Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_161_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
190
Помимо противосудорожного обладает анксиолитической ак-
тивностью, улучшает психоэмоциональное состояние. Проявляет
антиаритмическую активность.
Применяется при всех формах эпилепсии, связанных с ней рас-
стройствах поведения, при судорожном синдроме, связанном с ор-
ганическими заболеваниями ЦНС, у детей при фебрильных судо-
рогах и нервных тиках. Особенно средство эффективно при малых
припадках — абсансах и височных псевдоабсансах, при больших
психомоторных припадках средство менее эффективно.
Побочным действием со стороны нервной системы и органов
чувств могут быть нарушения сознания, ступор, депрессия агрес-
сивность, галлюцинации, гиперактивное состояние, расстройства
поведения, психозы, головная боль, головокружение, тремор, атак-
сия, нистагм, «мушки» перед глазами; возможны изменения со сто-
роны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта,
а также слабость, усталость, увеличение массы тела.
Препарат противопоказан при гиперчувствительности, наруше-
ниях функций печени и/или поджелудочной железы, при беремен-
ности и грудном вскармливании.
Лоразепам (Тавор, Ативан, Kalmalin, Lorffen, Trapax и др.) и кло-
назепам (Антелепсин, Clonopin, Rivatril и др.) химически относятся
к бензодиазепинам. Помимо противосудорожного действия обла-
дают анксиолитической активностью. Механизм действия связан
с тем, что препараты, как и другие бензодиазепины, повышают аф-
финитет ГАМК к рецепторам ГАМК-рецепторного комплекса. Ион-
ные каналы для Cl
-
открываются чаще и торможение усиливается.
Дифенин (Дифенилгидантоин, фенитоин, дилантин, Flepsin,
Phenytoinum, Sodanton, Hydsntal и др.) предупреждает судороги,
блокируя Na
+
- и Ca
2+
-каналы и торомозя выброс активирующих ме-
диаторов (глутамата и аспартата), что ослабляет генерацию высоко-
частотных разрядов в нейронах. Противосудорожная активность без
выраженного седативного и снотворного эффекта проявляется при
генерализованных и парциальных припадках. В отличие от большин-
ства противосудорожных средств, этот препарат активирует ЦНС,
поэтому после его приёма может быть возбуждение, а также голо-
вокружение, атаксия, тремор, непроизвольные движения глаз (ни-
стагм). Препарат, как и фенобарбитал, угнетает ферменты печени.
Применяется главным образом для лечения больших судорож-
ных припадков, а также при желудочковых аритмиях и невралгии
тройничного нерва.
Помимо возбуждения как побочное действие может наблюдать-
ся лихорадка, тошнота, рвота, изменения соединительной ткани
https://t.me/med1917
191
(приводящие, в частности, к огрублению черт лица), аллергические
реакции.
Карбамазепин (Стазепин, Тегретол, Финлепсин, Зептол) про-
являет помимо противосудорожной также антипсихотическую, ан-
тидепрессивную, болеутоляющую активность. Механизм действия,
по-видимому, обусловлен блокадой Na
+
-каналов мембран гипер-
реактивных нейронов, снижением влияния таких возбуждающих
нейромедиаторов, как глутамат и аспартат, и усилением тормозных
ГАМК-ергических процессов.
Препарат снижает такие психические изменения при эпи-
лепсии, как тревожность, депрессия, раздражительность, агрессия.
У больных после приёма препарата улучшается настроение, повы-
шается общительность, деятельность. Это облегчает социальную
и профессиональную реабилитацию таких больных. Кроме того,
карбамазепин применяется также при маниакально-депрессивных
расстройствах.
Побочные эффекты (особенно в начале лечения) — различные
нервно-психические расстройства в виде головокружений, возбуж-
дений, галлюцинаций, депрессий, агрессивного поведения, шума в
ушах, изменения вкусовых ощущений, нарушений речи и др.
Ламотриджин (Ламиктал и др.) является одним из новых проти-
воэпилептических средств. Противосудорожное действие объясня-
ют блоком каналов Na
+
на мембране и угнетением высвобождения
возбуждающего медиатора глутамата.
Применяется при различных формах эпилепсии.
Как побочные эффекты препарат может вызывать головокруже-
ние, головную боль, сонливость, нарушения сна, ощущение усталости,
спутанность сознания, агрессивность, тошноту, нарушения функций
печени, в которой часть введённого средства метаболизируется.
Препарат противопоказан при гиперчувствительности, функци-
ональной недостаточности печени, во время беременности и грудно-
го вскармливания.
Топамакс (Топирамат) — одно из новых противоэпилептических
средств. Противоэпилептическая активность, по-видимому, связана
(1) с избирательным блоком каналов Na
+
в нейронах эпилептоген-
ного очага, что уменьшает частоту возникновения в них потенциа-
лов действия, (2) с потенциацией активности ГАМК в отношении
ГАМК
А
-рецепторов, (3) с модуляцией активности самих ГАМК
А
-ре-
цепторов и (4) со снижением чувствительности AMPK-глутамат-
ных рецепторов.
Препарат применяют при парциальных или генерализованных
тонико-клонических припадках.
https://t.me/med1917
192
Как побочный эффект оказывает небольшое общее седативное
действие, сонливость, головокружение и т. п. вплоть до спутанно-
сти сознания и нарушения мышления. Реже могут быть возбуждён-
ность, изменение вкусовых ощущений, амнезия, депрессия, эмоцио-
нальная лабильность и др.
Противопоказан при повышенной чувствительности, не реко-
мендуется при дисфункции почек, на фоне средств, угнетающих
ЦНС. Препарат следует принимать с осторожностью во время бе-
ременности и грудного вскармливания (продолжать лечение пре-
паратом только при явных положительных эффектах для матери,
превышающих потенциальный риск для плода и грудного ребёнка).
Этосуксимид (Суксилеп, Асамид, Ронтон, Пикнолепсин и др.)
является препаратом выбора для профилактики малых эпилепти-
ческих припадков. Полагают, что противосудорожный эффект об-
условлен угнетением синаптической передачи в моторных зонах
коры головного мозга и повышением за счёт этого порогов эпи-
лептических припадков.
Применяют при разных видах малых эпилептических припадков.
Побочные эффекты на нервную систему и органы чувств обычны
для лекарств этого класса, но препарат может воздействовать также
на функции желудочно-кишечного тракта, системы сердечно-сосу-
дистой системы и крови.
Препарат противопоказан при повышенной чувствительности к
нему, при нарушениях функций печени и/или почек, заболеваниях
крови. Этосуксимид не следует принимать во время беременности и
грудного вскармливания.
Средства для наркоза (см. 3.3.3.) также включены в этот класс
нейротропных средств, хотя выдеделены также и в самостоятель-
ный класс. Препараты этой группы как противоэпилептические
применяют для подавления судорожного статуса, например. Для
профилактики судорог эти средства не используются.
3.3.6. Транквилизаторы (анксиолитики)
и седативные (успокаивающие) средства
Транквилизаторы — это лекарственные препараты, избирательно
подавляющие эмоциональную напряжённость, уменьшающие тре-
вожность, страх, снижающие психический стресс. Неудивительно,
что это самый распространённый класс психотропных лекарствен-
ных средств, а среди нейротропных препаратов по популярности
они уступают только ненаркотическим анальгетикам. Многие из
https://t.me/med1917
193
этих лекарств продаются свободно, для их приобретения не требу-
ется рецепта врача, несмотря на то, что многие из транквилизато-
ров вызывают слабую зависимость. В некоторых странах на Западе
учителя назначают препараты этого класса наиболее активным и
непоседливым ученикам, чтобы они не мешали на уроках. В ряде
стран транквилизаторы принимают до 20% населения, в США в 60%
случаев это происходит без назначения врача.
Название этого фармакологического класса происходит от латин-
ского tranquillare — успокаивать. Термин пришёл в психиатрию от на-
звания жёсткого кресла: к такому «транквилизатору» в XIX веке для
утихомиривания привязывали «буйных сумасшедших» (см. «Борьбу
с безумием» П. де Крюи). Когда к середине ХХ в. появились первые
психотропные лекарства, позволяющие подавить у больного ано-
мальное поведение и внешне успокоить его, такие препараты также
получили название транквилизаторов. В дальнейшем выяснилось,
что у лекарств, применяемых с успокаивающими целями, спектр
активностей очень индивидуален и разнообразен: одни подавляли
всякую активность, другие устраняли продуктивную симптоматику
(бред, галлюцинации, ступорозные состояния и т.п.) при психозах,
третьи в основном снижали эмоциональное напряжение. В связи с
этим исходная группа транквилизаторов разбилась на 2 самостоя-
тельных класса, — большие транквилизаторы, которые теперь назы-
ваются нейролептиками (см. 3.3.8.) и подавляют продуктивную сим-
птоматику при психозах, и малые транквилизаторы, которые теперь
называют просто «транквилизаторами» и используют для борьбы с
тревожностями и фобиями невротического происхождения.
Поскольку основная направленность действия препаратов этого
класса — снижение тревожности, их называют также анксиолити-
ками (от лат. anxius — тревожный, боящийся, и греч. lysis — раство-
рение), т. е. противотревожными препаратами. Сейчас этот термин
даже более распространён, чем официальный «транквилизаторы».
Возможно, это связано с «неприличными» ассоциациями между
креслом-транквилизатором, подавляющим права и свободу буйно-
го больного, и транквилизатором-лекарством, призванным успоко-
ить этого больного, а, возможно, более точным наименованием, так
как применение лекарства призвано не столько успокоить, сколько
снять тревогу и страх.
У транквилизаторов есть и другие, менее распространённые
синонимы, — атарактические вещества или атарактики (от греч.
ataraxia — невозбудимость, душевное спокойствие), антифобиче-
ские, психоседативные, антиневротические, психостабилизирую-
щие средства и психорелаксанты.
https://t.me/med1917
194
Анксиолитики обладают:
1) успокаивающим, снимающим тревогу эффектом;
2) антифобическим действием, когда подавляются страх, фобии,
приступы панических атак;
3) седативным или стимулирующим действием (знак эффекта
зависит от конкретного транквилизатора и от индивидуальных осо-
бенностей принимающего лекарство);
4) снотворным эффектом;
5) миорелаксирующим (расслабляющим мускулатуру вплоть до
изменения походки, недержания мочи и кала) действием;
6) противосудорожным эффектом.
По отношению к транквилизаторам первые два эффекта могут
считаться основными, а остальные — побочными, хотя, как уже го-
ворилось (см. 3.3.5.), часто препараты, относящиеся к одному классу
(например, к противоэпилептическим средствам), используется по
другому, «неофициальному» назначению. Анксиолитическим дей-
ствием обладают также некоторые нейролептические средства и три-
циклические антидепрессанты (см. 3.3.10.), однако у них этот эффект,
в отличие от анксиолитиков, менее избирателен. При их действии по-
давляется общая психическая активность, появляется заторможен-
ность, вялость, снижается инициатива и интерес. Зато нейролептики
подавляют так называемую продуктивную симптоматику.
В медицине транквилизаторы применяются для лечения са-
мых различных невротических и неврозоподобных расстройств.
Поскольку препараты этого класса прежде всего снижают тревож-
ность, при лечении различных невротических расстройств в первую
очередь у всех пациентов утрачивается тревожная составляющая.
Кроме того, снижается эмоциональная возбудимость и аффектив-
ная насыщенность переживаний, повышается порог психической и
психовегетативной реактивности, некоторые патогенные раздражи-
тели перестают быть стрессовыми, а вероятность адекватной реак-
ции в сложной ситуации повышается.
Эти препараты снижают агрессивность как в клинических усло-
виях, так и в эксперименте. Они облегчают приручение диких зве-
рей. При экспериментальной оценке анксиолитической активности
вещества оценивается способность соединения подавлять чувство
страха. Для этого животных специально помещают в такие ситуа-
ции, где в нормальных условиях должно возникать нервно-психиче-
ское напряжение, стресс, тревога и страх, в ситуации, которые обыч-
но избегаются зверями.
Например, грызунов, мышей или крыс, помещают в «открытое
поле», т. е. на хорошо освещённую открытую площадку, в норме из-
https://t.me/med1917
195
бегаемую ими. На фоне действия анксиолитика число выходов на
эту открытую площадку, общее время пребывания на ней и харак-
тер поведения в открытом поле изменяется. У грызунов вследствие
норкового инстинкта преобладает стремление к ограниченному
затемнённому пространству. Под действием транквилизатора этот
инстинкт подавляется и число выходов на открытую освещённую
площадку за 3 мин. регистрации, как и время пребывания на ней
(при возможности ухода с площадки) увеличивается. Если избе-
гание «открытого поля» невозможно, грызун, помещённый на пе-
риферии этой площадки, либо активизируется, стараясь убежать
с площадки (линия мышей C57Bl/6), либо реагирует застыванием
(линия мышей Balb/C, для которых в такой экстремальной ситуа-
ции характерна реакция freezing, т.е. «замерзания»). Анксиолитик
вызывает у мышей с активным и пассивным типами эмоциональ-
но-стрессовых реакций противоположные эффекты: у C57Bl/6 сни-
жение страха уменьшает стремление убежать с «открытого поля»
и, как следствие, ослабление обычно усиливающейся на площадке
двигательной активности, что выглядит как седативный эффект; у
Balb/C в конечном счёте то же снижение страха наоборот устраня-
ет обычно наблюдающееся замирание и усиливает двигательную
активность. При этом в норме у мышей с активным типом эмоци-
онально-стрессовой реакции в «открытом поле» возрастает актив-
ность на периферии площадки, а под действием транквилизатора
сниженная активность перемещается к центру. У мышей с пассив-
ным типом реакции активность на фоне анксиолитика также цен-
трализуется. Об общей двигательной активности, на которую также
может подействовать вещество, судят по суммарной активности в
центре и на периферии «открытого поля» (по числу пересечённых
квадратов, на которые разбит пол площадки) и по числу вертикаль-
ных стоек за время наблюдения. О эмоциональности, в частности о
выраженности чувства страха, можно судить по числу мочеиспуска-
ний и боллюсов дефекаций.
Методика «приподнятого крестообразного лабиринта» основа-
на на том же страхе грызунов перед открытом пространством и на
естественном страхе высоты. В экспериментальной установке 2 про-
тивоположных площадки в виде прямоугольных дощечек (рукавов)
закрыты с 3 сторон стенками и открыты только к центру, а 2 про-
тивоположных рукава боковых стенок не имеют и открыты со всех
сторон. Такая крестообразная площадка приподнята над полом (на
25—30 см для мышей и на 0,8—1 м для крыс). Животное помеща-
ют в открытый центр площадки и в течение 3—5 мин. регистрируют
время пребывания в открытых, закрытых рукавах, в центре, число
https://t.me/med1917
196
заходов в те или иные рукава и латентный период первого захода в
открытый рукав. Анксиолитик, снижая чувство страха, увеличивает
время пребывания в открытых рукавах, латентный период первого
захода в один из них и общее число заходов в эти рукава. Общее
число заходов в открытые и закрытые рукава и число вертикальных
стоек характеризует двигательную активность, на которую транкви-
лизатор тоже может влиять. Как и в «открытом поле», об эмоцио-
нальности, в первую очередь о страхе, можно судить по числу моче-
испусканий и боллюсов дефекаций.
В «конфликтной ситуации» принудительно сталкивают про-
тивоположные эмоции при осуществлении одного поведения для
удовлетворения какой-либо мотивации, т. е. создаётся конфликт
между положительными эмоциями, обычно возникающими при
удовлетворении мотивации, и отрицательными эмоциями, страхом,
создающимися наказанием поведения, ведущего к такому удовлет-
ворению. Чаще всего применяется методика Вогеля. У крыс выра-
батывается навык питья из специальной трубки или поилки, а за-
тем после 2-дневной питьевой депривации в момент взятия воды
через трубку подаётся слабый (1 мА) ток. Напиться животное мо-
жет только преодолев страх перед электроболевым раздражением.
Обычно крыса после такого болевого удара ещё долго не подходит
к поилке. Транквилизаторы позволяют преодолеть чувство страха и
увеличивают число наказуемых взятий воды.
Агрессивность оценивают, искусственно повышая её путём сла-
бого болевого раздражения через пол при встрече пары грызунов.
Обычно мыши или крысы в такой ситуации встают на задние лапы,
принимают оборонительную позу и сцепляются. Регистрируется
порог схватки (сила тока, при котором наблюдается первая схватка)
и число схваток. Анксиолитики, снижая агрессивность, повышают
порог и уменьшают число схваток. Эти соединения увеличивают
число зоосоциальных контактов, — облизываний друг друга, обню-
хиваний, покусываний, — у 2 однополых грызунов, ссаженных в од-
ной камере, незнакомой для обоих животных, тогда как у контроль-
ных зверей в такой ситуации этот показатель резко подавлен.
Анксиолитики, уменьшая страх, затрудняют выработку оборо-
нительных условных рефлексов, основанных на страхе наказания,
где животное не должно чего-то делать, чтобы не получить болевого
раздражения, или должно что-то сделать, чтобы избежать наказания.
И напротив, вещества этого класса облегчают выполнение условных
рефлексов в стрессовых ситуациях, когда реализации навыка меша-
ет какой-то стрессор, например, внезапно включившийся яркий свет
или неожиданный громкий звук. Точно так же транквилизаторы об-
https://t.me/med1917
197
легчают переделки многих навыков, уменьшая число межсигнальных
реакций и ускоряя достижение критерия обученности.
Антистрессовые возможности соединения изучаются на множе-
стве моделей психогенного стресса, например, длительная изоляция
(изоляционный стресс), слабое, но неизбегаемое электроболевое
раздражение (обычно через пол), принудительная длительная ги-
подинамия (иммобилизация), длительное помещение на маленькие
площадки в бассейне с водой (стресс по Жуве), методика сбоя, когда
нарушаются причинно-следственные отношения сигнала, действия
и подкрепления, если условнорефлекторная реакция животного
после включения условного сигнала не ведёт к подкреплению или
избеганию наказания (эта методика сходна с «конфликтной ситуа-
цией»), методика отъёма 16—20-дневных крысят от кормящей сам-
ки или действие на них холода (анксиолитики устраняют у крысят
характерную для этой ситуации вокализацию).
Как видно из этого краткого перечисления методик эксперимен-
тальной оценки анксиолититического действия вещества, препара-
ты этого класса позволяют применять их не только в медицине, но и
в специальных ситуациях, — спасателями, военными, операторами,
водителями, при различных чрезвычайных ситуациях. Их исполь-
зованию в этом направлении препятствует часто наблюдаемое у
многих из них седативное действие. Поэтому среди транквилиза-
торов даже выделяют «дневные» анксиолитики, т.е. лекарственные
средства с менее выраженным седативным, с меньшим снотворным
эффектом, например, мезапам (нобриум, рудотель, Anxitol и др.; его
противотревожный эффект сочетается с небольшим психостимули-
рующим действием).
Помимо выраженности побочного седативного эффекта в основу
классификации транквилизаторов положен также механизм и дли-
тельность действия препарата.
Под действием большинства анксиолитиков уменьшается возбу-
димость подкорковых структур мозга, связанных с регуляцией эмо-
ций, изменяется взаимодействие этих структур с корой. В резуль-
тате снижается общая эмоциональность, в частности тревожность.
Наиболее распространены производные эндогенных бензодиа-
зепинов (см. 1.3.6.). Обычно название препарата этой группы за-
канчивается на «...азепам», возможны и другие окончания, но «азе-
пам» свидетельствует о принадлежности к бензодиазепинам. Эти
препараты химически сходны с эндогенными бензодиазепинами
и действуют на бензодиазепиновый участок ГАМК-бензодиазепи-
нового рецепторного комплекса (являются его агонистами). В ре-
зультате ГАМК
А
-рецепторы конформационно изменяются, повы-
https://t.me/med1917
198
шается их аффинитет к ГАМК (увеличивается проницаемость к
анионам Cl
-
) и тормозная активность этого медиатора активирует-
ся. Это проявляется в конце концов в седативном, гипнотическом,
противосудорожном и миорелаксантном эффектах. Реализуются
эти эффекты (см. Рис. 3.3.) путём ГАМК-ергического торможения
норадренергической активности (что заканчивается гипнотиче-
ским и седативным действием), серотонинергической активности
нейронов, локализованных в среднем мозге и проецирующих свои
аксоны в области, ответственные за тревогу, и, возможно, эмоци-
огенной дофаминергической активности (что приводит к анкси-
олитическому и антифобическому эффекту) и холинергической
активности корковых и вставочных спинальных нервных клеток
(что приводит соответственно к когнитивным нарушениям и мио-
релаксирующему действию).
По своим кинетическим показателям и длительности эффекта
бензодиазепины делятся на препараты короткого, средней продол-
жительности и длительного действия. Среди короткодействующих
бензодиазепинов обычно приводят в пример мидазолам (дормикум,
t
1/2
<6 ч), но у него преобладает гипногенное действие, тогда как анк-
сиолитическое выражено слабо, и поэтому его относят к снотвор-
ным средствам.
Среди бензодиазепиновых транквилизаторов средней продол-
жительности (t
1/2
до 24 ч) можно назвать алпразолам (алзолам,
Рис. 3.3. Схема возможных механизмов действия анксиолитиков.
БД — бензодиазепиновый участок ГАМК-бензодиазепинового рецепторно-
го комплекса; рецепторы соответственно НА — норадреналиновые, 5-НТ —
серотониновые, ДА — дофаминовые и АЦХ — ацетилхолиновые. > и < — ак-
тивация и торможение соответствующих рецепторов и медиаторных систем
https://t.me/med1917
199
фронтин, ксанакс, кассадан), оксазепам (тазепам, нозепам), лоразе-
пам (ативан, мерлит).
У всех приведённых препаратов ярко выражены анксиолитиче-
ский и антифобический эффекты, но они сопровождаются гипно-
генным действием, особенно у лоразепама. У алпразолама может
быть и стимулирующий эффект.
Анксиолитики длительного действия (t
1/2
до 2 суток) — это уже
описанные в разделе 3.3.5. феназепам, диазепам (реланиум, сибазон,
седуксен, валиум), а также хлордиазепоксид (элениум, либриум).
Хлордиазепоксид — один из первых лекарственных бензодиазе-
пинов (1960 г.). У него в равной мере выражены большинство тор-
мозных эффектов (анксиоллитический, гипногенный, противосу-
дорожный и т.д.), но преобладает миорелаксирующее и отсутствует
стимулирующее действие.
Побочными эффектами помимо неоднократно упоминавших-
ся эффектов седативного характера можно назвать весьма редкие
(у 0,5—0,7% больных) парадоксальные реакции двигательной акти-
вации, раздражительности, страха и усиления тревоги, бессонницу.
Может быть и не снижение, а усиление психической депрессии. Всё
это обычно исчезает при отмене препарата.
Возможны также индивидуальная непереносимость, кожные
поражения, в том числе аллергического характера, головная боль,
тошнота, нарушения менструального цикла, потенции и полового
влечения. Возможно также изменение аппетита, ведущее в конеч-
ном счёте к похудению, реже — к увеличению массы тела. На сер-
дечно-сосудистую систему эти лекарства как правило не влияют и
хотя при передозировках несколько замедляют и ослабляют работу
сердца и немного снижают давление, полностью их не подавляют.
Отмечены единичные случаи остановки дыхания. Замедляя пери-
стальтику кишечника, бензодиазепины могут вызвать запоры. Из-
редка возможны изменения функций других органов и систем, на-
пример, печени, крови.
Поскольку препараты этого класса действуют на эмоциональный
фон, устраняя неприятные эмоции, они, как уже говорилось, могут
вызывать зависимость. Так как лекарства-бензодиазепины имитиру-
ют действие эндогенных бензодиазепинов, функционирование и ме-
таболизм последних изменяется, их место заменяет препарат, а при
отмене возникает нехватка этих функций. Поэтому зависимость, по
крайней мере при использовании бензодиазепиновых средств, как
психическая, так и физическая. Эта зависимость менее выражена, чем
при использовании опиоидов и даже барбитуратов, но, тем не менее,
через 2—10 дней после отмены налицо абстиненция в виде бледности,
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана