Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Аспергиллез легких

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 89 / 199 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

(G-CSF) или гранулоцито-макрофагальный CSF (GM-CSF) предотвращают развитие инвазивного аспергиллеза легких у больных с длительной нейтропенией (с продолжительностью нейтропении более 10 дней). Нейтропенические раковые боль ные с высоким риском развития инвазивного аспергиллеза уже могут получать G-CSF или GM-CSF как компонент противора ковой химиотерапии. Состояние больных с нейтропенией без диагноза рак, по-видимому, также может быть улучшено с по мощью введения G-CSF или GM-CSF (B-III).

Роль трансфузий гранулоцитов

Другим ресурсом для лечения больных инвазивным аспер гиллезом легких могут быть трансфузии гранулоцитов. Хотя ис пользование этого подхода к лечению инвазивного аспергиллеза легких довольно противоречиво, ключевым элементом для улучшения исхода представляется адекватное число гранулоцитов, перелитых больным с выраженной нейтропенией. В открытом пилотном исследовании Dignani и соавт. (1997) сообщили об эффективности введения G-CSF, мобилизирующего созревание гранулоцитов больных инвазивным аспергиллезом и другими микозами, вызванными мицелиальными грибами. Стабилизация ИАЛ была продемонстрирована у некоторых больных, у которых были инвазивные микозы, рефрактерные к другим методам лечения. Неясно, будут ли инфузии гранулоцитов или введение G-CSF стабилизировать инвазивный аспергиллез пока пациен ты не вышли из нейтропении.

Трансфузии гранулоцитов могут сочетаться с трансфузион ными реакциями, включая легочные дисфункции, проявляющи еся как гипоксия и острый дистресс-синдром у взрослых в виде легочных инфильтратов. Поскольку имелась связь таких реак ций и одновременного введения АТ-В, пациентам, которым вво дятся гранулоциты и АТ-В, обычно нужно разделять эти введе ния на несколько часов, тщательно наблюдая за возможными осложнениями. Более того, при ограниченных ресурсах препа ратов крови эти мероприятия должны проводиться больным то лько с доказанной и вероятной инфекцией, используя их как временную меру до восстановления нормального числа нейтро филов. Инфузии гранулоцитов также использовали для лечения рефрактерного инвазивного аспергиллеза и других инфекций у пациентов с хронической гранулематозной болезнью.

Отмена КС или снижение их дозы часто очень важны для успешного лечения инвазивного аспергиллеза (A-III). Невоз можность снижения дозы системных КС обычно приводит к устойчивости инвазивной грибковой инфекции. Тем не менее, так как осуществление контроля над предлежащими заболева ниями, такими как болезнь «трансплантат против хозяина», воз можно только интенсивно применяя иммуносупрессию, лечение умеренными дозами КС постоянно возрастает. Блокатор TNF-a инфликсимаб — одна из таких стратегий. Тем не менее, так как TNF-a является ключевой молекулой во врожденном иммуните те против A. fumigatus, его ингибиция также способна вызывать опасные иммунологические последствия, которые могут привес ти к инвазивному аспергиллезу.

Для пациентов с хронической иммуносупрессией продолже ние антифунгальной терапии в течение периода иммуносупрессии связывают с более благоприятным исходом (A-III). Для больных с успешно леченным инвазивным аспергиллезом, которые в последующем будут нуждаться в иммуносупрессии, возобновление антифунгальной терапии может предупредить рецидив из остаточных очагов инфекции.

Длительность терапии

Оптимальная длительность антифунгальной терапии ИАЛ четко не определена. Она зависит от распространенности процесса, ответа на лечение, наличия фоновых заболеваний и иммунно го статуса. Можно считать разумным продолжение терапии с це лью полной эрадикации возбудителя даже после исчезновения клинических и рентгенологических проявлений, отрицательных бактериологических посевов и уменьшения обратимых предрас полагающих состояний (B-III).

В целом длительность лечения инвазивного аспергиллеза за висит от локализации инфекции, предлежащих заболеваний и ответа на терапию. Антифунгальная терапия обычно продолжа ется еще две недели после разрешения всех симптомов и прояв лений инфекции. Рентгенография, если были изменения, должна быть стабильная и симптомы активной инфекции исчезнуть. Для большинства иммуносупрессированных больных антифун гальная терапия продолжается месяцами или, в некоторых слу чаях, даже годами. Cледует отметить, что во многих клинических

исследованиях ответ на антифунгальную терапию оценивали че рез 12 нед.

Рецидивы аспергиллеза

У больных, которые закончили полный курс антифунгальной терапии, риск обострения аспергиллеза сохраняется, если снова возникает нейтропения. Патогенез рецидива инвазивного аспер гиллеза может быть следствием реактивации латентной, субкли нической инфекции, которая не была полностью эрадицирова на. Она может быть следствием глубокой ангиоинвазивной при роды микроорганизма или же недостаточной его стерилизации из-за плохой пенетрации препарата (например, инородные тела, части растений или костные или легочные секвестры).

Факторы, которые предрасполагают к рецидивам инвазивно го аспергиллеза, включают место инфекции (например, сину сы), применение системных кортикостероидов, недостаточную ремиссию предлежащих гематологических злокачественных заболеваний, длительность нейтропении или пересадку неродственных трансплантатов стволовых клеток.

Хотя не имеется никаких проспективных исследований по вторичной антифунгальной профилактике в предупреждении рецидивов инвазивного аспергиллеза, мы рекомендуем начинать антифунгальную терапию вориконазолом, когда начинается химиотерапия и с начала состояний на период приживания трансплантата из-за высокого риска рецидивов, что отмечено во многих исследованиях.

Основные лечебные режимы при инвазивном аспергиллезе легких представлены в табл. 9.

Основные лечебные режимы при инвазивном аспергиллезе

Препараты Дозировка Комментарий

Амфотерицин В: при нейтропении, в прочих случаях

Липосомальные формы АТ-В: амбизом, амфоцил

1–1,5 ìã/(êã • ñóò),

0,8–1,0 ìã/(êã • ñóò)

3–5 ìã/(êã • ñóò),

5 ìã/(êã • ñóò)

Амфотерицин В не следует назначать пациентам с риском нефротоксичности или с имеющейся почечной недостаточностью

–

Таблица 9

Окончание табл. 9

Препараты Дозировка Комментарий

Доза насыщения

внутривенно 12 мг/кг

Вориконазол*

Итраконазол

Каспофунгин

Позаконазол

* Вориконазол является препаратом выбора при инвазивном аспергиллезе.

** Концентрация более 5 мг/л предполагает, что биодоступность препарата удовлетворительная.

в первый день, затем

8 ìã/(êã • ñóò)

за 2 введения —

7 дней, затем 200 мг

2 ðàçà â äåíü per os

Доза насыщения

600 ìã â äåíü — 4 äíÿ,

затем 400 мг в день

Доза насыщения 70 мг

внутривенно, затем

50 ìã îäèí ðàç â äåíü

200 мг суспензии per os

4 раза в сутки

Не применять совместно с индукторами системы цитохрома Р450 (например, с рифампицином), так как это может не позволить достигнуть адекватных терапевтических концентраций вориконазола

1. Измерение концентрации ИК

в сыворотке крови после 4–7 дней**.

2. Не применять, если используется циклоспорин, так как итраконазол является ингибитором цитохрома Р450 и увеличивает риск токсичности циклоспорина

Обычно хорошо переносится и редко имеет лекарственные взаимодействия

Следует принимать с жирной пищей

3.7. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ

ПРИ ИНВАЗИВНОМ АСПЕРГИЛЛЕЗЕ

Роль хирургического лечения

Хирургическая резекция легочных поражений, вызванных грибами рода Aspergillus, может обеспечить установление точного диагноза и, в принципе, полностью удалить очаговую инфек цию. Хирургическое лечение может быть полезным у пациентов с поражениями, которые соседствуют с крупными сосудами или перикардом, имеющих кровохарканье из единственного полост ного поражения или с инвазией в грудную стенку (B-II). Другие относительные показания для хирургического лечения — это резекция единственного очага в легких перед интенсивной хи миотерапией или трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток (B-II). Успешный курс лечения вориконазолом может предотвращать необходимость хирургической резекции при ле

гочных поражениях, однако дополнительные хирургические вмешательства для лечения аспергиллеза с поражением сердца, крупных сосудов, плевральной полости и костей обычно оправ даны. Тем не менее, недавние удачные опыты по применению вторичной антифунгальной профилактики после успешной пер вичной терапии перед пересадкой гемопоэтических стволовых клеток предполагают, что эффективной может быть только кон сервативная антифунгальная терапия. КТ-мониторинг может быть оправданным в течение медикаментозного лечения, чтобы при необходимости вмешаться оперативно, если поражение гро зит жизненно важным системам организма. Решение об исполь зовании хирургического лечения должно приниматься индиви дуально с учетом различных параметров, включая степень вме шательства (т. е. клиновидная резекция или пневмонэктомия), потенциальное воздействие на отложенную химиотерапию, со путствующие заболевания, поведенческий статус, задачи противоопухолевой терапии (т. е. лечебная или паллиативная) или наличие односторонних или двухсторонних поражений. Хирургическое иссечение легочной полости может быть выполнено у больных с одним очагом и повторными кровохарканьями или бактериальной суперинфекцией.

Хотя такой подход в период нейтропении обычно ограничен, но, несмотря на выраженную супрессию костного мозга, положительный опыт раннего и агрессивного оперативного лечения инвазивного аспергиллеза легких постепенно накапливается. Например, в одной ретроспективной серии из 41 больного с ге матологической патологией, осложненной нейтропенией и ин вазивным аспергиллезом легких, показано, что хирургическое лечение было эффективным у 80% пациентов и 58% выжили в период 12 мес после операции. Больным проводили лобэктомию (23 пациента), клиновидную резекцию (16 больных) или энукле ацию пораженных участков (2 больных), и послеоперационная летальность составила 10% (4 пациента), включая одного боль ного, у которого развилась фатальная аспергиллезная инфекция плевры.

Хирургическое вмешательство может быть использовано для лечения локальных форм инвазивного аспергиллеза: при персистирующих легочных инфильтратах у больных перед трансплантацией костного мозга или перед агрессивной химио терапией; при значительном кровохарканье; при повреждении крупных кровеносных сосудов или бронхов. Кровохарканье яв

ляется серьезным осложнением инвазивного легочного аспер гиллеза, которое может вести к кровопотере и остановке дыха ния. У иммуноскомпрометированных больных с инвазивным аспергиллезом и, особенно, при нейтропении массивные кро вохарканья могут быть причиной смерти в 10–15% случаев. Ан гиотропизм грибов Aspergillus объясняет механизмы кровохар канья, хотя полностью они так и не ясны. Кровохарканье в ходе течения инвазивного аспергиллеза может случаться в период глубокой панцитопении. В течение периода нейтропении, сле дующего за химиотерапией, грибы колонизируют и инвазируют бронхи, проникая в мелкие артерии и вызывая локальные ин фаркты. Ранняя агрессивная терапия и эрадикация инфекции может предотвратить это осложнение, тем не менее нет ка ких-либо точных данных, подтверждающих эту гипотезу. Так как опасное для жизни кровохарканье, осложняющее инвазив ный аспергиллез, наиболее часто описано у пациентов, уже получающих антифунгальную терапию, хирургическая резекция может быть только вспомогательным средством для удаления очага. Риск кровотечения возрастает в период, когда количество нейтрофилов начинает нормализовываться. Когда костный мозг восстанавливается, число гранулоцитов возрастает, и их протеолитические энзимы освобождаются из лейкоцитов в места аспергиллезной инфекции. Это может вызвать локальную деструкцию легочной ткани. При наличии очага поражения вблизи легочной артерии или ответвлений от нее этот процесс может вызвать перфорацию стенки артерии и возникновение массивного легочного кровотечения. Поэтому восстановление количества гранулоцитов является самым критическим и опас ным периодом для пациентов. В случае угрозы для целостности легочной артерии удаление пораженной легочной ткани снижа ет риск перфорации крупных сосудов. Решение об оперативном лечении принимается после тщательного КТ-исследования, а сама операция должна производиться до восстановления кост ного мозга. Если резекция ограничивается лобэктомией, то, не смотря на нейтропению, постоперационные осложнения отме чают редко [Caillot D. et al., 1997].

Таким образом, можно выделить три показания для проведе ния хирургической резекции легочной ткани при инвазивном аспергиллезе:

1. Предупреждение массивного кровохарканья, когда очаги аспергиллеза угрожают целостности легочной артерии.

2. Уменьшение объема остающихся масс грибов перед повтор ной миелоаблативной терапией (особенно перед транс плантацией костного мозга).

3. Открытая биопсия легкого для подтверждения диагноза.

3.8. ЭМПИРИЧЕСКАЯ ТЕРАПИЯ

ПРИ ЛИХОРАДКЕ НЕЯСНОГО ГЕНЕЗА

Эмпирическая терапия включает антифунгальную терапию ли хорадящих больных в течение периода нейтропении. Такая стратегия впервые была предложена еще в 80-е годы прошлого века после того, как появились данные о том, что лихорадящие больные имели предлежащие недиагностированные грибковые инфекции, главным образом инвазивный кандидоз. Такие ин фекции наиболее часто встречались у больных с длительной нейтропенией, не получавших профилактики антифунгальными азолами.

Эмпирическая антифунгальная терапия после определенной длительности персистирующей лихорадки стала стандартной практикой. Для этого использовали самые разные препараты. Важно отметить, что плацебо-контролируемых исследований, доказывающих эффективность этого подхода, не проводилось, а препараты могут вызывать побочные действия. Кроме того, стоимость лечения существенно возрастает.

Описанные до сих пор лечебные подходы рекомендуют в тех случаях, когда возбудитель инфекции известен. Достаточно час то, особенно в раннем периоде грибковой инфекции, за исклю чением фунгемии, определить возбудителя не удается. Трудно сти диагностики и высокая летальность пациентов с нейтропе нией от инвазивных грибковых инфекций, нередко выявляемых только на аутопсии, заставили разработать концепцию эмпири ческой антимикотической терапии. Ее проводят в случаях феб рильной лихорадки, рефрактерной к антибиотикам. Лихорадка считается рефрактерной, если фебрилитет сохраняется в течение 5–7 дней на фоне применения антибиотиков широкого спектра действия. В качестве стандарта в такой ситуации принято счи тать применение АТ-В в дозе 0,5–0,6 мг/(кг•сут). По данным некоторых исследований, такая эмпирическая антифунгальная терапия позволяет снизить частоту инвазивных грибковых ин фекций [Рунке М. и др., 2000]. В качестве альтернативы исследу

ют возможность применения липосомальной формы АТ-В (ам бизома) 3 мг/(кг•сут). Так, сравнение эффективности и токсич ности эмпирического применения амбизома и АТ-В у пациентов с рефрактерной к антибиотикам нейтропенической лихорадкой показало, что, несмотря на сравнимые показатели общей выжи ваемости больных, применение амбизома позволило снизить ча стоту подтвержденных грибковых инфекций, уменьшить про должительность фебрильной лихорадки и уровень нефротоксич ности [Obayashi Т. et al., 1995]. Лечение проводят до завершения

периода агранулоцитоза (содержание нейтрофилов >1,0^10

/л в течение 3 дней) и в течение 7 дней после купирования лихорад ки. Общий курс лечения должен быть не менее 14 дней.

Упреждающая терапия

Упреждающая терапия представляет собой раннюю терапию и предлагается как альтернатива эмпирической. Упреждающая терапия включает начало антифунгальной терапии, основываясь на результатах серийного скрининга на аспергиллез. В настоящее время выполнены рандомизированные исследования, оценивающие этот подход. Результаты исследования, сравнившие упреждающую и эмпирическую терапию, показали:

Нет какого-либо клинического эффекта или улучшения выживаемости от применения упреждающей стратегии, основывающейся на ПЦР, у больных со злокачественными заболеваниями крови [Hebart Н. et al., 2009].

Не выявлено улучшения выживания при упреждающей стратегии, которая использует тест на галактоманнан в сыворот ке крови в комбинации с другими клиническими показателями, у лиц со злокачественными заболеваниями крови [Cordonnier С. et al., 2009]. Вероятные или доказанные инвазивные грибковые инфекции встречались значительно чаще среди получавших упреждающую терапию (9 против 4%), но эти инфекции чаще вызывались грибами рода Candida, чем мицелиальными грибами.

Таким образом, преимуществ предупреждающей терапии над

эмпирической не установлено.

3.9. ПРОФИЛАКТИКА ИНВАЗИВНОГО

АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

Профилактика с использованием препаратов, активных против мицелиальных грибов, может предупреждать развитие инвазив ного аспергиллеза. Результаты нескольких рандомизированных исследований позволили сделать следующие выводы:

Позаконазол более эффективен, чем флуконазол или итра коназол, для предупреждения аспергиллеза у пациентов, получа ющих лечение по поводу острого миелоидного лейкоза [Cor nely О. et al., 2007], и более эффективен, чем флуконазол, у ре ципиентов аллогенных стволовых клеток с тяжелой болезнью «трансплантат против хозяина» [Ullmann А. et al., 2007].

Использование вориконазола было связано со снижением числа случаев инфекции, вызываемой грибами рода Aspergillus, по сравнению с флуконазолом (проводился мониторинг с использованием галактоманнанового теста), хотя эти результаты не слишком статистически превосходят полученные при оценке общего выживания [Wingard J. et al., 2010].

Итраконазол был более эффективен, чем флуконазол, для предупреждения аспергиллеза у больных с лейкозами и реципиентов гемопоэтических стволовых клеток [Marr К. et al., 2004].

Ингаляции с амфотерицином В снижали частоту возникновения аспергиллеза у пациентов со злокачественными заболеваниями крови, которые имели длительную нейтропению [Rijn ders В. et al., 2008].

Ингаляции с АТ-В часто применяют у пациентов с пере садкой легких в ранний период после трансплантации.

Вторичная профилактика инвазивного аспергиллеза

Вторичная профилактика включает в себя проведение анти микотической терапии в течение периода повышенного риска рецидива, например при повторном курсе химиотерапии или пе ресадке гемопоэтических стволовых клеток. В качестве профи лактики рецидива аспергиллеза используют вориконазол [Cor donnier С. et al., 2004]. У больных с повышенным риском реци дивов после окончания курса первичной терапии рекомендуется терапия вориконазолом или другими действующими на мицели

альные грибы препаратами, на которые пациент до этого давал хороший ответ и которые хорошо переносил.

3.10. ПРОФИЛАКТИКА НОЗОКОМИАЛЬНОГО

(ВНУТРИБОЛЬНИЧНОГО) АСПЕРГИЛЛЕЗА

Инвазивный аспергиллез является типичным примером внутри госпитальной инфекции. Отмечена связь вспышек заболевания с проведением в больницах ремонтных работ, которые обычно повышают в воздухе концентрацию пыли, содержащей споры грибов. В других случаях источником являлись системы конди ционирования и фильтрации воздуха, загрязненные плесневыми грибами. Существуют нормативы на содержание спор грибов As pergillus spp. для палат, где находятся реципиенты костного моз га. Безопасная концентрация составляет 0,009 КОЕ/м концентрации 0,9 КОЕ/м

риск развития ИАЛ возрастает до

, à ïðè

5,4%. Следует помнить, что источником спор могут быть земля цветочных горшков, продукты питания (орехи, чай, черный перец, кофе и др.), а также аппаратура искусственной вентиляции легких [Беляков Н. А. и др., 1999].

К мерам предупреждения внутрибольничного аспергиллеза можно отнести:

контроль наличия аспергилл в воздухе помещений, где находятся больные групп риска;

оборудование палат, где находятся больные групп риска, системами фильтрации воздуха;

надежная изоляция палат во время ремонтных работ, про водимых на территории больницы;

эффективная прямая приточная вентиляция палат (замена воздуха от 15 до 400 объемов в час);

устранение протечек, увлажнения потолков и стен;

предупреждение носительства грибов медицинским персо налом.

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 89 / 199 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]