Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_161_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
10
дело — на какие функции это вещество влияет в первую очередь и
при каких обстоятельствах. Какая-то функция будет изменяться на
десятые и тысячные доли процента и практически увидеть эти изме-
нения невозможно. Вероятно, невозможно оценить и состояние всех
функций в данный момент в данном состоянии. Поэтому химиче-
ское соединение, эффект которого не выявили, считается неактив-
ным. Таким «неактивным» веществом считается, например, окись
водорода или, попросту говоря, вода (H
2
O). Однако наш организм
на 70% состоит из этого «растворителя». Попробуйте не вводить его
дня три. Биологический и психологический эффекты очевидны, как
и эффект последующего приема этого «неактивного» соединения.
Идея «всё влияет на всё» встречается ещё в «Четверокнижии»
(«Четырёх тантрах», или «Чжуд-ши») — своего рода медицинской
энциклопедии, созданной в XII в. Она посвящена описанию множе-
ства болезней, способов их лечения и соответствующих лекарств.
«Четверокнижие» написано в стихах, которые и сейчас заучивают
наизусть студенты тибетских медицинских школ. В нём причи-
ной всех бед, в том числе и болезней, объявляется невежество, и
утверждается, что всё в мире может быть лекарством.
В живых организмах, в первую очередь у многоклеточных, по
функциональной роли все вещества можно разделить на две основ-
ные группы: утилизоны и информоны.
Утилизонами называются соединения, используемые клетками
в качестве строительных и топливных материалов, т. е. утилизи-
руемые вещества. В многоклеточных системах ткани и клетки, из
которых состоят эти ткани, дифференцированы и специализируют-
ся на определённых этапах метаболизма. Эти этапы объединяются
системой межклеточной передачи веществ-метаболитов и энергии
в виде веществ-энергоносителей, т. е. коммуникативной системой
взаимодействия утилизонов, — всем известных белков, жиров и
углеводов, воды, витаминов, минеральных веществ, аминокислот.
Информоны (регулины, эргоны) — это носители, передатчики
информации, основная роль которых заключается в координации
функций разнообразных клеток и их интеграции в единый орга-
низм, в управлении им. Информоны используются специализиро-
ванными коммуникативными системами передачи информации
(сигнальными системами). Это, прежде всего, гормоны эндокрин-
ной системы и нейромедиаторы, нейромодуляторы и вторичные
посредники нервной системы. Кроме того, это нуклеиновые кисло-
ты, — ранние и поздние гены, матричная (информационная), транс-
портная и рибосомная РНК. Недавние открытия биологии позво-
ляют отнести к информонам сигнальные молекулы, запускающие
https://t.me/med1917
11
те или иные стадии клеточной дифференцировки и специализации,
например, «факторы роста», вещества, ведущие к экспрессии ранних
генов, и продукты этой экспрессии, приводящие в итоге к экспрес-
сии поздних генов и синтезу заключительных веществ-утилизонов.
Роль таких сигнальных молекул, по-видимому, могут осуществлять
некоторые соединения, известные нам как медиаторы (см. 1.3.). Они
появляются в онтогенезе значительно раньше нервной системы, т. е.
тогда, когда нет синаптических связей, в которых эти вещества мог-
ли бы действовать как медиаторы.
Например, синтез и выделение дофамина, известного как меди-
атор (см. 1.3.3.), синтез молекул-рецепторов, через которые он дей-
ствует, в человеческих амниотических эпителиальных клетках на-
блюдается уже на 8-й день после оплодотворения яйцеклетки.
Синтезируется и выделяется это соединение, имеются его рецеп-
торы и в амниотических эпителиальных клетках у обезьян.
Дифференцировка рецепторов дофамина в сетчатке цыплят об-
наружена на 7-й, а синаптогенез — только на 11-й день эмбриогенеза.
Дофамин и норадреналин (см. 1.3.2.) были обнаружены у ля-
гушки на стадии головастика в различных ещё не иннервирован-
ных частях тела и органах, — сердце, почках. В процессе развития
содержание, концентрации моноаминов, ферментов, участвующих в
их синтезе и распаде, активность этих веществ изменялись, — воз-
растали и снова снижались.
В то же время во многих работах обнаружено влияние будущих
медиаторов на дифференцировку клеток, на развитие различных
органов, в том числе нервной системы, на разных стадиях в раннем
онтогенезе до начала функционирования этих веществ как нейро-
медиаторов. По-видимому, в онтогенезе эти соединения выполняют
роль химических сигналов-регуляторов развития.
Например, дофамин влияет на рост нервов (на форму конуса ро-
ста, на вытягивание нейритов и подавление движения филлоподий)
в сетчатке цыплят с 8-го дня эмбриогенеза.
На основании этого уже давно высказывалась идея смены функций
биологически активными веществами в эволюции и в отчасти повторя-
ющем её онтогенезе, — медиаторы на донервном этапе выполняли дру-
гие, регулирующие функции, которые сейчас называют трофическими,
а в отношении медиаторов промедиаторными. Предполагается, что из-
менения функциональной роли этих веществ цикличны: от гаметогене-
за до регуляции половой зрелости и вновь до гаметогенеза у взрослой
особи. Причём донервные функции филогенетически старше.
Такие соединения могут выступать в роли трофических факто-
ров развития других нейронных систем и должны присутствовать
https://t.me/med1917
12
в ЦНС постоянно для её созревания. Необходимость такого дей-
ствия может быть причиной очень раннего появления этих веществ
в клетке.
Серотонин, обычно рассматриваемый как медиатор (см. 1.3.4.),
известен также как потенциальный митоген, его истощение у потом-
ства продлевает пролиферацию клеток.
В бледном шаре серотонинергические клетки появляются одни-
ми из первых. Они могут быть необходимы для дифференцировки
клеток —предшественников нейронов.
Серотонинергические нейроны способствуют высвобождению
глиального экстенсивного фактора S-100β, который вместе с серото-
нином является сигналом созревания нейронов в различных отделах
мозга. Их появление связано с регуляцией развития ацетилхолин- и
дофаминергических систем, с высвобождением этих медиаторов.
Активация некоторых серотониновых рецепторов особенно эффек-
тивна в индуцировании роста нейронов, задержанных в развитии:
активация этих рецепторов восстанавливает «задержанные» ней-
роны и микроцефалию в экспериментальной модели алкогольного
синдрома плода и после пренатального воздействие кокаина.
При этом такие трофические факторы (например, дофамин и се-
ротонин) осуществляют и ауторегуляцию собственного нейрогенеза.
Материнские и плацентарные гуморальные факторы в дифференци-
ровке моноаминергических нейронов играют минимальную роль.
Трофические функции медиаторов, в частности дофамина и
серотонина, обнаруживаются и в период половой зрелости. Эти
соединения, по-видимому, действуют не только как химические
передатчики сигнала нейрона, но и продолжают выполнять роль
гормонов. Возможно, из-за этого помимо мозга дофаминергические
рецепторы имеются и в других органах — в сердце, кровеносных
сосудах, почках, надпочечниках, паращитовидной железе, желудоч-
но-кишечном тракте.
В более исследованных с этой стороны почках дофаминовые ре-
цепторы вовлекаются в регуляцию гемодинамики электролитного
и водного транспорта, как и секреции почек. Недостаток самого до-
фамина и/или его рецепторов в почках ведёт к гипертензии, в том
числе наследственной (в экспериментальных моделях).
С осуществлением трофических функций может быть связано
существование биохимических транспортных систем, проводящих
серотонин через клеточные мембраны и отличных от синаптиче-
ских систем. Так, изолированные лёгкие взрослых крыс и их срезы
поглощают значительно больше этого вещества, чем у 7-дневных
крысят. Поскольку активность фермента, разрушающего этот био-
https://t.me/med1917
13
генный амид, не зависит от возраста, можно полагать, что такое воз-
растное различие обусловлено меньшим поступлением вещества в
клетки незрелых тканей.
Серотонин угнетает рост аксонов у половозрелых улиток
Helisoma.
Следовательно, такие вещества могут как гормоны регулировать
не только процессы роста, но и сами функции соответствующего
участка тела, органа наравне с медиаторами нервной системы. В он-
тогенезе медиаторная функция этих соединений включается значи-
тельно позже появления самих веществ, т. е. такая функция регу-
ляции может быть также донервной и возникать на самых ранних
этапах индивидуального развития. По-видимому, такие свойства у
этих веществ сохраняются всю жизнь параллельно медиаторной.
Возможно, эти соединения (по крайней мере, дофамин) — участ-
ники регуляции апоптоза.
Апоптоз недифференцированных нейробластов сетчатки но-
ворождённых крысят, вызванный угнетением белкового синтеза,
предотвращается в частности дофамином и агонистами некоторых
типов дофаминовых рецепторов.
Созревание отдельных клеток и всего организма нарушается при
изменении состояния медиаторных систем. Онтогенез изменяется
при активации или подавления синтеза этих веществ, при блоки-
ровании их рецепторов, добавлении этих соединений к развиваю-
щейся ткани, при действии эндогенных гормонов. Такие измене-
ния должны приводить к «болезням развития», т. е. к патологиям,
возникающим вследствие «неправильного» онтогенеза. Возможно,
«болезнями развития» являются многие заболевания, механизмы
которых в настоящее время неизвестны, например, большинство
нервно-психических расстройств. Момент, нарушающий химиче-
скую сигнализацию развития и изменяющий включение созревания
органа, ткани, тех или иных нервных связей, скорее всего, незаме-
тен. Это может происходить на самых ранних этапах индивидуаль-
ного развития, когда мы даже не подозреваем о беременности или
когда нюансы изменений онтогенеза практически незаметны. Пато-
логия может выявляться уже после рождения или даже ещё позже,
при соответствующих функциональных нагрузках.
Утилизоны, как и информоны, также переносят информацию, но
это не специализированные формы управления организмом. Избы-
ток или недостаток утилизонов приводит к смещению биохимиче-
ских реакций для поддержания единства организма, его внутренней
среды (гомеостаза). Это смещение концентрации утилизона тоже
является сигналом.
https://t.me/med1917
14
Дефицит в крови глюкозы, основного энергетического вещества
(«топлива»), оценивается глюкорецепторами на специализирован-
ный клетках в гипоталамусе. Мы ощущаем это как чувство голода.
Жажда возникает при уменьшении количества воды в организме и
как следствии повышении концентрации хлорида натрия.
Однако для такого сигнала необходимы относительно большие
изменения в количестве утилизонов. Да и самих утилизонов орга-
низму требуется неизмеримо больше, чем информонов. Наше тело
по существу состоит из утилизонов.
Многие информоны синтезируются и потребляются в микроко-
личествах. Тем не менее, существует точка зрения, что и информо-
ны могут использоваться клеткой как метаболиты, т. е. как и утили-
зоны.
Даже в отсутствие импульсации из пресинаптического окон-
чания продолжает выделяться медиатор. Это проявляется в виде
миниатюрных потенциалов постсинаптической мембраны, микро-
изменениях потенциала постсинаптической мембраны при воздей-
ствии на постсинаптический рецептор медиатора, выброшенного из
одного пресинаптического пузырька в отсутствие обычного постси-
наптического потенциала и потенциала действия. При денервации
ткани, например, мышцы или кожи, возможно образование трофи-
ческой язвы, что рассматривается как свидетельство трофической
(питающей) функции нервной системы. При добавлении медиатора
к денервированному участку образование такой язвы не происходит
или замедляется. Кроме того, при денервации окружающие глиаль-
ные клетки начинают синтезировать временно отсутствующий ме-
диатор. Следовательно, нейромедиатор нужен не только как перено-
счик информации, но и как метаболит? Или медиатор, непрерывно
выделяющийся в норме, сигнализирует об «исправности» нервного
контакта, т. е. выполняет роль сигнала-регулятора?
Как утилизоны, так и информоны передаются от клетки к клетке
тремя возможными способами: аутокринным, паракринным и эндо-
кринным (рис. 1.1.). Аутокринный и паракринный способы передачи
веществ относятся к контактным, а эндокринный — к гуморальным
механизмам взаимодействия клеток.
При аутокринном взаимодействии вещество, выделяющее-
ся из клетки, воздействует на неё же по принципу обратной связи
(рис. 1.1А.).
Аутокринным способом медиатор воздействует на пресинапти-
ческое окончание, сообщая нейрону, что передатчик выделен из
нервного окончания и имеется в межклеточной жидкости, окружа-
ющей синапс.
https://t.me/med1917
15
При паракринном взаимодействии вещество, выделяющееся из
клетки, через систему контактов на поверхности мембраны воздей-
ствует только на соседнюю клетку, примыкающую к ней (рис. 1.1Б.).
Паракринным способом нейромедиатор воздействует на постси-
наптическую мембрану другого нейрона, с которым образован си-
наптический контакт, или на исполнительную клетку (мышечную,
железистую и т. п.). Этим же способом действуют многие модуля-
торы, выделяющиеся из пресинаптического окончания совместно с
медиатором и регулирующие эффект последнего.
При эндокринном взаимодействии выделенное вещество воз-
действует дистантно. Клетка, на которую подействует выделенное
вещество, может находиться на большом удалении от клетки, выде-
лившей вещество. Это вещество доставляется до места назначения
обычно кровотоком, а также ликвором (рис. 1.1В.).
Эндокринным способом воздействуют гормоны. Этим же путём
действуют некоторые модуляторы, подводящиеся к регулируемым
постсинаптическим окончаниям как гормоны (хотя выделяться мно-
гие из этих веществ могут из пресинаптических окончаний, см. 1.3.).
Аутокринным и паракринным способом обеспечивается химическая
передача сигнала по «анатомическому» адресу. Мишень выбирается как
химически, так и пространственно. Эндокринным способом мишень вы-
бирается только химически с помощью специфических рецепторов на
этой мишени, т. е. сигнал передаётся по «химическому» адресу. Такая
передача информации происходит, конечно, медленнее. В последние де-
сятилетия такой механизм сигнализации обнаружен у веществ, которые
обычно рассматриваются как медиаторы (дофамин, сероотонин), или у
вновь обнаруженных биологически активных соединений: все они выде-
ляются из пресинаптического окончания, но не в синаптическую щель,
а в окружающее межклеточное вещество (это может быть даже спинно-
мозговая жидкость или кровь), и далее распространяются как гормон.
Иногда такие «пресинаптические» вещества называют нейрогормонами.
Рис. 1.1. Способы взаимодействия клеток
Рис. 1.1А. Аутокринное
взаимодействие
Рис. 1.1Б. Паракринное
взаимодействие
Рис. 1.1В. Эндокринное
взаимодействие
https://t.me/med1917
16
Информон действует на клетку-мишень. Мишень может быть
одна (при аутокринном и паракринном взаимодействии), т. е. воз-
действие может быть локальным, или мишеней может быть много, и
они могут быть разбросаны по всему организму (при эндокринном
взаимодействии). В последнем случае взаимодействие системно,
оно осуществляется на уровне целого организма.
Мишень имеет специальное молекулярное устройство для взаи-
модействия с конкретным информоном — рецептор (с рецептором
могут образовать химический комплекс различные вещества, сход-
ные с информоном; такие молекулы или ионы, связывающиеся с ос-
новной молекулой, называются лигандами).
Принципиальные различия действия медиаторов и гормонов
представлены на рисунке 1.2.
https://t.me/med1917
17
Рис. 1.2. Принципиальное различие передачи химического сигнала инфор-
моном-медиатором (вариант А) и информоном-гормоном (вариант Б).
— клетки, имеющие рецепторы для взаимодействия с соответствующим
информоном (медиатором или гормоном) и способные реагировать на кон-
такт с этим информоном, т.е. «клетки-мишени».
— клетки, не имеющие рецепторов для взаимодействия с соответствую-
щим информоном (медиатором или гормоном) и не способные реагировать
на контакт с этим информоном.
— нейроны, способные выделять соответствующий информон-медиатор.
— нейроны, способные выделять блокатор рецепторов к соответствую-
щему информону (медиатору в варианте А или гормону в варианте Б).
— сердце с кровеносной системой для транспорта гормона.
Стрелками → указано выделение в данный момент соответствующего ин-
формона (медиатора в варианте А, гормона в варианте Б и блокатора рецеп-
торов к соответствующему информону в обоих вариантах).
Заштрихованы элементы (клетки или сердце), участвующие в данный
момент в процессах, связанных с соответствующим информоном (с выде-
лением самого информона, с выделением блокатора рецепторов к этому
информону или с реагированием на контакт рецепторов клетки-мишени с
информоном).
При действии информона-медиатора по «анатомическому» адресу актив-
ность изменяют только те «клетки-мишени», которые имеют синаптиче-
ские контакты с нейроном, выделяющим в данный момент соответствую-
щий медиатор, и у которых рецепторы к этому медиатору не заблокированы
(вариант А1). Если при этом по своему «анатомическому» адресу действует
ещё и блокатор рецепторов к соответствующему медиатору, клетки-мишени
на данный медиатор не реагируют, несмотря на физический контакт с ним
(вариант А2). Следовательно, число отреагировавших «клеток-мишеней» и
«мозаика» изменения клеточной активности при действии соответствую-
щего медиатора в каждый момент зависит от конкретного набора нейронов,
выделяющих в данный момент этот медиатор и от активности нейронов,
выделяющих по своему «анатомическому» адресу в данный момент блока-
тор рецепторов к соответствующему медиатору.
При действии информона-гормона по «химическому» адресу активность
изменяют все «клетки-мишени», физически контактирующие в данный
момент с соответствующим гормоном (вариант Б1), так как кровеносная
https://t.me/med1917
18
Рецепторы — это специализированные белки. Они могут быть
встроены в наружную мембрану клетки (поверхностные рецепто-
ры) или находиться внутри клетки, например в ядре (внутриклеточ-
ные, в частности внутриядерные рецепторы). При взаимодействии
информона с рецептором клетка через ряд биохимических реакций
изменяет свои функции, — открывает те или иные ионные кана-
лы, начинает или прекращает синтезировать какое-либо вещество.
С помощью внутриклеточных, в первую очередь внутриядерных ре-
цепторов контролируется транскрипция ДНК, экспрессия генов, о
чём речь пойдёт ниже.
Схематично рецептор состоит из трех участков (локусов, доме-
нов): связывающего, сопрягающего (стабилизирующего) и эффектор-
ного (функционального) (рис. 1.3.), с которым контактирует акцеп-
тор, в результате чего возникает реакция, запускаемая информоном.
Связывающий локус — это участок белковой молекулы-рецепто-
ра, к которому прикрепляется информон. Самого по себе прикрепле-
ния информона недостаточно для передачи информации, регуляции
деятельности клетки-мишени. Могут быть одно или несколько мест
прикрепления информона. Предполагают, что с этим связана дина-
мика зависимости эффекта воздействующего на рецептор вещества
от концентрации (дозы) этого соединения. Если участок связывается
один, то по мере увеличения числа молекул информона происходит
постепенное насыщение рецепторов, и, в конце концов, все они оказы-
система разносит этот гормон по всему организму (если гормон проника-
ет через гистогематический барьер органа, в частности через ГЭБ). Клет-
ки, не имеющие рецепторов для взаимодействия с соответствующим гор-
моном, т. е. не «клетки-мишени», своей активности не изменяют, несмотря
на физический контакт ссоответствующим гормоном. Если, как и в случае
с информоном-медиатором, при этом по своему «анатомическому» адре-
су действует ещё и блокатор рецепторов к соответствующему гормону,
клетки-мишени на данный гормон не реагируют, несмотря на физический
контакт с ним (вариант Б2). Следовательно, число отреагировавших «кле-
ток-мишеней» и «мозаика» изменения клеточной активности при действии
соответствующего гормона в каждый момент зависит от активности ней-
ронов, выделяющих по своему «анатомическому» адресу в данный момент
блокатор рецепторов к соответствующему гормону.
Таким образом «мозаика» активности клеток организма в каждый момент
зависит: (1) от их «ергичности», т.е. наличия или отсутствия рецепторов для
взаимодействия с соответствующим информоном; (2) от выделения или не-
выделения соответствующего информона; (3) от того, по какому принципу
доставляется информон к рецептору — по «анатомическому» адресу как ме-
диатор или по «химическому» адресу как гормон; (4) от заблокированности
рецепторов к соответствующему информону.
https://t.me/med1917
19
ваются связанными. Эффект, возрастающий по мере увеличения кон-
центрации информона, достигает максимума и «выходит на плато»
(рис. 1.4А.). Если же участков связывания два или несколько, то после
достижения максимума при дальнейшем повышении концентрации
информона его молекулы могут прикрепляться не ко всем связыва-
ющим участкам. С одним рецептором могут оказаться связанными
две или несколько молекул информона, однако такое взаимодействие
неполноценно, эффекторный локус не изменяет функционирования
клетки-мишени, а рецептор, тем не менее, оказывается занятым. Ре-
цепторов, способных регулировать деятельность клетки, становится
меньше и эффект уменьшается, несмотря на увеличение количества
информона. Кривая зависимости эффекта от дозы вещества в этом
случае принимает куполообразную форму (рис. 1.4Б.).
Рис. 1.3. Схема строения рецептора
Рис. 1.4А. Зависимость эффекта от дозы при одном участке связывания
информона рецептором
Рис. 1.4Б. Зависимость эффекта от дозы при двух участках связывания
информона рецептором
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана