Добавил:
Sekretar
kiopkiopkiop18@yandex.ru
t.me/Prokururor I Вовсе не секретарь, но почту проверяю
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Ординатура / Хирургия / Библиотека им академика М.И. Перельмана / Книга_121_библиотеки_им_акад_М_И_Перельмана
.pdf
Глава 6. Карликовость и роль матери 111
С точки зрения понимания влияния стресса на функцию роста самая
важная особенность процесса роста заключается в том, что рост — это
весьма дорогое удовольствие. Для строительства костей нужен кальций,
для синтеза белка нужны аминокислоты, для создания стенок клеток
нужны жирные кислоты — а оплачивает все это строительство глюкоза.
Аппетит растет, из кишечника поступают питательные вещества. По сути,
задача различных гормонов — мобилизовать энергию и материал, необ-
ходимые для всех этих проектов гражданского строительства. Доминирует
в этом процессе соматотропин. Иногда он действует непосредственно
в клетках тела. Например, соматотропин помогает расщеплять жировые
отложения, вбрасывая их в кровь, откуда они могут быть направлены
к растущим клеткам. А иногда соматотропин сначала запускает выработку
гормонов другого класса, так называемых соматомединов, выполняющих
другие задачи, например стимулирующих процесс деления клеток. Гор-
мон щитовидной железы способствует выработке соматотропина, делая
кости более восприимчивыми к соматомединам. Инсулин тоже делает
что-то подобное. В пубертатный период вступают в действие гормоны
репродуктивной системы. Эстроген способствует росту длинных костей,
действуя непосредственно на костную ткань и увеличивая секрецию со-
матотропина. Тестостерон влияет на длинные кости примерно так же и,
кроме того, способствует росту мышц.
Подростки прекращают расти, когда концы длинных костей смыкаются
и начинают соединяться. По довольно сложным причинам тестостерон,
ускоряя рост концов длинных костей, может приводить к прекращению
роста. Поэтому, если мальчики-подростки принимают тестостерон, то,
как это ни парадоксально, они могут остаться низкорослыми. И наоборот,
мальчики, кастрированные до наступления половой зрелости, часто стано-
вятся довольно высокими, долговязыми, с непропорционально длинными
руками и ногами. Такой тип фигуры хорошо знаком знатокам истории
оперного искусства, ведь певцы-кастраты часто выглядели именно так.
Берегитесь родителей-невротиков!
Пришло время выяснить, как стресс мешает нормальному развитию. Как
мы увидим, он угнетает рост скелета (то есть влияет на то, насколько высо-
кими мы будем). Кроме того, стресс, пережитый в раннем детстве, может
сделать нас уязвимыми для болезней на протяжении всей жизни.
https://t.me/med1917
112 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
Прежде чем приступить к этой теме, я должен сделать предупреждение
для тех, у кого есть дети, кто планирует завести детей или у кого были
родители.
Завести детей — лучший способ стать настоящим невротиком: вы беспо-
коитесь о последствиях каждого своего действия, каждой мысли, боитесь
малейших ошибок. У меня маленькие дети, и сейчас я поделюсь с вами
некоторыми ужасными проступками, которые совершили мы с женой,
чем безнадежно им навредили: было время, когда мы отчаянно пытались
их умиротворить и позволяли съедать сухой завтрак из сладкой воздуш-
ной кукурузы, который в нашей семье запрещен; когда моя жена была на
поздних сроках беременности нашим первенцем, мы пошли на концерт,
и он начал пинаться, протестуя против громких звуков; однажды мы поте-
ряли бдительность и позволили детям в течение десяти секунд смотреть по
телевизору мультик со сценами насилия, пока возились с плеером, пытаясь
вставить в него диск с чем-то более подходящим. Для тех, кого мы любим
больше всего, мы согласны только на совершенство. Иногда это сводит
с ума. А этот раздел только усугубит ваше состояние.
Помните об этом предупреждении, мы к нему еще вернемся.
Пренатальный стресс
Что такое детство? Это время, когда мы исследуем окружающий мир. На-
пример: «Если что-то уронить, оно падает вниз, а не вверх». «Если что-то
скрыто под чем-то другим, оно все равно существует». Или, в идеале: «Даже
если мама ненадолго исчезает, то она обязательно вернется, потому что
мама всегда возвращается».
Часто такие предположения формируют наше отношение к окружающе-
му миру на всю оставшуюся жизнь. Например, как мы увидим в главе 14,
если в детстве умирает кто-то из родителей, у человека увеличивается
риск заболеть клинической депрессией. Возможно, причина в том, что
ребенок раньше времени получает глубокий эмоциональный урок о том,
как устроена жизнь: в этом мире могут происходить ужасные вещи, и мы
никак не можем на это повлиять.
Оказывается, что в процессе развития начиная с эмбрионального периода
наше тело тоже «изучает» окружающий мир, и, говоря метафорически,
на всю жизнь принимает решения о том, как нужно реагировать на него.
https://t.me/med1917
Глава 6. Карликовость и роль матери 113
А если в процессе развития действуют определенные типы стрессоров, то
некоторые из таких «решений» повышают риск определенных заболеваний.
Например, женщина забеременела в голодное время. Она получает не-
достаточно калорий, как и плод. Оказывается, что на поздних стадиях
беременности эмбрион усваивает информацию о том, сколько еды есть
во внешнем мире, а голод означает, что еды не хватает и поэтому нужно
запасать каждую крошку. В метаболизме этого эмбриона происходят
определенные сдвиги — их называют метаболическим «импринтингом»
или «программированием». На протяжении всей жизни организм этого
человека будет очень хорошо запасать питательные вещества, сохранять
каждую крупицу драгоценной соли. У него возникнет то, что называют
«бережливым» метаболизмом.
Каковы последствия? Внезапно мы снова оказываемся в середине глав 3
и 4. При прочих равных условиях, даже на поздних этапах жизни, такой
организм будет больше подвержен риску гипертонии, тучности, диабета
второго типа и сердечно-сосудистых заболеваний.
Что интересно, этот процесс одинаково устроен у крыс, свиней и овец.
И у людей тоже. Самый драматичный и показательный пример связан
с голодом в Голландии в конце Второй мировой войны.
Нацистов-оккупантов теснили на всех фронтах, голландцы помогали со-
юзникам, пришедшим их освобождать. В наказание нацисты полностью
прекратили поставки продовольствия. Всю зиму голландцы голодали. Люди
потребляли меньше тысячи калорий в день, были вынуждены питаться
луковицами тюльпанов, от голода умерли 16 тысяч человек. Эмбрионы,
занимавшиеся в ту зиму программированием своего метаболизма на всю
последующую жизнь, получили жестокие уроки о доступности пищи.
В результате полвека спустя появилась большая группа людей с «береж-
ливым» метаболизмом и высоким риском метаболического синдрома.
По-видимому, различные аспекты метаболизма и физиологии програм-
мируются на разных этапах эмбрионального развития. Если во время
голода вы были эмбрионом первого триместра, это программирует вас
на болезни сердца, ожирение и нездоровый уровень холестерина, а если
вы были эмбрионом второго или третьего триместра, это программирует
вас на повышенный риск диабета.
Возможно, дело не только в том, что вы недоедали, когда были эмбрионом,
но и в том, что после рождения у вас было много еды и вы смогли быстро
оправиться от голода. Таким образом, в раннем детстве вы не только
https://t.me/med1917
114 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
научились очень хорошо запасать питательные вещества, но и имели до-
ступ к достаточному их количеству
1
.
Так что если вы беременны, не морите своего ребенка голодом. Но этот
феномен также относится к менее драматическим ситуациям. В рамках
нормального диапазона веса новорожденных чем меньше вес ребенка
(с учетом роста), тем больше риск проблем с метаболизмом во взрослой
жизни. Даже если став взрослым, человек контролирует свой вес, низкий
вес при рождении указывает на повышенный риск диабета и гипертонии.
Это важные факторы. Сравнивая тех, кто родился с самым большим ве-
сом, и тех, кто родился с самым маленьким весом, мы видим примерно
восьмикратную разницу в риске развития преддиабета и 18-кратную раз-
ницу — метаболического синдрома. И среди мужчин, и среди женщин,
сравнивая тех, чей вес при рождении входил в самые низкие 25%, с теми,
чей вес относился к самым высоким 25%, мы видим, что в первой группе
риск умереть от болезней сердца на 50% выше.
Такая взаимосвязь питания в эмбриональный период и рисков нарушения
обмена веществ и сердечно-сосудистых заболеваний во взрослой жизни
впервые была описана эпидемиологом Дэвидом Баркером из Саутгемп-
тонского госпиталя, Англия. Сегодня заболевания, относящиеся к этой
категории, называют заболеваниями взрослых фетального происхождения
(ЗВФП). И в этой области нам предстоит сделать еще очень много.
Очевидно, недоедание — серьезный стрессор, и это поднимает вопрос
о том, чем вызвано программирование метаболизма — последствиями
недостатка калорий и/или стрессом, вызванным недостатком калорий.
Иначе говоря, вызывают ли стрессы во время беременности, не связанные
с питанием, эффекты, подобные ЗВФП? Да, вызывают.
Обширная литература, опубликованная в течение нескольких последних
десятилетий, показывает, что любые стрессы, которым подвергается сам-
ка крысы во время беременности, приводят к пожизненным изменениям
в физиологии ее потомства. Очевидно, одно из таких изменений связано с вы-
работкой глюкокортикоидов. Вспомним, что эмбрион «учится» реагировать
на внешний мир, «запоминая» например, сколько в нем стрессов. Эмбрион
улавливает сигналы стресса от матери, поскольку глюкокортикоиды легко
1
Пример Голландии показателен и в этом отношении. После той голодной зимы
у людей появилось очень много еды. Напротив, во время блокады Ленинграда этого
не произошло — после снятия блокады еды по-прежнему не хватало.
https://t.me/med1917
Глава 6. Карликовость и роль матери 115
поступают в его кровеносную систему, и чем больше глюкокортикоидов,
тем быстрее эмбрион «понимает», что во внешнем мире полным-полно
стрессов. Результат? Будь готов к этому жестокому миру: вырабатывай много
глюкокортикоидов. Крысы, подвергавшиеся стрессу в пренатальный период,
превращаются во взрослых с повышенным уровнем глюкокортикоидов —
в зависимости от исследования у них отмечается повышенный базовый
уровень глюкокортикоидов, более выраженная реакция на стресс и/или
медленное и неполное восстановление после нее. Возможно, пожизненное
программирование происходит из-за постоянного уменьшения в определен-
ной части мозга количества рецепторов, реагирующих на глюкокортикоиды.
Определенный отдел головного мозга отвечает за отключение реакции на
стресс, угнетая выделение КРГ. Чем меньше глюкокортикоидных рецепторов,
тем меньше чувствительности к сигналам гормонов и тем менее эффективно
подавляется последующая выработка глюкокортикоидов. Результат — по-
жизненная склонность к их повышенному уровню.
Можно ли утверждать, что выработка глюкокортикоидов беременной
самкой, переживающей стресс, дает начало этим постоянным изменениям
в физиологии потомства? Похоже, что да. Этот эффект отмечен у многих
видов, включая нечеловекообразных приматов, когда беременных самок
не подвергали стрессу, а вводили им глюкокортикоиды.
Не столь обширная, но весьма убедительная литература показывает, что
пренатальный стресс программирует человека на более высокий уровень
глюкокортикоидов во взрослой жизни. В таких исследованиях низкий вес
при рождении (с учетом роста) используется в качестве суррогатного мар-
кера для стрессоров во время беременности, и чем ниже вес при рождении,
тем выше базовый уровень глюкокортикоидов у взрослых в возрасте от 20
до 70 лет; эта взаимосвязь становится еще более явной, если низкий вес
при рождении сочетается с недоношенностью
1
.
Слишком большое количество глюкокортикоидов в эмбриональный период,
видимо, также способствует пожизненному увеличению риска метаболи-
ческого синдрома. Например, если эмбрион крысы, овцы или нечеловеко-
образного примата получает большое количество синтетических глюкокор-
тикоидов на последних стадиях беременности (когда они вводятся матери),
1
В Финляндии исследуемая выборка состояла из 70-летних испытуемых. Как мы
увидим еще не раз, такие исследования возможны только в Скандинавии, где есть
традиция тщательно документировать все возможные личные данные жителей,
в том числе вес при рождении.
https://t.me/med1917
116 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
у этого эмбриона увеличится риск развития симптомов метаболического
синдрома во взрослой жизни. Как это происходит? Вероятная последователь-
ность такова: высокий уровень глюкокортикоидов в пренатальный период
приводит к повышенному уровню глюкокортикоидов во взрослой жизни,
а это увеличивает риск метаболического синдрома. Тем читателям, которые
еще не забыли, о чем мы говорили в предыдущих главах, будет несложно
вспомнить, как избыток глюкокортикоидов во взрослой жизни может уве-
личить риск ожирения, диабета второго типа и гипертонии. Несмотря на
эти потенциальные взаимосвязи, повышенный уровень глюкокортикоидов
во взрослой жизни, вероятно, лишь один из признаков, связывающих пре-
натальный стресс с метаболическим синдромом у взрослого человека.
Итак, теперь мы имеем гипертонию, диабет, сердечно-сосудистые забо-
левания, ожирение и избыток глюкокортикоидов. Давайте еще больше
усложним ситуацию. Как насчет репродуктивной системы? Обширная
литература показывает, что если подвергнуть беременных крыс стрессу,
это «феминизирует» мужские эмбрионы. Став взрослыми, они будут менее
сексуально активными, и их гениталии будут менее развитыми. Как мы
увидим в следующей главе, стресс угнетает выработку тестостерона и,
кажется, это происходит даже у мужских эмбрионов. Кроме того, у глюко-
кортикоидов и тестостерона — похожая химическая структура (и то и дру-
гое — «стероидные» гормоны), и избыток глюкокортикоидов у эмбриона
может засорять и блокировать рецепторы тестостерона. В итоге влияние
тестостерона снижается.
Больше проблем с ЗВФП. Если подвергнуть беременную крысу серьезному
стрессу, у ее потомства разовьется повышенная тревожность. Как понять,
что крыса тревожна? Вы помещаете ее в новое (и поэтому по определению
пугающее) окружение; сколько времени ей понадобится, чтобы его иссле-
довать? Или можно использовать тот факт, что крысы — ночные животные
и не любят яркого света. Возьмите голодную крысу и положите немного
еды в центр ярко освещенной клетки; как быстро крыса подойдет к еде?
Насколько легко крыса способна учиться в новом окружении или взаимо-
действовать с незнакомыми крысами? Насколько обильна у нее дефекация
в новой обстановке?
1
Крысы, пережившие стресс в пренатальный период,
став взрослыми, пассивны в ярко освещенном помещении, неспособны
1
Я не шучу, и после главы 5 это должно быть совершенно понятным. Испытываете тре
-
вогу в новом окружении? Стоит увеличить подвижность кишечника, сходить в туалет,
а студент, пишущий диплом о тревожности у крыс, считает количество фекальных
шариков в крысиной клетке — удивительно точный показатель тревожности.
https://t.me/med1917
Глава 6. Карликовость и роль матери 117
учиться в новом окружении, и у них очень обильная дефекация. Печальная
картина. Как мы увидим в главе 15, тревожность связана со структурой
мозга, которая называется «миндалевидное тело», и пренатальный стресс
задает пожизненный тип ее функционирования, связанный с высокой
тревожностью. В миндалевидном теле возникает больше рецепторов (то
есть оно становится более чувствительным) к глюкокортикоидам, боль-
ше нейромедиаторов, вызывающих тревожность, и меньше рецепторов
для химического компонента, снижающего тревожность
1
. Приводит ли
пренатальный стресс у человека к повышенной тревожности во взрослом
возрасте? У людей этот вопрос изучать сложно, поскольку трудно найти
матерей, испытывавших тревожность только во время беременности или
только тогда, когда ребенок был маленьким, но не в обоих случаях сразу.
Поэтому относительно человека данных пока недостаточно.
Наконец, в главе 10 мы рассмотрим, как избыток стресса может нега-
тивно влиять на мозг, особенно на развивающийся. У крыс, переживших
пренатальный стресс, во взрослом возрасте отмечается меньше связей
между нейронами в области мозга, связанной с обучением и памятью,
у них чаще возникают расстройства памяти в старости, а у нечеловеко-
образных приматов, переживших пренатальный стресс, возникают про-
блемы с памятью и также формируется меньше нейронов. Исследования
с участием людей проводить довольно сложно по тем же причинам, что
и изучать связь пренатального стресса с риском повышенной тревож-
ности. Тем не менее множество исследований показывают, что у детей,
переживших пренатальный стресс, при рождении меньше размер головы
(что, конечно, согласуется с общим малым весом). Однако неясно, говорит
ли размер головы при рождении о том, сколько дипломов будет у этого
ребенка 30 лет спустя.
Заключительная часть истории заболеваний ЗВФП настолько увлекательна,
что даже заставила меня на несколько минут выйти из состояния тревож-
ного родителя и восхититься красотой биологии.
1
Подробно мы будем говорить об этом в главе 15, но нейромедиатор, вызывающий
тревожность, поступая в миндалевидное тело, является не чем иным, как КРГ (как
мы помним из главы 5, КРГ является медиатором других аспектов реакции на стресс,
а не только выработки АКТГ). Тем временем рецептор химического вещества в мозге,
снижающего тревожность, называют бензодиазепиновым рецептором. Что такое
бензодиазепин? Никто точно не знает, что снижающий тревожность бензодиазепин
делает в мозге, но все мы знаем о синтетических бензодиазепинах, например валиуме
(диазепам) или либриуме, — транквилизаторах, снижающих тревожность.
https://t.me/med1917
118 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
Предположим, у вас есть эмбрион, который подвергся серьезному стрессу,
скажем пережил недоедание. В результате у него развился бережливый
метаболизм. Это женский эмбрион, он рождается, становится взрослым
и беременеет. Эта самка потребляет нормальное количество еды. Но благо-
даря бережливому метаболизму она хорошо умеет хранить питательные
вещества на случай, если голод когда-нибудь вернется снова. Поэтому
ее организм захватывает львиную долю питательных веществ для себя,
а эмбриону достается очень мало. Другими словами, она ест столько же,
сколько и другие беременные, но ее эмбрион получает меньше питатель-
ных веществ, чем другие эмбрионы, оказываясь в ситуации умеренного
недоедания. Это программирует его на более умеренную версию бережли-
вого метаболизма. И когда этот эмбрион рождается, становится взрослым
и беременеет...
Другими словами, склонность к ЗВФП может передаваться через поколе-
ния, без всякой генетики. Это происходит не из-за общих генов, но из-за
общей окружающей среды, а именно из-за общей кровеносной системы
матери и плода во время беременности.
Поразительно! Именно этот феномен был замечен у жителей Голландии,
переживших голодную зиму: их внуки часто рождаются с низким весом.
Это проявляется и в других сферах. Выберите наугад несколько крыс и кор-
мите их так, чтобы во время беременности у них развилось ожирение.
В результате у их потомства, которое кормят нормальной пищей, вырас-
тет риск ожирения. У их внуков тоже. Точно так же у людей, страдающих
диабетом второго типа, во время беременности увеличивается риск этого
заболевания у потомства, даже при условии контроля веса. Но погодите —
голод означает меньше питательных веществ в крови, а наличие диабета
второго типа — наоборот, больше. Как это может привести к развитию
бережливого метаболизма у эмбриона? Не забывайте, что в случае диабета
мы увеличили уровень глюкозы в крови, потому что организм не может
хранить питательные вещества. Вспомните, о чем мы говорили в главе 4, —
когда перекормленные жировые клетки становятся стойкими к инсулину,
они вырабатывают гормоны, которые убеждают другие жировые клетки
и мышцы последовать их примеру. Эти гормоны попадают в систему
кровообращения эмбриона. И тогда у вас есть мама, стойкая к инсулину,
потому что она запасла слишком много энергии, и она вырабатывает
гормоны, из-за которых эмбрион нормального веса тоже начинает хуже
аккумулировать энергию. В итоге эмбрион теряет вес и начинает смотреть
на мир с точки зрения бережливого метаболизма.
https://t.me/med1917
Глава 6. Карликовость и роль матери 119
Так что подвергните эмбрион действию большого количества глюкокор-
тикоидов, и для него увеличится риск ожирения, гипертонии, сердеч-
но-сосудистых заболеваний, диабета второго типа, возникнет слабость
репродуктивной системы, тревожность и ослабленное развитие мозга.
А может быть, все это ждет и его потомков. Ну что, вы уже пожалели, что
поссорились по поводу того, делать ли видеосъемку родов? А теперь пора
перейти к следующей порции проблем.
Постнатальный стресс
Очевидный вопрос, с которого стоит начать этот раздел, заключается в том,
оказывает ли постнатальный стресс пожизненное негативное влияние на
развитие организма?
Конечно, это возможно. Для начала, каков самый серьезный стресс, который
может случиться с детенышем крысы? Оказаться без матери (если при этом
он получает достаточно пищи). Работа, проведенная Полом Плоцки в Уни-
верситете Эмори, показывает, что лишение матери вызывает у крыс такие же
последствия, что и пренатальный стресс: увеличение уровня глюкокортико-
идов во время стресса и слабое восстановление после него, повышение тре-
вожности и те же самые изменения в миндалевидном теле, что и у взрослых,
переживших пренатальный стресс. А также замедленное развитие отделов
мозга, ответственных за обучение и память. Отделите детеныша макаки-
резуса от матери, и у него вырастет уровень глюкокортикоидов.
А как насчет менее сильных стрессов? Что, если мама-крыса здесь, но про-
сто невнимательна? Майкл Мини из Университета Макгилла выяснил, как
внимание или невнимание со стороны матери влияет на последующую
жизнь крыс. Детеныши крыс, матери которых меньше всего ухаживали за
ними, рождали детенышей с более «легкими» нарушениями, чем у крыс,
полностью лишенных матери, и у них тоже был повышенный уровень
глюкокортикоидов
1
.
Каковы последствия стресса, пережитого в детстве, с точки зрения уяз-
вимости для болезней в течение взрослой жизни у людей? Этот вопрос
почти не изучен, что неудивительно, ведь проводить такие исследова-
ния очень сложно. Многие исследования, о которых мы говорили выше,
1
Это ясно указывает на то, как важно заботиться о детях, но не совсем понятно, каков
эквивалент для человека.
https://t.me/med1917
120 Почему у зебр не бывает инфаркта. Психология стресса
показывают, что смерть кого-то из родителей в детстве увеличивает риск
депрессии. Другое исследование, приведенное в главе 5, показывает, что
ранняя травма увеличивает риск синдрома раздраженного кишечника во
взрослом возрасте, а подобные исследования на животных показывают,
что ранний стресс приводит к тому, что в ответ на стресс в кишечнике
возникают слишком сильные сокращения.
Хотя этот предмет еще плохо изучен, стресс в раннем возрасте может созда-
вать предпосылки для тех болезней у взрослых, которые мы рассматривали.
Например, исследование с участием детей, усыновленных больше чем через
год после пребывания в румынских приютах, показало, что чем дольше
ребенок пробыл в приюте, тем выше у него уровень глюкокортикоидов
в состоянии покоя (рис. 15)
1
. Точно так же у детей, подвергавшихся жесто-
кому обращению, — повышенный уровень глюкокортикоидов и меньше
размер и активность самой развитой части мозга — лобной коры.
Количество месяцев, проведенных вгосударственных учреждениях для сирот
0.0
–.2
–.4
–.6
–.8
–1.0
–1.2
–1.4
–1.6
–1.8
Дети, выросшие всемье
Дети, усыновленные меньше чем через четыре месяца нахождения вгосударственных учрежд
ениях
Дети, усыновленные больше чем через восемь месяцев пребывания вприютах Румынии
2
0550
Вечерний уровень кортизола (log 10)
(Показатель уровня г
люкокортикоидов вкрови)
Рис. 15
1
Для тех, кто не знаком с этой адской бездной, — румынские приюты стали самым по-
пулярным предметом для исследований, призванных выяснить последствия массивной
сенсорной, интеллектуальной и эмоциональной депривации у маленьких детей.
https://t.me/med1917
Соседние файлы в папке Библиотека им академика М.И. Перельмана