нако медиатор еще нужно синтезировать; затормозив его синтез, мы
в перспективе тормозим и синаптическую передачу, — передавать
возбуждение или торможение через какое-то время будет нечем.
Следовательно, на самом деле первый этап синаптической переда-
чи — это синтез медиатора.
Если медиатор синтезируется в теле нейрона, то его нужно до-
ставить в синапс и поместить в синаптические пузырьки, везику-
лы, если же медиатор синтезируется в самом синапсе, то мы минуем
этот этап.
В теле нейрона может синтезироваться предшественник медиа-
тора, а затем транспортироваться в синапс, «достраиваться» до ме-
диатора и помещаться в везикулы.
Медиатор выделяется в щель постоянно, что видно в виде мини-
атюрных потенциалов, но основная его масса выбрасывается, когда
приходит потенциал действия. Это самый основной этап синапти-
ческой передачи — приход потенциала действия и выброс в связи с
этим медиатора в синаптическую щель.
Оказавшись в синаптической щели, нейротрансмиттер какое-то
время находится в ней, медиатор диффундирует до постсинапти-
ческой мембраны.
https://t.me/med1917
25
Достигнув её, трансмиттер взаимодействует с постсинапти-
ческим рецептором, что ведёт к открыванию ионных каналов в по-
стсинаптической мембране и возникновению постсинаптического
потенциала (ВПСП или ТПСП, деполяризации или гиперполяри-
зации). Рецепторы — это активные группировки макромолекул суб-
стратов, с которыми взаимодействует вещество (см. выше). Рецеп-
торы могут быть и внутриклеточные, например, ядерные. Но у нас
сейчас речь идёт о постсинаптических рецепторах. Они могут быть
ионотропными (быстрыми) и метаботропными (медленными).
Как уже говорилось ионотропные рецепторы открывают ионные
каналы сразу после взаимодействия с медиатором, а метаботропные
рецепторы на то и «медленные», что открывают ионные каналы не
сразу: сначала взаимодействие медиатора с метаботропными рецеп-
торами ведёт к цепи последовательных химических преобразований
внутри нервной клетки. Действуют и образуются внутриклеточные
нейропередатчики — вторичные посредники (медиатор — первич-
ный посредник). Последний из них и открывает ионный канал.
Затем происходит терминация (окончание) синаптического цик-
ла. При этом большой объём выделенного медиатора выходит за пре-
делы синаптической щели, действует на пресинаптические рецеп-
торы и прекращает дальнейшее выделение медиатора до прихода
следующего импульса.
Терминация может быть обратимой, когда медиатор не разруша-
ется, и необратимой, когда требуется его разрушать (и заново синте-
зировать для следующей синаптической передачи).
Процесс терминации выполняет и вторую задачу — очистку си-
наптической щели от медиатора и устранение, таким образом, по-
стсинаптического потенциала. Медиатор может быть разрушен в
синаптической щели (при необратимой терминации) или поглощён
путём обратного захвата пресинаптическим окончанием с помо-
щью специальных белков-насосов. Тогда медиатор будет разрушен
в пресинаптическом окончании (при необратимой терминации),
либо используется повторно (при обратимой терминации), что бо-
лее экономно. Но нейротрансмиттер может всасываться и в окружа-
ющие синапс глиальные клетки и разрушаться в них (при необрати-
мой терминации).
У одного и того же медиатора могут быть химически разные ре-
цепторы, и взаимодействие с ними вызывает разные эффекты. Элек-
трофизиологически они могут быть противоположны: в одном случае
эффектом будет деполяризация, т. е. ВПСП, возбуждение, в другом
гиперполяризация, т. е. ТПСП, торможение. Следовательно, важен не
только сам медиатор, но и место его воздействия — рецептор.
https://t.me/med1917
26
Тип рецептора определяется по веществу, связывающемуся с
этим рецептором, и по эффекту, вызываемому связавшимся веще-
ством. Если вещество вызывает эффект, аналогичный медиатору, т.
е. сходный с физиологическим, то оно называется агонистом. Если
этот агонистический эффект проявился при непосредственном
химическом связывании с рецептором медиатора, то это вещество
называется миметиком. У одного рецептора может быть несколько
миметиков, и они могут вызывать различающиеся эффекты. Разли-
чия связаны с местом приложения вещества, вызывающего эффект,
с местом нахождения рецептора.
Если вещество вызывает эффект, противоположный медиато-
ру, если оно уменьшает или устраняет действие агониста, то оно
называется антагонистом или литиком, а если антагонистическое
действие проявилось при связывании с теми же рецепторами, с ко-
торыми связываются агонисты, то это уже будет проявление конку-
рентного антагониста или блокатора. Блокатор занимает, блокиру-
ет место на связывающем локусе рецептора, и агонисту некуда сесть
на рецепторе, место занято и проявление специфического эффекта
становится невозможным. Антагонист может связаться и с другим
участком рецептора, не мешая медиатору связываться с рецепто-
ром, но подавляя специфический эффект информона непрямыми,
окольными путями. В зависимости от аффинности блокатор может
вытеснять информон из рецептора и прекращать эффект, если дей-
ствие блокатора начинается позже воздействия агониста. Если же
в этой ситуации блокатор попадает в организм до миметика, то он,
антагонист, предотвращает физиологический эффект информона.
Имеются природные агонисты и антагонисты — плоды эволю-
ции, в ходе которой у одних организмов возникли вещества, защи-
щающие их от других организмов или служащие им оружием (яды
змей и пауков). Люди используют эти природные соединения на
практике, в частности, в качестве лекарств. Кроме того, на основе
знаний о работе рецепторных механизмов химиками синтезирова-
ны искусственные вещества и специалистами созданы новые пре-
параты.
Таким образом, эффект информона, действующего на рецептор,
зависит не только от него самого, от его химической структуры, но и
от места его приложения, от рецептора, на который он действует, от
местонахождения этого рецептора. Кроме того, как мы увидим даль-
ше, эффект зависит и от функционального состояния «мишени», на
которую действует информон.
Одна и та же нервная клетка может содержать разные нейропе-
редатчики. Такие синаптические посредники, характеризующиеся
https://t.me/med1917
27
совместной локализацией, называются сопутствующими, сосуще-
ствующими, медиаторами (комедиаторами, котрансмиттерами). Си-
наптические пузырьки, в которых они депонируются, могут быть раз-
ными, но нейрон один. Высвобождаются в синаптическую щель такие
сопутствующие медиаторы часто не совместно при одиночном потен-
циале действия, а в результате разряда пресинаптических импульсов.
Нервную клетку, её «ергичность» называют по основному медиатору:
холинергический, адренергический, ГАМКергический нейрон.
Помимо медиаторов, существуют модуляторы — вещества, не об-
ладающие самостоятельным физиологическим действием, но моди-
фицирующие эффект нейромедиаторов. Действие модуляторов про-
должительнее. Они могут выделяться не только из синапсов и даже
не только из нейронов. Понятие нейромодулятора гораздо шире по
сравнению с нейромедиатором. Нейромодулятором может быть гор-
мон. Важно чтобы модулятор в конце концов изменял эффект меди-
атора, регулировал его. Нейромодуляция ещё больше увеличивает
синаптическую, а, следовательно, и нейрональную пластичность.
Таким образом, регулировать синаптическую передачу (и свя-
занные с ней функции) можно, воздействуя на любую стадию си-
наптической передачи (рис. 1.6.):
1) воздействие на синтез медиатора проявляется не сразу, а через
какое-то время, особенно если требуется транспортировка медиато-
ра в синаптическое окончание после синтеза этого нейротрансмит-
тера в теле нейрона;
2) воздействие на транспорт готового медиатора, и особенно на
транспорт предшественника этого нейротрансмиттера, после кото-
рого требуется ещё какое-то время для окончательной «доделки»
нейропередатчика, также проявится не сразу;
3) влияние на возникновение потенциала действия в нервном
окончании (в том числе и изменение проводимости аксона);
4) влияние на выброс медиатора в синаптическую щель;
5) влияние на пребывание медиатора в синаптической щели;
6) влияние на взаимодействие медиатора с постсинаптическим
рецептором (воздействие агонистами и антагонистами, миметика-
ми и блокаторами может быть разнонаправленным и различаться
по длительности), может избирательно активироваться или тормо-
зиться часть медиаторной системы, соответствующей определённо-
му миметику или блокатору;
7) влияние на вторичные посредники (конечный эффект также
может быть разнонаправленным в зависимости от характера воз-
действия — стимуляции и ускорения или ингибирования и тормо-
жения взаимодействия вторичных посредников);
https://t.me/med1917
28
8) влияние на системы, регулирующие выброс медиатора из
пресинаптического окончания, например, на пресинаптические ре-
цепторы (можно ускорить прекращение этого выброса с помощью
соответствующего миметика и подавить, хотя бы частично, эффект
нейротрансмиттера, или замедлить прекращение выброса медиато-
ра, заблокировав пресинаптический рецептор и продлив и усилив
конечный эффект нейропередатчика);
Рис. 1.6. Схема этапов синаптической передачи сигнала и удобных
моментов воздействия лекарственного препарата на этих этапах
https://t.me/med1917
29
9) влияние на процессы терминации рецепторного цикла (уско-
рение или замедление разрушения, обратного захвата, повторной
«упаковки» в везикулы и т. п.); это, как и влияние на пребывание
медиатора в синаптической щели, также продлевает или сокращает
процесс синаптической передачи и, следовательно, вызываемый ею
эффект;
10) влияние на нейромодуляторы (окончательный эффект очень
разнообразен и зависит от состояния синапса в момент воздействия).
1.3.1. Характеристика основных медиаторов:
ацетилхолин
Ацетилхолин — первый медиатор, действие которого как хими-
ческого передатчика сигнала нервной клетки было подтверждено
экспериментально. Рецепторы, на которые он действует, холинерги-
ческие.
Первые результаты о медиаторной роли ацетилхолина были по-
лучены в начале ХХ в. при исследовании периферической нервной
системы и нервно-мышечного соединения, а затем — на нервной си-
стеме беспозвоночных.
О крупных размерах нервных клеток моллюсков известно, на-
верное, всем, кто изучал физиологию. Классические работы по элек-
трофизиологии клетки проведены на гигантском аксоне кальмара.
Нервно-мышечные рецепторы благодаря большим размерам также
очень удобны для экспериментальных исследований. Один синапс
управляет целым мышечным волокном, и даже одиночный потен-
циал действия мотонейрона приводит к выбросу значительного
количества медиатора. Этого ацетилхолина достаточно для постси-
наптической деполяризации мышечного волокна, необходимой для
возникновения потенциала действия мышечной клетки и её сокра-
щения. Позднее, уже в середине XX в. при использовании методики
внутриклеточной регистрации активности нейронов были получе-
ны аргументы в пользу определения ацетилхолина как медиатора
не только периферической нервной системы, но и головного мозга.
Видимо поэтому ацетилхолин — наиболее исследованный и один из
наиболее популярных нейротрансмиттеров среди экспериментато-
ров — физиологов и фармакологов, занимающихся общими меха-
низмами синаптической передачи.
Было показано, что ацетилхолин может вызывать различные
эффекты на разных постсинаптических клетках: как возбуждение
(ВПСП), так и торможение (ТПСП). Всё зависит, как отмечалось
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана