Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Аспергиллез легких
.pdf
Таким образом, целесообразно использовать следующие кри
терии, позволяющие с высокой вероятностью предполагать нали
чие аспергиллемы легких:
1) рентгенологическая и КТ-картина аспергиллемы;
2) выявление преципитирующих антител к A. fumigatus.
В старших возрастных группах у больных с предполагаемой
аспергиллемой для дифференциальной диагностики с онкопато
логией нужно обязательно проводить КТ. Особое внимание сле
дует обратить на больных с нетипичной локализацией аспергил
лемы (например, нижние доли) и тех, у кого на фоне выражен
ных клинических проявлений (инфильтрация, кровохарканье,
повышение СОЭ, СРБ и т. д.) отсутствует специфический анти
тельный ответ.
5.6. ЛЕЧЕНИЕ АСПЕРГИЛЛЕМ ЛЕГКИХ
В настоящее время единого мнения относительно тактики лечения аспергиллемы нет. Двойные слепые, плацебо-контролируемые, рандомизированные исследования в группе больных с
аспергиллемами не проводились. Все имеющиеся данные по
лечению основаны на результатах неконтролируемых исследований и отдельных наблюдениях. Хотя «классическим» общепризнанным методом лечения является хирургическое удаление аспергиллемы, первое, что должен решить врач, — а нужно
ли вообще лечить аспергиллему? Так как жизнеугрожающие ле
гочные кровотечения встречаются лишь у небольшой части бо
льных, возможно, не имеет смысла подвергать всех пациентов
лечению, которое само по себе сопряжено со значительным ри
ском тяжелых осложнений. Из-за высокой васкуляризации тка
ней резекция легкого опасна. К тому же возможно постопера
ционное развитие аспергиллезной инфекции в образованной
плевральной полости. Смертность от операции довольно высока
(8%), нередки серьезные послеоперационные осложнения, та
кие как формирование бронхоплевральных свищей и кровоте
чения. А. Х. Керимов (1988) отмечал очень высокую частоту
осложнений в послеоперационном периоде после удаления ас
пергиллем. Так, из 18 прооперированных больныху5—обра
зовались аспергиллемы остаточной плевральной полости, у од
ного больного процесс перешел в хроническую бронхопневмо
ниюиещеу3—сформировались бронхоплевральные свищи.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
121

Таким образом, осложения наблюдали в половине случаев. В
исследовании H. Kabiri и соавт. (1999) осложнения отмечены
в 39% случаев после оперативного лечения по поводу аспер
гиллем. Аспергиллема чаще развивается у пациентов с неблаго
приятным преморбидным фоном и нарушенными легочными
функциями, что еще больше повышает риск хирургической
операции. У многих больных приходится отказываться от вы
полнения резекции вследствие неудовлетворительных показа
телей функции легких. Таким образом, хирургическое удаление
аспергиллемы, по-видимому, нужно проводить только у паци
ентов с массивным легочным кровохарканьем и адекватными
легочными резервами, а также рассматривать в качестве воз
можного метода лечения при саркоидозе, у иммунокомпроме
тированных больных и у лиц, имеющих высокие титры специ
фических IgG к A. fumigatus (C-III) [Stevens D. et al., 2000]. Не
предсказуемое течение заболевания делает принятие решения
об операции особенно трудным. Кроме того, следует помнить,
что в связи с высоким риском развития микотических осложнений антифунгальная терапия показана как в до, так и послеоперационном периоде. Мы наблюдали две небольшие группы
больных, которым было проведено оперативное лечение по поводу аспергиллемы. В группе больных (n=7), которые получали
антифунгальную терапию непосредственно в послеоперационном периоде, рецидивов микотического процесса не было, тогда как в группе, не получавших лечение (n=9), рецидивы отмечали у 4 (44%). Следует заметить, что ряд авторов отмечают
существенное снижение числа осложнений после резекций лег
ких по поводу аспергиллем за последние десять лет и считает
хирургический метод лечения безопасным и эффективным [Le
jay A. et al., 2011]. В то же время в другом медицинском центре
послеоперационные осложнения отмечали в 57,6% случаев [Ci
tak N. et al., 2011], а R. Ruiz Junior и соавт. (2010) в своей клини
ке — у половины оперированных, но без периоперативной ле
тальности. A. Marghli и соавт. (2012) оценили уровень периопе
ративной летальности в своем учреждении в 5% подобных
оперативных вмешательств. Показаниями к оперативному ле
чению следует считать отсутствие эффекта от медикаментозной
терапии (прогрессирование полости, рецидивирующее крово
харканье).
P. Gilbert (1988) использовал технику дренирования и аспи
рации аспергиллем по Мональди с внутриполостным введением
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
122

АТ-В. Описан также успешный опыт местной терапии с приме
нением паст с нистатином и АТ-В [Halweg H. et al., 1983]. В по
следние годы получены положительные результаты после введе
ния пасты с АТ-В чреcкожно под контролем компьютерной то
мографии [Giron J. et al., 1998]. Паста состояла из 50 мг АТ-В,
2,4 мл липиодола и 7,6 мл суппоцира С с температурой плавле
ния 39–40° C. Курс лечения составлял 3–4 инстилляции за
10–20 дней, хотя в некоторых случаях достаточно было проведе
ния одной инстилляции. Прекращение кровохарканья было до
стигнуто у всех 40 больных, у 26 — аспергиллема полностью ис
чезла, и преципитирующие антитела к A. fumigatus не выделяли.
Полное исчезновение аспергиллемы и полости получено у 3 бо
льных. Такой метод лечения представляет интерес особенно в
случаях, когда оперативное лечение невозможно, однако его
вряд ли можно считать рутинным.
Наиболее старым методом консервативного лечения аспер-
гиллем является назначение йодистого калия. Описан хороший
терапевтический эффект от перорального приема 24–30 г йодистого калия у 2 больных с аспергиллемой [Utz J. et al., 1959].
R. Ramirez (1964) описал успешную терапию 2 больных повторными эндобронхиальными введениями АТ-В и 2% раствора
йодистого калия в течение 29 дней и 3 мес соответственно. Результаты были представлены как больший эффект йодной терапии
в лечении аспергиллемы по сравнению с АТ-В. Однако электролитные нарушения вследствие получения больших доз йодидов
ограничивают применение этого вида терапии. Имеется наблю
дение, что внутривенное введение АТ-В было не более эффек
тивным, чем рутинный бронхиальный лаваж [Hammerman K. et
al., 1974].
В настоящее время наиболее безопасным методом лечения
аспергиллем остается лечение итраконазолом. Эффективность
такой терапии подтверждена, хотя, несомненно, многие факто
ры могут влиять на течение аспергиллемы. M. Wierzbicka и со
авт. (1996) применяли итраконазол для лечения 11 больных с
аспергиллемами. Положительный эффект был получен только
у одного. С другой стороны, H. Niwa и соавт. (1996) исследова
ли концентрации итраконазола в легочной ткани и в самой ас
пергиллеме у больной 66 лет, получавшей 100 мг итраконазола
в день в течение 8 мес. Концентрация итраконазола в плазме
крови составила 249 нг/мл, в легочной ткани — 81 нг/гивас
пергиллеме — 837 нг/г. Все грибы были нежизнеспособны.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
123

Проведенное в 1997 г. многоцентровое исследование по ис
пользованию итраконазола для лечения аспергиллемы легких
[Tsubura Е. et al., 1997] подтвердило, что итраконазол попадает
непосредственно в грибной комок и в стенки полости в доста
точных для антифунгального действия концентрациях. Итрако
назол назначали по 100–200 мг один раз в день сразу после зав
трака. Общая эффективность лечения расценивается авторами
как 63,4%. Существует еще ряд исследований по лечению ас
пергиллем итраконазолом. Эти исследования были по большей
части ретроспективными, неслепыми и неконтролируемыми.
Дозы и продолжительность терапии итраконазолом не стандар
тизированы. Тем не менее, результаты исследований говорят об
эффективности итраконазола в лечении аспергиллемы (B-III).
Мы считаем, что терапию можно начинать с нагрузочной дозы
400 мг в сутки, с последующим снижением (через неделю) до
200 мг в сутки. Такая дозировка позволяет создать эффективные антифунгальные концентрации итраконазола в аспергиллемах, обычно не сопровождается побочными эффектами и
экономична. Лечение итраконазолом можно проводить длительное время в дозе 200 мг/сут в один прием сразу после завтрака. Во всех случаях следует учитывать возможные лекарственные взаимодействия. Длительность терапии индивидуальна, но
редко бывает меньше 6 нед. В то же время необходим поиск новых лечебных режимов для лечения больных с аспергиллемами.
Для этих целей имеют перспективы новые антифунгальные
азолы, такие как вориконазол и позаконазол. М. Hashimoto и
соавт. (2007) отметили высокую эффективность вориконазола
при лечении аспергиллемы у пожилого пациента. Ранее у него
не было получено эффекта на терапию итраконазолом и мика
фунгином. Описана приобретенная резистентность A. fumigatus
к вориконазолу и итраконазолу у больного с аспергиллемой,
развившаяся в ходе длительной терапии антифунгальными азо
лами [Bellete В. et al., 2010].
Гибель грибов в ходе терапии аспергиллемы (обычно через
5–7 дней от начала терапии) может сопровождаться умеренной
лихорадкой, временным усилением интоксикации и увеличени
ем количества гнойной мокроты, что иногда расценивают как
неэффективность проводимой терапии и неоправданно отменя
ют текущее лечение или заменяют препарат.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
124

Тактика ведения больных c кровохарканьем
Оперативное лечение является основой терапии при аспер
гиллемах с целью предупреждения или прекращения опасного
для жизни кровохарканья, а также радикального лечения этого
заболевания. Оперативное лечение обычно хорошо переносит
ся пациентами с простыми аспергиллемами и, по множествен
ным современным исследованиям, смертность составляет ме
нее 1% [Regnard J. et al., 2000]. Тем не менее, больные с более
тяжелыми заболеваниями, множественными аспергиллемами
имеют более частые осложнения, и оперативное лечение в та
ких случаях невозможно. У больных с аспергиллемами на фоне
ХНЛА оперативное лечение представляет сложности из-за вы
сокой васкуляризации, прилегания к плевре, что часто приво
дит к возникновению остаточной полости, которая инфициру
ется грибами рода Aspergillus. Хирургическое лечение аспергиллем остаточных плевральных полостей чревато осложнениями
и его, по возможности, желательно избегать. У многих больных, имеющих предлежащие заболевания с дыхательной недостаточностью, удаление доли может привести к ее прогрессированию. Тем не менее, несколько серий исследований описывают вполне приемлемые исходы с 2–5% смертности и в целом
примерно 25% осложнений. При односторонних полостях оперативное лечение следует предпочесть длительному лечению
при резистентности к азолам и при непереносимости препаратов.
Целесообразно проведение антимикотического лечения не
посредственно до и после оперативного лечения. Оптимальный
препарат — вориконазол, поскольку он обладает необходимой
антифунгальной активностью, а также существует в двух фор
мах: для приема per os и для внутривенного введения. Ворикона
зол дают по 400 мг 2 раза в день в первый день и далее по 200 мг
2 раза в день за одну или две недели до операции, если это воз
можно. Послеоперационный курс лечения вориконазолом пока
зан 4 нед.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Эмболизация
У пациентов со средним или тяжелым кровохарканьем, кото
рым невозможно провести оперативное лечение или имеющих
тяжелые сопутствующие заболевания, подходящим методом ле
чения может быть эмболизация бронхиальных артерий. Иногда
125
-
-

производят эмболизацию других сосудов, поддерживающих кро
вотечение. Большинство случаев кровохарканья обусловлено па
тологическими или новообразованными сосудистыми связями с
системной циркуляцией грудной клетки (т. е. интеркостальные,
подключичные или внутренние артерии молочных желез). Па
циенты с соединениями между интеркостальными и передней
спинальной артерией могут быть эмболизированы только, если
катетер введен за переднюю спинальную артерию.
В зависимости от квалификации врача успешны примерно
50–90% процедур эмболизации. Тем не менее, рецидивы встре
чаются примерно у половины пациентов. Частота рецидивов мо
жет быть снижена применением длительной антифунгальной те
рапии. Осложнения включают локальные боли, инсульты, ин
фаркты грудной клетки и спинного мозга, а также реакции на
рентгеноконтрастные вещества. Эмболизация бронхиальных ар
терий может рассматриваться как временная мера при жизнеугрожающем кровотечении у пациентов, которые после стабилизации состояния подлежат последующей более эффективной терапии (B-III).
5.7. ИСХОДЫ И ПРОГНОЗ
ПРИ АСПЕРГИЛЛЕМАХ ЛЕГКИХ
-
-
-
-
-
-
-
-
Спонтанный лизис грибного комка наблюдается в 7–10% случаев [Hammerman K. et al., 1974]. Чем острее начало предшествую
щего заболевания, тем бoльшая вероятность спонтанного разре
шения аспергиллемы. Ассоциация с бактериальной инфекцией
способствует лизису аспергиллемы. Если аспергиллема двухсто
ронняя или большого размера, может развиваться легочная не
достаточность, иногда — со смертельным исходом.
Ретроспективный анализ историй болезни и амбулаторных
карт наблюдавшихся у нас больных показал, что если в течение
двух лет активности микотического процесса у большинства
больных с аспергиллемами не отмечено, не приходится ожи
дать его и в дальнейшем. В то же время мы наблюдали случаи,
когда заболевание протекало с частыми рецидивами, сопро
вождавшимися кровохарканьем, и требовало многолетнего на
блюдения и неоднократных курсов лечения. С другой стороны,
мы также наблюдали полный лизис и закрытие полости у боль
ной, поступившей в клинику повторно через 6 лет после перво
126
-
-
-
-
-
-
-
-
-

го обращения и курса антифунгальной терапии. В другом на
блюдении отмечено исчезновение грибного комка и очищение
полости непосредственно после антифунгальной терапии. Наи
более частый результат лечения состоит в уменьшении частоты
или интенсивности кровохарканья, снижении болевой симпто
матики в грудной клетке. На рентгенологической картине на
блюдается разрешение инфильтрации вокруг полости, умень
шение толщины стенок полости (стенки могут стать более
плотными), изменение формы грибного комка. Иногда, после
гибели грибов в ходе лечения, грибной комок может отходить
частями в виде густой гнойной мокроты. На рентгенограммах в
таких случаях можно наблюдать уменьшение размеров аспер
гиллемы, но редко — уменьшение самой полости. В таких слу
чаях показано назначение отхаркивающих средств.
J. Jewkes и соавт. (1983) проанализировали причины смерти у
85 наблюдаемых больных с аспергиллемами. Семнадцать больных (20%) умерли от респираторных нарушений, включавших
острую пневмонию, хроническую гнойную пневмонию и дыхательную недостаточность, 7 больных (8%) — после оперативных
вмешательств по поводу аспергиллемы. Легочное кровотечение
как причина смерти отмечена у 3 (3,5%), нереспираторные расстройства — у 9 больных (10,5%).
Наблюдение за больными с аспергиллемами остаточных плев-
ральных полостей подтверждает мнение о необходимости проведения антифунгальной терапии в послеоперационном периоде,
поскольку практически все они были результатом осложнений
лобэктомий по поводу аспергиллем. В отдельных наблюдениях
такие процессы иногда возникали как следствие нераспознанного
аспергиллеза культи бронха, приведшего к недостаточности шва с
последующим попаданием аспергилл в остаточную плевральную
полость. Признаком такого процесса может быть отхождение
вместе с мокротой, содержащей грибы Aspårgillus, также и шовно
го материала (скрепок или ниток).
-
-
-
-
-
-
-
-

Глава 6
АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ
ПАТОГЕНЕЗ РАЗВИТИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ФОРМ
6.1.
АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ
Гиперчувствительность к плесневым грибам рода Aspergillus про
является в легочной ткани тремя основными синдромами [Pen
nington J., 1980]:
,
аллергической бронхиальной астмой;
,
экзогенным аллергическим альвеолитом (ЭАА);
,
аллергическим бронхолегочным аспергиллезом (АБЛА).
Генетические особенности
иммунной реакции на основные аллергены
В основе иммунной реакции на различные аллергены, такие
как пищевые, пыльцевые и бытовые, лежит поликлональная
активация Т- и В-клеток, распознающих чужеродные белки,
поступающие в организм в низких концентрациях. Основную
группу больных составляют люди с ярко выраженной генетиче
ской предрасположенностью. У таких людей первые признаки
аллергической реакции зачастую наблюдаются в раннем детстве в виде атопического дерматита. В этом случае первичная
активация Т-клеток, принимающих участие в аллергическом
процессе, ассоциирована, по-видимому, с распознаванием пи
щевых белков, так как их концентрация много выше, чем кон
центрация респираторных аллергенов. Проявлением активации
Т-клеток на пищевые белки является детская экзема, которая
может наблюдаться в очень раннем возрасте. Известно, что то
лько часть детей имеет пищевую аллергию. Совершенно оче
видно, что столь раннее проявление болезни детерминировано
генетически. В настоящее время активно ведутся поиски генов,
ответственных за аллергические реакции. С нашей точки зре
ния, основные факторы генетической предрасположенности к
-
-
-
-
-
-
-
-
128

аллергии на распространенные аллергены связаны с особенно
стями функционирования слизистых оболочек организма, от
носительно легко проницаемых для аллергенов. Раннее прояв
ление дефекта слизистой оболочки связано с тем, что в детстве
недостаток пищеварительных ферментов способствует получе
нию полипептидных фрагментов, сохраняющих антигенную
структуру и способных распознаваться иммунной системой как
чужеродные антигены. Введение пищеварительных ферментов
в схему лечения аллергии обычно позволяет облегчить симп
томы заболевания. Механизмы функционирования слизистой
оболочки по транспорту полипептидов через слой эпителия
пока изучены плохо. Однако известно, что в этом процессе
принимают участие белки-сурфактанты и пентраксины.
Участие врожденной системы иммунитета
в аллергических реакциях
Ранее мы уже описывали основные механизмы функциони-
рования врожденной системы иммунитета, где основными участниками являются фагоцитирующие клетки, экспрессирующие
на своей поверхности специальные TLR-рецепторы, служащие
своего рода датчиками присутствия поблизости патогена. Следует сказать, что основные аллергены, к которым традиционно относят пищевые, пыльцевые и бытовые аллергены, не имеют лигандов для системы TLR, а значит, не способны стимулировать
фагоцитоз. Следовательно, врожденная система иммунитета не
замечает наличия аллергенов поблизости. Дендритные клетки,
имеющие способность к макропиноцитозу (захвату окружающей
внеклеточной жидкости и ее перевариванию), способны захва
тывать аллергены неспецифическим путем. В норме это не при
водит к их активации и миграции в лимфатический узел. В этом,
собственно, и состоит основная проблема аллергии.
-
-
-
-
-
-
-
Участие В-клеток
в инициации аллергических реакций
В том случае, если бы аллергены имели лиганды к TLR-ре
цепторам фагоцитов, то они быстро бы элиминировались из
циркуляции за счет захвата фагоцитами. При отсутствии TLRлигандов аллергены, попавшие в ткань или кровь, захватывают
ся В-клетками через поверхностный иммуноглобулиновый ре
цептор. Известно, что В-клетки имеют на своей поверхности
129
-
-
-

иммуноглобулиновые рецепторы, способные распознавать раз
личные как белковые, так и небелковые структуры. Каждая
В-клетка несет рецептор определенной специфичности, однако
репертуар всей популяции В-клеток в организме способен
распознавать любые структуры, с которыми организм может
встретиться в течение своей жизни. Так же, как макрофаги и
дендритные клетки, В-клетка способна представлять антигены
Т-клеткам. С представления антигенов аллергена В-клетками
Т-клеткам и начинается аллергическая реакция.
Эффекторы аллергических реакций
-
Для понимания иммунологических механизмов запуска па
тологического процесса при аллергии необходимо коротко оста
новиться на основных типах клеток, принимающих участие в
патогенезе аллергии, и осуществляемых ими реакциях. Основ
ными участниками аллергического ответа являются В-клетки и
+
CD4
Т клетки-хелперы 2-го типа (Тх2). Патогенная роль В-клеток связана не только с представлением аллергенов Т-клеткам,
но и с продукцией IgG и IgE. Патогенная роль Т-клеток сводится к активации В-клеток и продукции провоспалительных цитокинов.
Клеточный иммунный ответ на аллергены
При выборе типа иммунного ответа определяющим является
наличие и количество лигандов в составе патогена, антигена, ал
лергена, которые распознаются системой TLR и молекул-по
средников. Высокая концентрация таких лигандов быстро акти
вирует АПК, что в результате приводит к прекращению фагоци
тоза, миграции таких активированных клеток в ближайший
лимфатический узел, презентации переваренных антигенов на
поверхности клетки и секреции IL-12. Именно высокий уровень
продукции IL-12 АПК способствует дифференцировке Т-клеток
в Тх1. Низкий уровень сигнала через TLR-систему не восприни
мается фагоцитами, и клетки остаются в тканях в качестве рези
дентных фагоцитов.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Гуморальный иммунный ответ на аллергены
В процессе формирования иммунного ответа Т-хелперные
клетки секретируют определенный набор цитокинов, который и
определяет тип основного иммуноглобулина, который будут
130
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
