Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_161_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
140
3.1.1. Средства, влияющие на холинергическую
иннервацию
Эти препараты могут и усиливать, и ослаблять холинергический
эффект, могут производить этот эффект неизбирательно, влияя как
на м-, так и на н-рецепторы, а могут действовать только на какой-то
один из них, могут замедлять разрушение эндогенного ацетилхоли-
на, продлевая и усиливая эффект медиатора.
М-,н-холиномиметики,
в том числе антихолинэстеразные средства
На оба типа холинергических рецепторов действует прежде всего
сам ацетилхолин, но из-за биохимической неустойчивости (он раз-
рушается ферментом ацетилхолинэстеразой) его эффект прекраща-
ется через несколько минут. Поэтому в медицинской практике сам
ацетилхолин в качестве лекарственного средства не применяется.
Этот медиатор используют только как экспериментальный реактив.
Несмотря на то, что ацетилхолин действует на оба типа рецепторов
в равной степени, проявляется в первую очередь его м-холинергиче-
ский (парасимпатический) эффект. Для обнаружения н-холинерги-
ческого действия необходимо заблокировать м-холинорецепторы.
В этом случае эффекты медиатора противоположны — вместо сни-
жения артериального давления, например, может наблюдаться его
повышение.
Практически используется более устойчивый аналог ацетилхо-
лина карбахолин. Он не разрушается ацетилхолинэстеразой и поэ-
тому действует 1—1,5 ч.
Карбахолин (Charbachol, Carbaminoylcholine, Doryl и др.) по
химическому строению и фармакологическим свойствам близок к
ацетилхолину, но более активен и действует дольше. Эффективен
как при пероральном, так и при парентеральном введении. Полага-
ют, что эффект обусловлен как непосредственной активацией м- и
н-холинорецепторов, так и стимуляцией высвобождения эндоген-
ного ацетилхолина.
Применяют для снижения внутриглазного давления при глауко-
ме, при послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря
и др.
Возможные побочные эффекты — жар, слюнотечение, тошнота,
брадикардия.
Ацетилхолин инактивируется ацетилхолинэстеразой. Поэтому
подавление активности этого фермента будет усиливать и продле-
вать действие эндогенного ацетилхолина. Лекарственные средства,
https://t.me/med1917
141
подавляющие ацетилхолинэстеразу, называются антихолинэсте-
разными препаратами. Поскольку их эффект опосредуется эндо-
генным ацетилхолином, он и будет сходен с действием самого ме-
диатора, но более длителен. Прочность связи антихолинэстеразных
средств с ферментом может быть различной; в зависимости от стой-
кости этой связи препараты данной группы условно делят на лекар-
ственные средства обратимого действия и необратимого действия.
Последние также высвобождаются из связи с ацетилхолинэстера-
зой, но очень медленно. Ацетилхолинэстераза взаимодействует с
ацетилхолином в двух участках своей молекулы — анионном и эсте-
разном. Достаточно закрыть хотя бы один из них, и взаимодействие
медиатора с ферментом станет невозможным, медиатор будет про-
должать осуществлять свою трансмиттерную функцию. Различные
антихолинэстеразные препараты взаимодействуют с обоими точка-
ми или с какой-нибудь одной из них.
В терапевтических дозах антихолинэстеразные средства обычно
вызывают брадикардию, ослабление сократительной деятельности
сердца и замедление проведения возбуждения по проводящим пу-
тям сердца. Артериальное давление снижается. Усиливается секре-
ция многих желёз — бронхиальных, потовых, пищеварительных и
др. Из-за повышения тонуса круговой мышцы радужки глаза сужа-
ется зрачок, повышается тонус мышц бронхов, желудочно-кишеч-
ного тракта, желчных путей. В больших дозах эти препараты могут
вызывать противоположный кардиотропный эффект — тахикардию
(учащение ЧСС). В малых дозах антихолинэстеразные препараты
облегчают передачу возбуждения на скелетные мышцы и в вегета-
тивных ганглиях, а в больших дозах тормозят. В малых дозах эти
лекарственные средства возбуждают ЦНС — вызывают десинхро-
низацию ЭЭГ, укорачивают время рефлексов; в больших дозах — уг-
нетают ЦНС.
Препараты этой группы используются, как и м-, н-холиноми-
метик карбахолин, при лечении глаукомы для снижения внутри-
глазного давления, для устранения атонии кишечника и мочевого
пузыря, при миастении («мышечной слабости») и для устранения
или уменьшения обездвиживающих эффектов курареподобных ве-
ществ.
Галантамин (Galanthamini Hydrobromidum, Нивалин и др.) —
алкалоид, впервые выделенный в СССР из клубней подснежника
Воронова (Galanthus Woronowi A. Los.), сем. амарилисовых. Со-
держится также в других видах подснежника и в близких к нему
растениях. Препарат обратимого действия. Проникает через ГЭБ.
Облегчает проведение нервно-мышечного возбуждения, нарушен-
https://t.me/med1917
142
ного курареподобными веществами, усиливает деполяризующее
действие миорелаксантов, усиливает общее возбуждение, повышает
тонус гладких мышц и секрецию желёз кишечника и потовых желёз,
сужает зрачок.
Препарат применяют при самых разнообразных заболеваниях:
при миастении, мышечной дистрофии, двигательных и чувстви-
тельных нарушениях, в связи с невритами, полиневритами, радику-
литами, полиомиелитами при остаточных явлениях после наруше-
ний мозгового кровообращения, при психогенной импотенции, при
детских церебральных параличах. По-видимому, галантамин как
активатор центральных холинорецепторов эффективен при когни-
тивных возрастных нарушениях типа болезни Альцгеймера. Препа-
рат можно использовать при атонии кишечника и мочевого пузыря.
При передозировке возможны слюнотечение, брадикардия, го-
ловокружение и др. Галантамин противопоказан при эпилепсии, ги-
перкинезах, бронхиальной астме, стенокардии, брадикардии.
При слишком длительном подавлении активности ацетилхо-
линэстеразы возможно отравление. Чаще это связано не с приме-
нением антихолинэстеразных препаратов, а с действием многих
фосфорорганических соединений, к которым помимо лекарств
относятся сельскохозяйственные средства — инсектициды, герби-
циды, дефолианты и др., например, хлорофос, дихлофос, карбофос
и т. п. Отравляющее вещество удаляют специальными растворами
с поверхности кожи и слизистых, промывают желудок, назначают
слабительные и адсорбирующие средства, назначают клизмы и т. п.
Всё это проводится при участии врача.
Один из способов лечения таких отравлений — назначение м-хо-
линоблокаторов и реактиваторов холинэстеразы. В первые часы эти
препараты взаимодействуют с остатками фосфорорганических со-
единений, связанными с ацетилхолинэстеразой, фермент высвобо-
ждается и метаболизирует ацетилхолин.
М-холиномиметики
М-холиномиметики (или мускариномиметические средства)
стимулируют м-холинергические рецепторы. Эффекты этих пре-
паратов в основном аналогичны возбуждению парасимпатической
нервной системы, в которой второй нейрон заканчивается на м-хо-
линорецепторе (см. рис. 3.1.): брадикардия (урежение ЧСС), рас-
ширение сосудов, что ведёт к снижению артериального давления,
повышение активности мышц бронхов и желудочно-кишечного
тракта, увеличение секреции желёз бронхов и желудочно-кишечно-
го тракта и т. д.
https://t.me/med1917
143
Пилокарпин (Pilocar и др.) содержится в бразильском растении
Pilicarpuspinnatifolius Jaborandi, имеется и синтетический вариант.
Препарат усиливает секрецию пищеварительных, бронхиальных,
потовых желёз, сужает зрачок, снижая внутриглазное давление, по-
вышает тонус гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, желчного
и мочевого пузыря, матки. Он применяется для снижения внутри-
глазного давления при глаукоме, для улучшения трофики глаза при
сосудистых нарушениях в глазу, при атрофии зрительного нерва.
Используется локально в виде глазных капель.
Н-холиномиметики
Препараты этой группы могут взаимодействовать только с н-хо-
линорецепторами (см. 1.3.1.), стимулируя их. Про н-холинорецепто-
ры и опосредуемые ими эффекты говорилось в разделе 1 (см. 1.3.1.).
«Эталонный» миметик этого подтипа холинорецепторов никотин
в медицине не используется, но сотни, а, возможно, и тысячи лет
это вещество используется в табаке из-за наркотических свойств
(см. 1.3.1. и 4.). В качестве н-холиномиметиков для первоначального
активирующего действия иногда в качестве стимуляторов дыхания
применяют цититон и лобелин.
Цититон — 0,15% раствор алкалоида цитизина, содержащегося в
семенах ракитника (Cytisus Laburnum L.) и термопсиса (Thermopsis
lanceolata R.Br.), сем. бобовых.
Оказывает стимулирующее действие на дыхательный и другие
центры продолговатого мозга и на ганглии вегетативной нервной
системы — каротидные клубочки сосудов и хромаффинную ткань
надпочечников. Дыхательный центр стимулируется рефлекторно
импульсацией от каротидных клубочков. Одновременно повышает-
ся артериальное давление. Возбуждение дыхания кратковременно
(«толчком»), но может устойчиво восстановить дыхание и кровоо-
бращение при рефлекторных нарушениях.
Применяется как аналептик («оживитель», см. 3.3.4.) при опе-
рациях, травмах, шоковых состояниях, коллапсах, инфекционных
заболеваниях. Ранее цититон использовался для определения ско-
рости кровотока: оценивали время от момента введения лекарства в
локтевую вену до первого глубокого вздоха.
Из-за способности повышать давление цититон противопоказан
при гипертонии, атеросклерозе, кровотечении из крупных сосудов,
отёке дёгких.
Цитизин входит в состав таблеток «Табекс», используемых для
отвыкания от курения: при курении у принимающих этот препарат
возникают неприятные ощущения. При передозировке «Табекса»
https://t.me/med1917
144
возникает тошнота, рвота, развивается тахикардия, зрачки расши-
ряются. «Табекс» противопоказан при тех же заболеваниях, что и
цититон, а также при обострении язвы желудка и двенадцатиперст-
ной кишки.
Лобелин (Antisol, Atmulatin, Bantron, Lobatox и др) содержится
в растениях Lobelia inflata, сем. колокольчиковых; получают синте-
тически.
Оказывает активирующее действие на каротидные клубочки со-
судов и рефлекторно возбуждает центр дыхания и другие центры
продолговатого мозга, что ведёт к кратковерменному снижению, а
затем к повышению артериального давления, к замедлению ЧСС.
Применяют для стимуляции дыхания при его рефлекторных оста-
новках.
В больших дозах препарат возбуждает рвотный центр, может
вызвать остановку (паралич) сердца, угнетает дыхание и вызывает
судороги.
Лобелин содержится в таблетках «Лобесил», используемых как
средство для отвыкания от курения. Считается, что этот препарат
уменьшает стремление к курению и облегчает отмену, переживае-
мую курильщиками. По-видимому, лобелин, действуя на те же ре-
цепторы, что и никотин, ведёт к сходным биохимическим процес-
сам, но сам зависимости не вызывает.
Применение лобелина и «Лобесила» противопоказано при язве же-
лудка и двенадцатиперстной кишки, при резких органических измене-
ниях сердечно-сосудистой деятельности. При передозировке возмож-
ны слабость раздражительность, головокружение, тошнота и рвота.
М-холинолитики
Эффекты м-холиноблокаторов аналогичны торможению пара-
симпатической системы и устранению действия м-холиномимети-
ков: исчезновение брадикардии (урежения ЧСС) и возникновение
тахикардии (учащения ЧСС), повышение артериального давле-
ния, снижение тонуса гладких мышц желчного и мочевого пузыря,
бронхов, желудочно-кишечного тракта, снижение секреции желёз
этих органов, т. е. преобладает активность н-холинорецепторов
(см. рис. 3.1.), адренергической иннервации, воздействия симпати-
ческой нервной системы.
Атропин (Atropinum sulfuricum) — алкалоид, содержащийся в
паслёновых: красавке (Atropa Belladonna L.), белене (Hyoscuamus
niger L.), разных видах дурмана (Datura stramonium L.) и др. Полу-
чен синтетически. Блокирует преимущественно м-холинорецепто-
ры, на н-холинорецепторы действует слабо. Проникает через ГЭБ.
https://t.me/med1917
145
Препарат уменьшает секрецию слюнных, желудочных, бронхи-
альных и потовых желёз, поджелудочной железы, учащает ЧСС, сни-
жает тонус гладкой мускулатуры органов брюшной полости и брон-
хов, возбуждает дыхание, сильно расширяет зрачок и может повысить
внутриглазное давление, вызвать паралич аккомодации. Оказывает
центральное холинолитическое действие и у больных паркинсониз-
мом (см. 3.3.9.) уменьшает тремор и мышечное напряжение. Обладает
местным анестезирующим действием. Такие побочные эффекты, как
сухость во рту, сердцебиение и др., ограничивают длительное при-
менение препарата. Из-за снижения выделений железами помимо
сухости полости рта, кожи может измениться и тембр голоса. Из-за
уменьшения потоотделения ухудшается терморегуляция и может
подняться температура тела. В больших дозах препарат может вы-
звать общую стимуляцию ЦНС, проявляющуюся в моторном и пси-
хическом возбуждении, беспокойстве, судорогах, галлюцинациях и
других психических нарушениях (отсюда поговорка: «Белены объел-
ся»). При передозировке может вызвать паралич дыхания.
Благодаря способности снижать секрецию желёз препарат ис-
пользуют при язве желудка и двенадцатиперстной кишки, при
различных заболеваниях и перед операциями для уменьшения
слюноотделения и выделений бронхиальных желёз. Благодаря ан-
тиспастическим свойствам атропин используют для подавления
спазмов гладкой мускулатуры и устранения коликов пищевари-
тельного тракта, желчных протоков (например, при желчнока-
менной болезни), при бронхоспазмах (например, при астме), при
спазмах мочевых путей. В анестезиологии атропин используют для
предупреждения рефлекторной остановки сердца при ингаляцион-
ном наркозе. Из-за расширения зрачков в офтальмологии атропин
применяют для лечения и для диагностики, при подборе очков,
но характерна светобоязнь (фотофобия). Применяют как антидот
(противоядие) при отравлениях м-холиномиметиками и антихо-
линэстеразными веществами. Из-за действия на ЦНС предложено
использовать препарат в психиатрии при психозах (аффективных,
паранойальных, кататонических и др.). При «атропиновой терапии»
препарат вводят в больших дозах до получения коматозного состо-
яния, сопровождающегося выраженными соматическими и невро-
логическими расстройствами. Методика не принята единогласно,
имеет много противников и используется ограниченно.
В качестве лекарственных средств, содержащих атропин, при-
меняют препараты красавки, например лист красавки, из которого
приготовляют настойку красавки (белладонны), экстракт красавки
(белладонны) густой и сухой, солутан и др.
https://t.me/med1917
146
Скополамин (Hyjscini hydrobromidum и др.) содержится в тех же
растениях, что и атропин, а также в мандрагоре (Scopolia carniolica).
По влиянию на периферическую холинергическую систему
близок к атропину, но если атропин влияет больше на сердце,
бронхи, кишечник, то скополамин — на глаз и некоторые экскре-
торные железы. Как и атропин, расширяет зрачок, парализует
аккомодацию, вызывает тахикардию, уменьшает секрецию пище-
варительных и потовых желёз. При действии на ЦНС в отличие
от атропина проявляет холинолитический эффект седативной
направленности: уменьшает двигательную активность вплоть до
снотворного действия.
Применяют скополамин по тем же показаниям, что и атропин,
но применение его менее распространено. Иногда, например, скопо-
ламин используют в анестезиологии перед операцией. Скополамин
применяют в составе таблеток «Аэрон» для профилактики морской
и воздушной болезни. В неврологической практике препарат ис-
пользуют при паркинсонизме, а в психиатрии — в качестве успока-
ивающего средства.
В экспериментах показано нарушение навыков, выработанных
на фоне действия скополамина, т. е. при блокаде м-холинергической
системы. Это послужило основанием рассматривать такую «ско-
поламиновую амнезию» как экспериментальную модель болезни
Альцгеймера, которая, как предполагают, обусловлена в частности
апоптозом м-холинергических нейронов (см. 1.3.1.). Однако «ско-
поламиновая амнезия» наблюдается только если обучение произво-
дится на фоне действия м-холиноблокатора, а воспроизведение —
без него, т. е. в разных функциональных состояниях. Если же навык
вырабатывался и воспроизводился на фоне действия скополамина,
т. е. в одном и том же функциональном состоянии, то «скополами-
новая амнезия» не возникает.
Противопоказания к скополамину те же, что и у атропина, но
нужно учитывать широкую индивидуальную чувствительность к
этому препарату. При использовании «Аэрона» возможны сухость
во рту и горле, жажда, этот препарат противопоказан при глаукоме.
Н-холинолитики-ганглиоблокаторы
Лекарственные средства этой группы могут блокировать сам
рецептор, связанный с ним ионный канал или и рецептор, и канал
(рис. 3.2.). Н-холиноблокаторы подразделяют на те, которые тормо-
зят передачу возбуждения с преганглионарных нейронов на гангли-
онарные (см. рис. 3.1.) — такие вещества называются ганглиоблока-
торами — и те, которые могут подавлять эфферентную активацию
https://t.me/med1917
147
скелетных мышц мотонейронами, поскольку большинство синапсов
на поперечно-полосатых мышцах, которыми заканчиваются двига-
тельные аксоны, н-холинергические. Эти рецепторы мотонейро-
нов ионотропные, ионный канал встроен в сам рецептор (рис. 3.2.).
Естественно блокада нервно-мышечной передачи ведёт к прекраще-
нию функционирования мышцы, т. е. к обездвиживанию, поэтому
препараты, используемые с этой целью, например, в хирургии, так и
называются миорелаксантами.
Ганглиоблокаторы (см. рис. 3.1.) могут действовать как в сим-
патической, так и в парасимпатической нервной системе. При дей-
ствии на симпатическую систему в конечном счёте блокируется
действие ганглионарных адренергических нейронов, активируемых
преганглионарными холинергическими нейронами через н-холино-
рецепторы. Поэтому эффект холинергических ганглиоблокаторов
сходен с последствиями торможения симпатической системы или с
активацией парасимпатической системы. При действии таких пре-
паратов сосуды расширяются и давление (как артериальное, так и
венозное) падает. Как следствие расширения периферических со-
судов улучшается кровоснабжение и трофика многих органов и ча-
стей тела. Однако при этом парасимпатическая нервная система не
Рис. 3.2. Схема возможных воздействий холиноблокаторов
на н-холинорецептор.
А — рецептор в покое (ионный канал закрыт), Б — при воздействии аце-
тилхолина или н-холиномиметика. (ионный канал открыт), В — при бло-
каде участка связывания медиатора или н-холиномиметика (ионный ка-
нал закрыт как в покое), Г — при блокаде ионного канала (медиатор или
н-холиномиметик связан с рецептором, но открывшийся ионный канал
«закупорен»), Д — при одновременной блокаде ионного канала и участка
связывания медиатора или н-холиномиметика.
участок связывания медиатора или миметика
медиатор или миметик
блокатор участка связывания медиатора или миметика
блокатор ионного канала
блокатор и ионного канала, и участка связывания медиатора или миметика
https://t.me/med1917
148
активируется, а тормозится. В результате этого подавляется секре-
ция слюнных желёз и возникает сухость во рту, угнетаются функ-
ции желёз желудка, тормозятся гладкие мышцы кишечника и угне-
тается его моторика, возникают запоры.
Ганглиоблокаторы предотвращают деполяризацию ганглионар-
ного нейрона ацетилхолином, «закупоривая» открытый ионный ка-
нал или «закрывая» участок распознавания и связывания рецептора
(см. рис. 3.2.). Это так называемые антидеполяризующие вещества.
Сложности применения всех средств этой группы — снижение
давления вплоть до коллапса. Поэтому при воздействии препаратов
больные должны лежать. При использовании этих лекарств возмож-
ны общая слабость, головокружение, сухость во рту, учащение пуль-
са, атония мочевого пузыря и кишечника, ведущие соответственно к
анурии и запорам, расширение зрачков и у больных некоторыми ви-
дами глаукомы — к повышению внутриглазного давления. Эффект
ганглиоблокаторов очень индивидуален и их применение требует
подбора конкретной дозы. Применение этих препаратов противопо-
казано при инфарктах в острой стадии, при гипотонии, шоке, пора-
жениях печени и почек, тромбозах, дегенеративных нарушениях в
ЦНС, применение требует осторожности у пожилых людей.
Ганглиоблокаторы делятся на лекарственные средства длитель-
ного и кратковременного применения. Первые при высокой ак-
тивности дают меньше побочных эффектов, менее токсичны, при-
выкание к ним развивается медленно или совсем не развивается и
длительность эффекта после однократного воздействия при различ-
ных путях введения достаточно продолжительна.
Пирилен (Pempidini Tosylas, Perolesen, Tenormal и др.) проника-
ет через ГЭБ. Продолжительность действия 8 ч и более. По механиз-
му действия — блокатор ионных каналов.
Применяют для снижения давления при спазмах перифериче-
ских сосудов, язве желудка и двенадцатиперстной кишки, токсикозе
во время беременности, при гипертонии — в комбинации с другими
гипотензивными средствами, иногда — для предоперационной под-
готовки больных.
Частые побочные эффекты — запоры и вздутие живота. Проти-
вопоказания для ганглиоблокаторов см. выше. Из-за проникнове-
ния через ГЭБ могут быть психические нарушения, тремор.
Ганглиоблокаторы кратковременного применения действуют
несколько минут (десятков минут). Их также используют для сни-
жения давления, например, для управляемой гипотензии: препарат
вводят внутривенно через капельницу, уменьшая или увеличивая
давление, а после прекращения введения препарата давление бы-
https://t.me/med1917
149
стро восстанавливается. Это очень удобно в хирургии для уменьше-
ния кровопотерь, при операциях на сердце и сосудах, в нейрохирур-
гии эти препараты уменьшают возможность развития отёка мозга.
Гигроний применяют в анестезиологии для управляемой гипо-
тензии. Начинают с большей дозы и, достигнув нужного эффекта,
дозу снижают, поддерживая требуемое давление. Действие насту-
пает через 2—3 мин., а исходное давление восстанавливается через
10—15 мин. после прекращения введения гигрония. Может приме-
няться в акушерстве при нефропатии у беременных, при гипертони-
ческих кризах.
Н-холинолитики-миорелаксанты и средства,
влияющие на нейромышечную передачу
Миорелаксанты в буквальном переводе — расслабители мышц
(от греч. myos — мышцы и лат. relaxatio — ослабление). Здесь рас-
сматриваются миорелаксанты периферического действия, входя-
щие в группу «н-холинолитиков». Но есть ещё и миорелаксанты,
механизм действия которых не «н-холинолитический». Все мио-
релаксанты объединены в группе «средств, влияющих на нейромы-
шечную передачу» из класса «нейротропных средств».
Изначально эти вещества были обнаружены в кураре — экстракте
из южноамериканских растений Strychnos и Chondodendron. Этот
экстракт столетия использовался индейцами в качестве стрельного
яда: кончики тонких, лёгких, маленьких стрел пропитывались кура-
ре, стрелы закладывались в длинные трубки и выдувались в цель.
Для успеха не нужно было убивать стрелой жертву, достаточно
было поранить, даже оцарапать её кончиком стрелы, кураре попада-
ло в кровь и обездвиживало животное.
Механизмы действия кураре изучали ещё в XIX в., в частности в
России известен своими работами Е.В. Пеликан, однако практическое
применение этого миорелаксанта началось лишь в середине XX в. Ос-
новным действующим началом кураре является тубокурарин, хотя в
кураре много и других активных алкалоидов. Тубокурарин и другие,
синтетические миорелаксанты, действующие по принципу кураре,
т.е. нарушающие передачу возбуждения с мотонейрона на скелетную
мышцу, относят к курареподобным средствам. По механизму дей-
ствия эти препараты делят на антидеполяризующие (недеполяризу-
ющие), деполяризующие и смешанного типа действия.
Антидеполяризующие препараты предотвращают взаимодей-
ствие медиатора с рецептором и таким образом недопускают деполя-
ризации концевой пластинки. Такие средства бывают конкурентно-
го типа, когда блокатор «занимает место» медиатора (эти вещества
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана