Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_121_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Глава 8. Иммунитет, стресс и болезни 171
1
2
3
4
Возбудитель
инфекции
Макрофаг
Интерлейкин-1
Т-хелпер
Фактор роста В-клеток
Антитела
Возбудитель
инфекции
В
В
В
В
В
В
Рис. 26. Иммунный каскад на основании антител. (1) Возбудитель инфекции сталкивается
смакрофагом. (2) Макрофаг сообщает овозбудителе инфекции клеткам T-хелперам, иони
вырабатывают интерлeйкин-1 (IL-1), стимулирующий активность T-хелперов. (3) T-хелперы вы-
рабатывают фактор роста B-клеток, иэто запускает дифференциацию ибыстрое распростра-
нение лейкоцитов другого типа, B-клеток. (4) B-клетки вырабатывают специфические антитела,
которые присоединяются кбелкам возбудителя инфекции, подготавливая его куничтожению
многочисленной группой белков, циркулирующих вкрови, которые называются комплементом
https://t.me/med1917
172 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
У иммунной системы есть еще один интересный аспект. Например, если
разные части печени должны скоординировать ту или иную активность,
у них есть преимущество соседства. Но клетки иммунной системы свобод-
но циркулируют в крови. Чтобы тревожную иммунную сирену услышали
во всех частях этой обширной системы, организм создал химические
посредники (цитокины). Они также циркулируют в крови и переносят
сообщения между иммунными клетками разных типов. Например, когда
макрофаги впервые распознают возбудителя инфекции, они вырабаты-
вают посредника, который называется интерлeйкин-1. Он побуждает
T-хелперы вырабатывать интерлeйкин-2, который стимулирует рост
T-клеток (чтобы еще больше усложнить эту схему, есть как минимум
штук пять дополнительных интерлeйкинов с более узкими функциями).
На фронте антител T-клетки также вырабатывают фактор роста В-клеток.
Другие классы посредников, например интерфероны, активируют разные
типы лимфоцитов.
Процесс сортировки, когда иммунная система проводит разграничение
между «своими» и «чужими», обычно довольно эффективен (хотя неко-
торые коварные тропические паразиты, например возбудители шистосо-
моза, научились обманывать иммунную систему, присваивая «подпись»
собственных клеток организма). Иммунная система постоянно занята
отделением «своих» от «чужих»: эритроциты — это мое. Брови — мои.
Вирус — гадость, атакуем. Мышечные клетки — наши ребята... (рис. 27).
Рис. 27. Микрофотоснимок неспецифической клетки Т-киллера,
атакующей клетку опухоли
https://t.me/med1917
Глава 8. Иммунитет, стресс и болезни 173
Но что, если в процессе иммунной сортировки случится сбой? Один оче-
видный тип ошибки — когда иммунная система не может распознать
инфекцию-захватчика; конечно, это очень плохо. Не менее опасно, если
иммунная система по ошибке признает вредным захватчиком того, кто на
самом деле им не является. Например, какое-то совершенно безвредное
вещество вызывает реакцию аварийного сигнала. Это может быть что-то
съедобное, скажем арахис или моллюски, или что-то распыленное в воздухе
и безвредное, вроде цветочной пыльцы. Но иммунная система по ошибке
решила, что это не только «чужое», но и опасное, и начала активно с этим
бороться. В таком случае возникает аллергия.
При втором типе гиперреакции иммунной системы за возбудителя инфек-
ции принимается нормальная часть нашего собственного тела, и в резуль-
тате она подвергается атаке. Когда иммунная система по ошибке нападает
на нормальную часть тела, это может привести к самым разным и очень
неприятным «аутоиммунным» заболеваниям. Например, при рассеянном
склерозе нападению подвергается нервная система; при ювенильном
диабете — клетки поджелудочной железы, обычно вырабатывающие ин-
сулин. Как мы скоро увидим, стресс, как ни странно, влияет на течение
аутоиммунных заболеваний.
До сих пор в этом кратком обзоре иммунной системы мы говорили о приоб
-
ретенном иммунитете. Предположим, что вы в первый раз подвергаетесь
действию некоего нового, опасного болезнетворного микроорганизма,
назовем его патогеном X. У приобретенного иммунитета есть три особен-
ности. Во-первых, он позволяет «научиться» атаковать именно патоген
X с помощью специфических антител и иммунных клеток, способных
распознавать именно этот патоген. Это дает важное преимущество:
у нас появляется «маркер», на котором написано название патогена X.
Во-вторых, для создания такого иммунитета нужно время: когда мы впер-
вые сталкиваемся с патогеном X, нужно выяснить, какие антитела лучше
всего ему соответствуют, и создать миллионы его копий. После этого мы
можем выявлять и уничтожать патоген Х в течение многих лет, и если эта
специфическая защита уже есть, повторное воздействие патогена X будет
только укреплять эту защиту.
Такой приобретенный иммунитет — весьма необычное изобретение, и он
есть только у позвоночных животных. Но у нас есть еще и более простой,
более древний механизм иммунной системы, такой же, как у живых су-
ществ совсем другого вида — у насекомых. Он называется врожденным
https://t.me/med1917
174 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
иммунитетом. Он не предусматривает средств защиты, предназначенных
специально для патогена X и особых антител, которые отличаются от тех,
которые предназначены, скажем, для патогена Y. Но когда какой-то пато
-
ген поражает нас во второй раз, эта неспецифическая иммунная реакция
тоже вступает в действие.
Такая общая иммунная реакция чаще всего возникает на переднем крае,
где патоген завоевывает первый плацдарм, например в коже либо в ткани
слизистой оболочки во рту или в носу. Как только это произошло, антитела,
содержащиеся в слюне, атакуют любые «чужие» микробы. Это неспецифи-
ческая реакция, не отличающая захватчиков друг от друга. Такие антитела
вырабатываются в слизистой оболочке и покрывают ее антисептическим
слоем. Кроме того, в месте инфекции расширяются капилляры и иммун-
ные клетки могут свободно поступать сюда из крови, пропитывая область
инфекции. Среди этих клеток — макрофаги, нейтрофилы и неспецифиче-
ские клетки-киллеры, атакующие вредоносных микробов. Расширение
капилляров также увеличивает приток жидкости, содержащей белки, пре
-
пятствующие попаданию агрессивных микробов в кровь. Что происходит
в результате? Белки борются с микробами, а жидкость вызывает отек. Так
действует врожденная иммунная система: она вызывает воспаление
1
.
Итак, теперь у нас есть общее представление о том, как функционирует
иммунная система. Пришло время рассмотреть, как стресс влияет на имму-
нитет. Естественно, этот процесс намного сложнее, чем может показаться.
Как стресс угнетает
иммуннуюфункцию?
С тех пор как Селье обнаружил первые доказательства того, что стресс
способен подавлять иммунитет, прошло почти 60 лет. Селье обнаружил,
1
Как мы только что сказали, врожденная иммунная реакция основана на том, что в за-
раженную область проникают белки. Среди белков, которые борются с микробами,
есть один, о котором мы говорили в главе 3, С-реактивный белок крови. Думаю, вы
помните, что клейкие частицы, например холестерин, создают атеросклеротические
бляшки только в тех местах, где повреждены кровеносные сосуды. Поэтому степень
повреждения и сила воспаления кровеносных сосудов — хороший прогностический
фактор риска атеросклероза. С-реактивный белок, как мы уже знаем, — самый на-
дежный индикатор такого воспаления.
https://t.me/med1917
Глава 8. Иммунитет, стресс и болезни 175
что у крыс, подвергавшихся воздействию различных неприятных факто-
ров, могут атрофироваться иммунные ткани, например тимус. С тех пор
ученые намного больше узнали об иммунной системе, и оказалось, что
стресс нарушает очень многие иммунные функции.
Стресс подавляет формирование лимфоцитов, замедляет их циркуляцию
в крови и сокращает время, в течение которого лимфоциты, уже находя-
щиеся в крови, в ней остаются. Это угнетает производство новых антител
в ответ на возбудителя инфекции и нарушает коммуникацию между лим-
фоцитами, уменьшая выработку соответствующих посредников. А это пода-
вляет врожденную иммунную реакцию, поэтому воспаления не возникает.
Так действуют самые разные стрессоры — физические и психологические,
у приматов, крыс, птиц и даже рыб. И конечно, у человека.
Лучше всего такой процесс подавления иммунитета виден на примере глю-
кокортикоидов. Например, глюкокортикоиды могут вызывать уменьшение
размеров тимуса; этот факт установлен вполне надежно. В былые времена
(около 1960 года), когда мы еще не умели напрямую измерять количество
глюкокортикоидов в крови, для этого использовали один косвенный способ:
диагностику размеров тимуса. Чем меньше тимус, тем больше в крови глю-
кокортикоидов. Глюкокортикоиды угнетают формирование в тимусе новых
лимфоцитов, а ведь ткань тимуса состоит преимущественно из этих новых
клеток, готовых выйти в кровь. Глюкокортикоиды подавляют выработку
посредников — интерлeйкинов и интерферонов — и поэтому снижают чув-
ствительность лимфоцитов к сигналу тревоги при возникновении инфекции.
Глюкокортикоиды, кроме того, вымывают лимфоциты из крови и застав-
ляют их возвращаться в «хранилища» в иммунных тканях. Такое действие
глюкокортикоидов угнетает в первую очередь Т-клетки, а не В-клетки. Это
значит, что оно больше вредит клеточному иммунитету, а не иммунитету
антител. И что самое интересное, глюкокортикоиды могут уничтожать
лимфоциты. Это одна из самых горячих тем в медицине, получившая на-
звание запрограммированной гибели клеток
1
. Клетки запрограммирова-
1
Еще один модный термин в этой области — апоптоз (от греческого apoptosis, озна-
чающего что-то вроде «отпадание», например «отпадание» осенью листьев на дере-
вьях как их запрограммированная смерть). Ведутся большие споры о том, можно
ли сказать, что апоптоз — это и есть запрограммированная гибель клеток, или он
является только ее подтипом (я поддерживаю вторую гипотезу), а также, как ни
странно, о том, нужно ли произносить в этом слове вторую «п» (я это делаю — мне
нравится иной раз щегольнуть плебейским акцентом «человека с улицы»).
https://t.me/med1917
176 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
ны на то, чтобы иногда совершать самоубийство. Например, если клетка
начинает превращаться в злокачественную, в ней активируется функция
самоуничтожения, нейтрализующая ее до того, как она начнет процесс
неконтролируемого деления; несколько типов раковых образований
связаны с нарушением функции запрограммированной гибели клеток.
Оказывается, что глюкокортикоиды с помощью нескольких механизмов
способны запускать программу самоуничтожения у лимфоцитов.
Гормоны симпатической нервной системы, бета-эндорфин и КРГ в мозге
также принимают участие в подавлении иммунитета во время стресса.
В отличие от воздействия на иммунитет глюкокортикоидов механизмы
такого влияния пока мало изучены. Эти гормоны традиционно считались
менее важными, чем глюкокортикоиды. Однако множество экспериментов
показывают, что стрессоры способны подавлять иммунитет независимо от
секреции глюкокортикоидов с помощью других механизмов.
Почему иммунитет подавляется
вовремя стресса?
Механизм, с помощью которого глюкокортикоиды и другие гормоны
стресса подавляют иммунитет, — очень горячая тема современной цито-
биологии и молекулярной биологии, особенно что касается уничтожения
лимфоцитов. Но среди всех увлекательных открытий ультрасовременной
науки было бы разумно задать вопрос о том, почему организм вообще до-
пускает, чтобы его иммунная система была подавлена во время стресса.
В первой главе я предложил одно объяснение; теперь, когда мы немного
лучше представляем себе процесс стрессогенного подавления иммунитета,
должно быть очевидно, что то мое объяснение не имеет никакого смысла.
Я предположил, что во время стресса логично «закрыть» долгосрочные
строительные проекты и направить энергию на более неотложные зада-
чи — это касается и иммунной системы. Она прекрасно умеет находить
опухоли, которые могли бы убить нас через шесть месяцев, или выраба-
тывать антитела, которые понадобятся нам через неделю, но не нужна
в чрезвычайной ситуации, возникшей прямо сейчас.
Такое объяснение имеет смысл лишь в том случае, если стресс «заморо-
зил» иммунную систему именно в том состоянии, в котором она нахо-
дится сейчас, — больше никаких расходов на иммунитет, до тех пор пока
https://t.me/med1917
Глава 8. Иммунитет, стресс и болезни 177
чрезвычайная ситуация не закончится. Но на самом деле происходит иначе.
Стресс приводит к большому расходу энергии, необходимой для демонтажа
тканей иммунной системы — эти ткани съеживаются, их клетки разруша-
ются. Это нельзя объяснить простой «экономией» — ведь мы платим своей
энергией за разрушение иммунной системы. И это приводит нас к теории,
указывающей на более долгосрочные последствия этого процесса.
Почему эволюция позволила нам заниматься такими вопиющими глупо-
стями? Уничтожать иммунную систему во время стресса! Возможно, для
этого нет никаких серьезных причин. Но это не так глупо, как кажется. Не
все функции организма можно объяснить с точки зрения эволюционной
адаптивности. Возможно, стрессогенное подавление иммунитета — про-
сто побочный продукт другой, вполне адаптивной функции; оно просто
идет «в нагрузку».
Но вряд ли это так. Когда возникает инфекция, иммунная система выра-
батывает химический посредник интерлeйкин-1. Наряду с другими функ-
циями он стимулирует гипоталамус к выработке КРГ. Как мы говорили
в главе 2, КРГ стимулирует гипофиз, заставляя его вырабатывать АКТГ,
который затем вызывает выработку глюкокортикоидов надпочечниками.
Они, в свою очередь, подавляют иммунную систему. Другими словами,
при некоторых обстоятельствах иммунная система побуждает организм
вырабатывать гормоны, которые в итоге подавляют иммунную систему.
Независимо от причин этого явления иммунная система иногда поощряет
подавление иммунитета. Вероятно, это не случайно
1
.
1
Я тоже внес скромный вклад в эту науку: был участником группы, обнаружившей тот
факт, что интерлeйкин-1 стимулирует выработку КРГ. По крайней мере я так думал.
Это было в середине 1980-х годов. Это была перспективная гипотеза, и лаборатория,
где я работал, решила ее проверить благодаря моему предложению. Мы работали
как маньяки, и однажды, в два часа ночи, я пережил тот момент эйфории, о котором
мечтает любой ученый: я посмотрел на распечатку одной из машин, и меня осени-
ло: «Ага, я был прав, вот как это работает: интерлейкин-1 высвобождает КРГ». Мы
описали результаты, статья была принята престижным журналом Science, все были
очень взволнованы, я позвонил родителям и т. д. Статью напечатали, но рядом с ней
была опубликована работа об очень похожем исследовании группы швейцарских
ученых, представленная в журнал на той же неделе. Это было по меньшей мере не-
приятно. (Возвращаясь к теме главы 2, если вы зрелый, уверенный в себе взрослый
человек — каким я, к сожалению, бываю редко, — то способны получать удовольствие
от подобных вещей: две лаборатории независимо друг от друга, с разных сторон
земного шара, приходят к одинаковому выводу. Должно быть, мы действительно
установили истину. Наука еще немного продвинулась вперед.)
https://t.me/med1917
178 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
В последние годы возникло множество гипотез в попытках объяснить, по-
чему же во время стресса мы активно разрушаем собственный иммунитет
при добровольном содействии самой иммунной системы. Некоторые из
этих гипотез казались довольно вероятными, пока мы не узнали немного
больше об иммунитете и не смогли их исключить. Другие были просто без-
умными, и даже я сам опрометчиво продвигал некоторые из них в первом
издании этой книги. Но в последние 10 лет ответ был найден, и он пере-
вернул все представления об этой сфере.
Сюрприз, сюрприз
Оказывается, что в первые несколько минут (скажем, около получаса)
после начала действия стрессора мы не подавляем иммунитет как тако-
вой — наоборот, мы улучшаем множество его аспектов (фаза A на приве-
денном ниже графике) (рис. 28). Это касается всех аспектов иммунитета,
но прежде всего врожденного иммунитета. Это вполне логично — полезно
активировать те аспекты иммунной системы, которые будут создавать для
нас антитела в следующие несколько недель. Но еще полезнее немедленно
активировать те элементы иммунной системы, которые могут выручить
нас прямо сейчас. Чем больше иммунных клеток срочно отправляются
в кровь, когда нервная система переживает травму, тем более сильное вос-
паление возникает в поврежденной ткани. Кроме того, циркулирующие
в крови лимфоциты лучше вырабатывают иммунные посредники и лучше
на них реагируют. И в слюну выделяется еще больше неспецифических
антител врожденной иммунной системы. Такое повышение иммунитета
происходит не только в ответ на инфекцию. Физические и психологические
стрессоры, по-видимому, также запускают раннюю стадию активации
иммунитета. Что еще интереснее, главные злодеи, подавляющие имму-
нитет, — глюкокортикоиды — играют в этом процессе важнейшую роль
(вместе с симпатической нервной системой).
Итак, с началом действия любого стрессора наша иммунная защита
усиливается. Но если стресс продолжается долго, ситуация меняется на
прямо противоположную. Примерно через час продолжающаяся акти-
вация глюкокортикоидов и симпатической системы начинает подавлять
иммунитет. Если действие стрессора в это время заканчивается, что нам
даст подавление иммунитета? Иммунная функции вернется в то состоя-
ние, с которого началась реакция, — назад к базовой линии (фаза B). Если
https://t.me/med1917
Глава 8. Иммунитет, стресс и болезни 179
сильные стрессоры действуют дольше или уровень глюкокортикоидов
очень высокий, иммунная система не просто возвращается к базовой ли-
нии, а резко падает к тому уровню, где начинается подавление иммунитета
(фаза C). Для большинства аспектов иммунной системы, которые можно
измерить, длительное действие сильных стрессоров снижает показатели
на 40-70% ниже базовой линии.
Иммунная функция
100%
B
Начало
стресса
Умеренная
длительность
стресса
Хронический
стресс
CA
Рис. 28. Стресс ненадолго стимулирует иммунную систему
Гипотеза о временной активации иммунной системы в начале действия
стрессора вполне логична (по крайней мере не меньше, чем некоторые
замысловатые теории о том, почему имеет смысл подавление иммуните-
та). Как и идея о том, что все, что повышается, должно в итоге снизиться.
И, как мы часто видим на страницах этой книги, если у нас есть стрессор,
который действует слишком долго, адаптивное снижение к базовой линии
может зайти слишком далеко. И тогда мы попадаем в беду.
Почему нам потребовалось так много времени, чтобы это выяснить? Веро-
ятно, по двум причинам. Во-первых, потому что многие методы измерения
различных показателей иммунной системы только недавно стали достаточно
чувствительными, чтобы отмечать небольшие, быстрые различия. Раньше
ученым не удавалось «поймать» фазу A, эту быструю вспышку стимуляции
иммунной системы в начале действия стрессора. Поэтому в течение многих
десятилетий мы думали, что изучаем иммунную реакцию на стресс, а на са-
мом деле изучали восстановление иммунной реакции на стресс. Во-вторых,
в этой области ученые обычно исследуют действие сильных, длительных
стрессоров или влияние большого количества глюкокортикоидов в течение
https://t.me/med1917
180 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
длительных периодов. Это создает определенный перекос в планировании
и проведении экспериментов — они обычно предполагают сильное воз-
действие. Если при этом ничего не происходит, выбирается новая область
исследований. А если что-то происходит, повторяется достаточно много раз
и вы уверены, что это происходит, только после этого можно начинать думать
о более тонких нюансах. Поэтому в начале исследований в этой сфере ученые
изучали только те стрессоры или паттерны воздействия глюкокортикоидов,
которые переводят организм в фазу C, и только позже пришло время для
изучения более тонких аспектов, возникающих на фазе B.
Это произошло благодаря экспериментам Аллана Мунка из Дартмутского
университета, одного из крестных отцов данной области, еще в середине
1980-х предсказавшего почти все недавние открытия. Он также предсказал
ответ на другой важный вопрос. Зачем возвращать иммунную функцию
к дострессовому уровню (фаза B на диаграмме)? Почему просто не оставить
ее на более активированном, более высоком уровне, достигнутом в первые
30 минут, и не воспользоваться этой активацией на следующих фазах? Вы-
ражаясь метафорически, почему бы и дальше не держать армию в состоянии
максимальной мобилизации? Прежде всего, это очень дорого. Что еще важ-
нее, система, постоянно находящаяся в состоянии максимальной готовности,
в какой-то момент не выдержит, и в результате «дружественного огня» может
пострадать кто-то из «своих». Так может случиться и с иммунной системой,
если она хронически активирована: она начинает путать с агрессором части
собственного организма. Так возникают аутоиммунные заболевания.
Такие рассуждения привели Мунка к гипотезе о том, что если вы не прош-
ли фазу B и не вернули активированную иммунную систему к базовой
линии, то у вас растет риск аутоиммунных заболеваний. Эта идея была
подтверждена по крайней мере в трех областях. Во-первых, можно ис-
кусственно заблокировать у крыс уровень глюкокортикоидов в низком
базовом диапазоне, а затем подвергнуть их стрессу. При этом у животных
возникнет фаза A (по большей части под воздействием адреналина), но не
будет расти уровень глюкокортикоидов, и это не позволит им полностью
перейти в фазу B. При этом у крыс возрастет риск аутоиммунных заболева-
ний. Во-вторых, врачам иногда приходится удалять пациенту один из двух
надпочечников (источник глюкокортикоидов), как правило, из-за опухоли.
Сразу же после этого уровень глюкокортикоидов в крови падает вдвое
и остается таким до тех пор, пока оставшийся надпочечник не начнет
вырабатывать их вдвое больше. В период низкого уровня глюкокор-
тикоидов у пациентов чаще возникают симптомы аутоиммунных или
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана