Добавил:
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз: Предмет: Файл:

Аспергиллез легких

.pdf
Скачиваний:
0
Добавлен:
07.09.2026
Размер:
2 Мб
Скачать
Таким образом, целесообразно использовать следующие кри
терии, позволяющие с высокой вероятностью предполагать нали чие аспергиллемы легких:
1) рентгенологическая и КТ-картина аспергиллемы;
2) выявление преципитирующих антител к A. fumigatus. В старших возрастных группах у больных с предполагаемой
аспергиллемой для дифференциальной диагностики с онкопато логией нужно обязательно проводить КТ. Особое внимание сле дует обратить на больных с нетипичной локализацией аспергил лемы (например, нижние доли) и тех, у кого на фоне выражен ных клинических проявлений (инфильтрация, кровохарканье, повышение СОЭ, СРБ и т. д.) отсутствует специфический анти тельный ответ.
5.6. ЛЕЧЕНИЕ АСПЕРГИЛЛЕМ ЛЕГКИХ
В настоящее время единого мнения относительно тактики ле­чения аспергиллемы нет. Двойные слепые, плацебо-контроли­руемые, рандомизированные исследования в группе больных с аспергиллемами не проводились. Все имеющиеся данные по лечению основаны на результатах неконтролируемых исследо­ваний и отдельных наблюдениях. Хотя «классическим» обще­признанным методом лечения является хирургическое удале­ние аспергиллемы, первое, что должен решить врач, — а нужно ли вообще лечить аспергиллему? Так как жизнеугрожающие ле гочные кровотечения встречаются лишь у небольшой части бо льных, возможно, не имеет смысла подвергать всех пациентов лечению, которое само по себе сопряжено со значительным ри ском тяжелых осложнений. Из-за высокой васкуляризации тка ней резекция легкого опасна. К тому же возможно постопера ционное развитие аспергиллезной инфекции в образованной плевральной полости. Смертность от операции довольно высока (8%), нередки серьезные послеоперационные осложнения, та кие как формирование бронхоплевральных свищей и кровоте чения. А. Х. Керимов (1988) отмечал очень высокую частоту осложнений в послеоперационном периоде после удаления ас пергиллем. Так, из 18 прооперированных больныху5—обра зовались аспергиллемы остаточной плевральной полости, у од ного больного процесс перешел в хроническую бронхопневмо ниюиещеу3—сформировались бронхоплевральные свищи.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
121
Таким образом, осложения наблюдали в половине случаев. В исследовании H. Kabiri и соавт. (1999) осложнения отмечены в 39% случаев после оперативного лечения по поводу аспер гиллем. Аспергиллема чаще развивается у пациентов с неблаго приятным преморбидным фоном и нарушенными легочными функциями, что еще больше повышает риск хирургической операции. У многих больных приходится отказываться от вы полнения резекции вследствие неудовлетворительных показа телей функции легких. Таким образом, хирургическое удаление аспергиллемы, по-видимому, нужно проводить только у паци ентов с массивным легочным кровохарканьем и адекватными легочными резервами, а также рассматривать в качестве воз можного метода лечения при саркоидозе, у иммунокомпроме тированных больных и у лиц, имеющих высокие титры специ фических IgG к A. fumigatus (C-III) [Stevens D. et al., 2000]. Не предсказуемое течение заболевания делает принятие решения об операции особенно трудным. Кроме того, следует помнить, что в связи с высоким риском развития микотических осложне­ний антифунгальная терапия показана как в до, так и послеопе­рационном периоде. Мы наблюдали две небольшие группы больных, которым было проведено оперативное лечение по по­воду аспергиллемы. В группе больных (n=7), которые получали антифунгальную терапию непосредственно в послеоперацион­ном периоде, рецидивов микотического процесса не было, тог­да как в группе, не получавших лечение (n=9), рецидивы от­мечали у 4 (44%). Следует заметить, что ряд авторов отмечают существенное снижение числа осложнений после резекций лег ких по поводу аспергиллем за последние десять лет и считает хирургический метод лечения безопасным и эффективным [Le jay A. et al., 2011]. В то же время в другом медицинском центре послеоперационные осложнения отмечали в 57,6% случаев [Ci tak N. et al., 2011], а R. Ruiz Junior и соавт. (2010) в своей клини ке — у половины оперированных, но без периоперативной ле тальности. A. Marghli и соавт. (2012) оценили уровень периопе ративной летальности в своем учреждении в 5% подобных оперативных вмешательств. Показаниями к оперативному ле чению следует считать отсутствие эффекта от медикаментозной терапии (прогрессирование полости, рецидивирующее крово харканье).
P. Gilbert (1988) использовал технику дренирования и аспи
рации аспергиллем по Мональди с внутриполостным введением
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
122
АТ-В. Описан также успешный опыт местной терапии с приме нением паст с нистатином и АТ-В [Halweg H. et al., 1983]. В по следние годы получены положительные результаты после введе ния пасты с АТ-В чреcкожно под контролем компьютерной то мографии [Giron J. et al., 1998]. Паста состояла из 50 мг АТ-В, 2,4 мл липиодола и 7,6 мл суппоцира С с температурой плавле ния 39–40° C. Курс лечения составлял 3–4 инстилляции за 10–20 дней, хотя в некоторых случаях достаточно было проведе ния одной инстилляции. Прекращение кровохарканья было до стигнуто у всех 40 больных, у 26 — аспергиллема полностью ис чезла, и преципитирующие антитела к A. fumigatus не выделяли. Полное исчезновение аспергиллемы и полости получено у 3 бо льных. Такой метод лечения представляет интерес особенно в случаях, когда оперативное лечение невозможно, однако его вряд ли можно считать рутинным.
Наиболее старым методом консервативного лечения аспер-
гиллем является назначение йодистого калия. Описан хороший терапевтический эффект от перорального приема 24–30 г йоди­стого калия у 2 больных с аспергиллемой [Utz J. et al., 1959]. R. Ramirez (1964) описал успешную терапию 2 больных повтор­ными эндобронхиальными введениями АТ-В и 2% раствора йодистого калия в течение 29 дней и 3 мес соответственно. Резу­льтаты были представлены как больший эффект йодной терапии в лечении аспергиллемы по сравнению с АТ-В. Однако электро­литные нарушения вследствие получения больших доз йодидов ограничивают применение этого вида терапии. Имеется наблю дение, что внутривенное введение АТ-В было не более эффек тивным, чем рутинный бронхиальный лаваж [Hammerman K. et al., 1974].
В настоящее время наиболее безопасным методом лечения
аспергиллем остается лечение итраконазолом. Эффективность такой терапии подтверждена, хотя, несомненно, многие факто ры могут влиять на течение аспергиллемы. M. Wierzbicka и со авт. (1996) применяли итраконазол для лечения 11 больных с аспергиллемами. Положительный эффект был получен только у одного. С другой стороны, H. Niwa и соавт. (1996) исследова ли концентрации итраконазола в легочной ткани и в самой ас пергиллеме у больной 66 лет, получавшей 100 мг итраконазола в день в течение 8 мес. Концентрация итраконазола в плазме крови составила 249 нг/мл, в легочной ткани — 81 нг/гивас пергиллеме — 837 нг/г. Все грибы были нежизнеспособны.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
123
Проведенное в 1997 г. многоцентровое исследование по ис пользованию итраконазола для лечения аспергиллемы легких [Tsubura Е. et al., 1997] подтвердило, что итраконазол попадает непосредственно в грибной комок и в стенки полости в доста точных для антифунгального действия концентрациях. Итрако назол назначали по 100–200 мг один раз в день сразу после зав трака. Общая эффективность лечения расценивается авторами как 63,4%. Существует еще ряд исследований по лечению ас пергиллем итраконазолом. Эти исследования были по большей части ретроспективными, неслепыми и неконтролируемыми. Дозы и продолжительность терапии итраконазолом не стандар тизированы. Тем не менее, результаты исследований говорят об эффективности итраконазола в лечении аспергиллемы (B-III). Мы считаем, что терапию можно начинать с нагрузочной дозы 400 мг в сутки, с последующим снижением (через неделю) до 200 мг в сутки. Такая дозировка позволяет создать эффектив­ные антифунгальные концентрации итраконазола в аспергил­лемах, обычно не сопровождается побочными эффектами и экономична. Лечение итраконазолом можно проводить длите­льное время в дозе 200 мг/сут в один прием сразу после завтра­ка. Во всех случаях следует учитывать возможные лекарствен­ные взаимодействия. Длительность терапии индивидуальна, но редко бывает меньше 6 нед. В то же время необходим поиск но­вых лечебных режимов для лечения больных с аспергиллемами. Для этих целей имеют перспективы новые антифунгальные азолы, такие как вориконазол и позаконазол. М. Hashimoto и соавт. (2007) отметили высокую эффективность вориконазола при лечении аспергиллемы у пожилого пациента. Ранее у него не было получено эффекта на терапию итраконазолом и мика фунгином. Описана приобретенная резистентность A. fumigatus к вориконазолу и итраконазолу у больного с аспергиллемой, развившаяся в ходе длительной терапии антифунгальными азо лами [Bellete В. et al., 2010].
Гибель грибов в ходе терапии аспергиллемы (обычно через
5–7 дней от начала терапии) может сопровождаться умеренной лихорадкой, временным усилением интоксикации и увеличени ем количества гнойной мокроты, что иногда расценивают как неэффективность проводимой терапии и неоправданно отменя ют текущее лечение или заменяют препарат.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
124
Тактика ведения больных c кровохарканьем
Оперативное лечение является основой терапии при аспер
гиллемах с целью предупреждения или прекращения опасного для жизни кровохарканья, а также радикального лечения этого заболевания. Оперативное лечение обычно хорошо переносит ся пациентами с простыми аспергиллемами и, по множествен ным современным исследованиям, смертность составляет ме нее 1% [Regnard J. et al., 2000]. Тем не менее, больные с более тяжелыми заболеваниями, множественными аспергиллемами имеют более частые осложнения, и оперативное лечение в та ких случаях невозможно. У больных с аспергиллемами на фоне ХНЛА оперативное лечение представляет сложности из-за вы сокой васкуляризации, прилегания к плевре, что часто приво дит к возникновению остаточной полости, которая инфициру ется грибами рода Aspergillus. Хирургическое лечение аспергил­лем остаточных плевральных полостей чревато осложнениями и его, по возможности, желательно избегать. У многих боль­ных, имеющих предлежащие заболевания с дыхательной недо­статочностью, удаление доли может привести к ее прогрессиро­ванию. Тем не менее, несколько серий исследований описыва­ют вполне приемлемые исходы с 2–5% смертности и в целом примерно 25% осложнений. При односторонних полостях опе­ративное лечение следует предпочесть длительному лечению при резистентности к азолам и при непереносимости препара­тов.
Целесообразно проведение антимикотического лечения не
посредственно до и после оперативного лечения. Оптимальный препарат — вориконазол, поскольку он обладает необходимой антифунгальной активностью, а также существует в двух фор мах: для приема per os и для внутривенного введения. Ворикона зол дают по 400 мг 2 раза в день в первый день и далее по 200 мг 2 раза в день за одну или две недели до операции, если это воз можно. Послеоперационный курс лечения вориконазолом пока зан 4 нед.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Эмболизация
У пациентов со средним или тяжелым кровохарканьем, кото
рым невозможно провести оперативное лечение или имеющих тяжелые сопутствующие заболевания, подходящим методом ле чения может быть эмболизация бронхиальных артерий. Иногда
125
-
-
производят эмболизацию других сосудов, поддерживающих кро вотечение. Большинство случаев кровохарканья обусловлено па тологическими или новообразованными сосудистыми связями с системной циркуляцией грудной клетки (т. е. интеркостальные, подключичные или внутренние артерии молочных желез). Па циенты с соединениями между интеркостальными и передней спинальной артерией могут быть эмболизированы только, если катетер введен за переднюю спинальную артерию.
В зависимости от квалификации врача успешны примерно
50–90% процедур эмболизации. Тем не менее, рецидивы встре чаются примерно у половины пациентов. Частота рецидивов мо жет быть снижена применением длительной антифунгальной те рапии. Осложнения включают локальные боли, инсульты, ин фаркты грудной клетки и спинного мозга, а также реакции на рентгеноконтрастные вещества. Эмболизация бронхиальных ар терий может рассматриваться как временная мера при жизнеуг­рожающем кровотечении у пациентов, которые после стабили­зации состояния подлежат последующей более эффективной те­рапии (B-III).
5.7. ИСХОДЫ И ПРОГНОЗ
ПРИ АСПЕРГИЛЛЕМАХ ЛЕГКИХ
-
-
-
-
-
-
-
-
Спонтанный лизис грибного комка наблюдается в 7–10% случа­ев [Hammerman K. et al., 1974]. Чем острее начало предшествую щего заболевания, тем бoльшая вероятность спонтанного разре шения аспергиллемы. Ассоциация с бактериальной инфекцией способствует лизису аспергиллемы. Если аспергиллема двухсто ронняя или большого размера, может развиваться легочная не достаточность, иногда — со смертельным исходом.
Ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных
карт наблюдавшихся у нас больных показал, что если в течение двух лет активности микотического процесса у большинства больных с аспергиллемами не отмечено, не приходится ожи дать его и в дальнейшем. В то же время мы наблюдали случаи, когда заболевание протекало с частыми рецидивами, сопро вождавшимися кровохарканьем, и требовало многолетнего на блюдения и неоднократных курсов лечения. С другой стороны, мы также наблюдали полный лизис и закрытие полости у боль ной, поступившей в клинику повторно через 6 лет после перво
126
-
-
-
-
-
-
-
-
-
го обращения и курса антифунгальной терапии. В другом на блюдении отмечено исчезновение грибного комка и очищение полости непосредственно после антифунгальной терапии. Наи более частый результат лечения состоит в уменьшении частоты или интенсивности кровохарканья, снижении болевой симпто матики в грудной клетке. На рентгенологической картине на блюдается разрешение инфильтрации вокруг полости, умень шение толщины стенок полости (стенки могут стать более плотными), изменение формы грибного комка. Иногда, после гибели грибов в ходе лечения, грибной комок может отходить частями в виде густой гнойной мокроты. На рентгенограммах в таких случаях можно наблюдать уменьшение размеров аспер гиллемы, но редко — уменьшение самой полости. В таких слу чаях показано назначение отхаркивающих средств.
J. Jewkes и соавт. (1983) проанализировали причины смерти у
85 наблюдаемых больных с аспергиллемами. Семнадцать боль­ных (20%) умерли от респираторных нарушений, включавших острую пневмонию, хроническую гнойную пневмонию и дыха­тельную недостаточность, 7 больных (8%) — после оперативных вмешательств по поводу аспергиллемы. Легочное кровотечение как причина смерти отмечена у 3 (3,5%), нереспираторные рас­стройства — у 9 больных (10,5%).
Наблюдение за больными с аспергиллемами остаточных плев-
ральных полостей подтверждает мнение о необходимости прове­дения антифунгальной терапии в послеоперационном периоде, поскольку практически все они были результатом осложнений лобэктомий по поводу аспергиллем. В отдельных наблюдениях такие процессы иногда возникали как следствие нераспознанного аспергиллеза культи бронха, приведшего к недостаточности шва с последующим попаданием аспергилл в остаточную плевральную полость. Признаком такого процесса может быть отхождение вместе с мокротой, содержащей грибы Aspårgillus, также и шовно го материала (скрепок или ниток).
-
-
-
-
-
-
-
-
Глава 6
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ
ПАТОГЕНЕЗ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ФОРМ
6.1.
АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ
Гиперчувствительность к плесневым грибам рода Aspergillus про является в легочной ткани тремя основными синдромами [Pen nington J., 1980]:
,
аллергической бронхиальной астмой;
,
экзогенным аллергическим альвеолитом (ЭАА);
,
аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА).
Генетические особенности иммунной реакции на основные аллергены
В основе иммунной реакции на различные аллергены, такие
как пищевые, пыльцевые и бытовые, лежит поликлональная активация Т- и В-клеток, распознающих чужеродные белки, поступающие в организм в низких концентрациях. Основную группу больных составляют люди с ярко выраженной генетиче ской предрасположенностью. У таких людей первые признаки аллергической реакции зачастую наблюдаются в раннем дет­стве в виде атопического дерматита. В этом случае первичная активация Т-клеток, принимающих участие в аллергическом процессе, ассоциирована, по-видимому, с распознаванием пи щевых белков, так как их концентрация много выше, чем кон центрация респираторных аллергенов. Проявлением активации Т-клеток на пищевые белки является детская экзема, которая может наблюдаться в очень раннем возрасте. Известно, что то лько часть детей имеет пищевую аллергию. Совершенно оче видно, что столь раннее проявление болезни детерминировано генетически. В настоящее время активно ведутся поиски генов, ответственных за аллергические реакции. С нашей точки зре ния, основные факторы генетической предрасположенности к
-
-
-
-
-
-
-
-
128
аллергии на распространенные аллергены связаны с особенно стями функционирования слизистых оболочек организма, от носительно легко проницаемых для аллергенов. Раннее прояв ление дефекта слизистой оболочки связано с тем, что в детстве недостаток пищеварительных ферментов способствует получе нию полипептидных фрагментов, сохраняющих антигенную структуру и способных распознаваться иммунной системой как чужеродные антигены. Введение пищеварительных ферментов в схему лечения аллергии обычно позволяет облегчить симп томы заболевания. Механизмы функционирования слизистой оболочки по транспорту полипептидов через слой эпителия пока изучены плохо. Однако известно, что в этом процессе принимают участие белки-сурфактанты и пентраксины.
Участие врожденной системы иммунитета в аллергических реакциях
Ранее мы уже описывали основные механизмы функциони-
рования врожденной системы иммунитета, где основными уча­стниками являются фагоцитирующие клетки, экспрессирующие на своей поверхности специальные TLR-рецепторы, служащие своего рода датчиками присутствия поблизости патогена. Следу­ет сказать, что основные аллергены, к которым традиционно от­носят пищевые, пыльцевые и бытовые аллергены, не имеют ли­гандов для системы TLR, а значит, не способны стимулировать фагоцитоз. Следовательно, врожденная система иммунитета не замечает наличия аллергенов поблизости. Дендритные клетки, имеющие способность к макропиноцитозу (захвату окружающей внеклеточной жидкости и ее перевариванию), способны захва тывать аллергены неспецифическим путем. В норме это не при водит к их активации и миграции в лимфатический узел. В этом, собственно, и состоит основная проблема аллергии.
-
-
-
-
-
-
-
Участие В-клеток в инициации аллергических реакций
В том случае, если бы аллергены имели лиганды к TLR-ре
цепторам фагоцитов, то они быстро бы элиминировались из циркуляции за счет захвата фагоцитами. При отсутствии TLR­лигандов аллергены, попавшие в ткань или кровь, захватывают ся В-клетками через поверхностный иммуноглобулиновый ре цептор. Известно, что В-клетки имеют на своей поверхности
129
-
-
-
иммуноглобулиновые рецепторы, способные распознавать раз личные как белковые, так и небелковые структуры. Каждая В-клетка несет рецептор определенной специфичности, однако репертуар всей популяции В-клеток в организме способен распознавать любые структуры, с которыми организм может встретиться в течение своей жизни. Так же, как макрофаги и дендритные клетки, В-клетка способна представлять антигены Т-клеткам. С представления антигенов аллергена В-клетками Т-клеткам и начинается аллергическая реакция.
Эффекторы аллергических реакций
-
Для понимания иммунологических механизмов запуска па
тологического процесса при аллергии необходимо коротко оста новиться на основных типах клеток, принимающих участие в патогенезе аллергии, и осуществляемых ими реакциях. Основ ными участниками аллергического ответа являются В-клетки и
+
CD4
Т клетки-хелперы 2-го типа (Тх2). Патогенная роль В-кле­ток связана не только с представлением аллергенов Т-клеткам, но и с продукцией IgG и IgE. Патогенная роль Т-клеток сводит­ся к активации В-клеток и продукции провоспалительных цито­кинов.
Клеточный иммунный ответ на аллергены
При выборе типа иммунного ответа определяющим является наличие и количество лигандов в составе патогена, антигена, ал лергена, которые распознаются системой TLR и молекул-по средников. Высокая концентрация таких лигандов быстро акти вирует АПК, что в результате приводит к прекращению фагоци тоза, миграции таких активированных клеток в ближайший лимфатический узел, презентации переваренных антигенов на поверхности клетки и секреции IL-12. Именно высокий уровень продукции IL-12 АПК способствует дифференцировке Т-клеток в Тх1. Низкий уровень сигнала через TLR-систему не восприни мается фагоцитами, и клетки остаются в тканях в качестве рези дентных фагоцитов.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Гуморальный иммунный ответ на аллергены
В процессе формирования иммунного ответа Т-хелперные клетки секретируют определенный набор цитокинов, который и определяет тип основного иммуноглобулина, который будут
130
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]