Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Аспергиллез легких

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1314 / 1914 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

продуцировать В-клетки (табл. 13). При ответе на аллергены то лько у генетически предрасположенных людей формируется IgE-ответ. У всех остальных на аллергены формируется низкий уровень IgG1-антител, не ассоциированных с клиническими проявлениями аллергии.

Таблица 12

Характеристики иммунного ответа на патогены и аллергены

Иммунный ответ Ответ на патогены Ответ на аллергены

ÀÏÊ Дендритные клетки, макрофаги В-клетки

Тип Т-хелперов Òõ1 Òõ2, Òõ17

Цитокины IFN-g IL-4

Тип Т-эффекторов CD4

Иммуноглобулины IgG1, IgG2, IgG3 IgG1, IgG4, IgE

Характеристики иммунного ответа на Af и аллергены

Иммунный ответ Ответ на Af Ответ на аллергены

ÀÏÊ Дендритные клетки, макрофаги В-клетки

Тип ответа Врожденный иммунитет Адаптивный иммунитет

Тип Т-хелперов Òõ1 Òõ2, Òõ17

Цитокины IFN-g IL-4

Тип Т-эффекторов CD4

Иммуноглобулины IgG1, IgG2, IgG3 IgG1, IgG4, IgE

, CD8+ CD4

CD4

Таблица 13

Особенности аллергической реакции

на грибы рода Aspergillus

Аллергическая реакция на грибы рода Aspergillus имеет осо бенности по сравнению с реакцией на пищевые, бытовые и пы льцевые аллергены. Это связано, во-первых, с тем, что в состав грибов входит галактоманнан, являющийся лигандом TLR4, а также b-глюкан, распознаваемый дектином-1. Во-вторых, грибы имеют механизмы инвазии, позволяющие им задерживаться на поверхности легочного эпителия, а затем и проходить внутрь клеток. В-третьих, грибы являются патогенами, способными прорастать в легких, что значительно увеличивает антигенную нагрузку на иммунную систему. Активация иммунитета через систему PRRs вызывает формирование Тх1, что верно и для от вета на Af (табл. 14). Механизм формирования аллергического

131

Таблица 14

Частота выявления аллергического бронхолегочного аспергиллеза

у пациентов с бронхиальной астмой

Ãîä Автор (страна) Выборка Частота, %

Henderson A. et al.

1968

(Великобритания)

Basich J. et al.

1981

(ÑØÀ)

Chetty A. et al.

1985

(Индия)

Greenberger P.,

1988

Patterson R. (ÑØÀ)

Schwartz H.,

1991

Greenberger P. (ÑØÀ)

Kumar R., Gaur S.

2000

(Индия)

Maurya V. et al.

2005

(Индия)

Кулешов А. В.

2005

(Россия)

46 пациентов с астмой из пульмонологического отделения

42 амбулаторных пациента со стероидозависимой астмой

107 амбулаторных детей с персистирующей астмой

531 амбулаторный пациент с астмой и положительными кожными пробами к грибам рода Aspergillus

100 амбулаторных пациентов с астмой и положительными кожными пробами к грибам рода Aspergillus

200 пациентов с астмой, периодически получавших системные кортикостероиды

105 пациентов с астмой 7,6

180 пациентов с астмой в пульмонологическом стационаре

11–22

7–14

3,6

аспергиллеза принципиально отличается от механизма формирования обычной аллергии, хотя эффекторная фаза этих заболеваний оказывается похожей и выражена в тяжелой астме. Сам по себе гриб Af не является аллергеном. Частота встречаемости аллергии на грибы вообще, и на Af в частности, значительно ниже, чем поллинозов и аллергии на пищевые белки и бытовые аллер гены (домашняя пыль, аллергены домашних животных) [Bush R. et al., 2006]. Повышается частота реакций IgE на гриб Af у боль ных с астмой, вызванной прочими аллергенами, а также у боль ных муковисцидозом [Knutsen A. et al., 2011]. У таких больных сенсибилизация к аспергиллам очень высока, но АБЛА развива ется только у 1–2% астматиков и 7–9% больных муковисцидо зом. При этом наблюдается ассоциация АБЛА с рядом генетиче ских особенностей в генах ГКГСII HLA-DR и HLA-DQ, сурфак танта SP-A2, цитокина IL-10, рецептора цитокина IL-4 и гена CFTR, связанного с муковисцидозом. Необходимой причиной развития аллергической реакции является частая экспозиция легких спорами гриба. Достаточной — генетический фон, ответ ственный за изменение ряда иммунных реакций, что приводит

132

к срыву нормальных регуляторных механизмов, работающих у большинства людей. Даже сверхвысокие количества спор, попа дающие в легкие людей с генетической резистентностью к ал лергии (болезнь «фермеров»), не вызывают формирования IgE, а только высокие титры IgG и фиброз легких, вызванный повы шенной активностью CD4

-клеток в легких.

Роль Т-клеток в аллергической реакции на грибы Af

При ответе на грибы Af в норме не требуется участия адап тивной системы иммунитета. Как уже не раз отмечалось, именно нейтропения является ключевым дефектом, ведущим к разви тию инвазивных форм аспергиллеза. В отличие от инвазивных форм аллергический аспергиллез требует участия адаптивного иммунного ответа. Наличие мицелия гриба в дыхательных путях приводит к длительному контакту антигена с иммунной систе мой хозяина и постепенному распознаванию антигенов гриба В-клетками. При этом участие Т-клеток в этом процессе является необходимым. Первичная роль Тх2 в активации ответа на грибы рода Aspergillus показана на мышах, не имеющих Т-клеток. В экспериментах на мышах с инактивированным геном, отвечающим за рекомбинацию Т- и В-клеточных рецепторов (recombinase activating gene, RAG

–/–

RAG

мышей не развивается аллергической реакции после

провокации [Corry D. et al., 1998]. У RAG

–/–

мыши), было показано, что у

–/–

мышей нет зрелых Т- и В-клеток. Реконституции таких мышей только CD4 T-клетками было достаточно для появления всех основных сим птомов легочной гиперреактивности, индуцированной аллерге

–/–

ном, за исключением синтеза IgE. Реконституция RAG

мы шей только В-клетками не приводила к появлению симптомов аллергии. Таким образом, легочная патология прямо ассоцииро

вана с функционированием CD4

Т-клеток, в частности с их

участием в активации В-клеток, продуцирующих IgE.

Аллергическая реакция на грибы Af при массированной споровой нагрузке

Процессы, развивающиеся в легких, будут определяться не только состоянием легких больного и его генетикой, но и коли чеством попадающего аллергена. Так, при массированной на грузке, например при работе с зараженным аспергиллами сеном, будет развиваться экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА),

133

характеризующийся активацией Тх1. Это связано со стимуля цией галактоманнаном, входящим в состав клеточной стенки гриба, АПК через систему TLR. При массированной нагрузке сигнала через TLR достаточно для активации Тх1. Основным ти пом Т-клеток, определяющих патогенез ЭАА, являются Тх1 [Yamasaki T. et al., 1999]. В гранулемах, формирующихся при ЭАА, также находят CD8 et al., 1997]. Индукция CD8

Т-лимфоциты и макрофаги [Suga M.

Т-клеток прямо связана с актива цией Тх1. Таким образом, ЭАА является болезнью, связанной с гиперактивацией Тх1, что приводит к снижению эластичности легких, вызванному гиперпродукцией Тх1 таких цитокинов, как TNF-a è IFN-g. В этом смысле ЭАА не является аллергическим заболеванием, хотя традиционно относится к одной из форм ал лергии на грибы A. fumigatus. Действительно, при ЭАА обычно не регистрируются специфические IgE-антитела [Baur X. et al., 1995; Cross S. et al., 1997; Schreiber J. et al., 2000]. Однако у больных ЭАА регистрируются высокие титры IgG-антител. Одним из факторов патогенеза ЭАА является поражение сосудов легких циркулирующими иммунными комплексами. Таким образом, в патогенезе ЭАА принимают участие III (болезнь иммунных комплексов) и IV (активация СD4

- и CD8+Т-клеток) типы реакций. Отличие ЭАА от прочих аллергических реакций на белки гриба Af состоит в концентрации спор гриба, попадающих в легкие. ЭАА обычно вызывается большими дозами аллергена по сравнению с прочими формами аллергии на Af. Формирование ЭАА наблюдается также при определенной предрасположенно сти. Так, ЭАА наблюдается приблизительно у 2–10% фермеров, работающих примерно в равных условиях [Schonheyder Н. et al., 1987].

6.2. ТЯЖЕЛАЯ БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА

С МИКОГЕННОЙ СЕНСИБИЛИЗАЦИЕЙ

Тяжелую бронхиальную астму с микогенной сенсибилизацией с недавнего времени рассматривают как новый фенотип бронхи альной астмы [Agarwal R. et al., 2011]. Диагноз устанавливают при наличии клиники тяжелой астмы, микогенной сенсибили зации, но при исключении АБЛА. Частота встречаемости этой формы бронхиальной астмы пока не определена. При мета-ана лизе 20 обсервационных исследований, включивших более 5000

134

астматиков, частота сенсибилизации к Af составила от 15 до 48%, а в среднем 28% [Agarwal R. et al., 2009]. Схожие данные получе ны в недавних исследованиях [Fairs A. et al., 2010; Menzies D. et al., 2011].

Итраконазол при тяжелой бронхиальной астме с микогенной сенсибилизацией

Итраконазол применяли при тяжелой астме с микогенной сенсибилизацией в специальном исследовании FAST [Denning D. et al., 2009]. Это было первое исследование, изучавшее роль итра коназола при тяжелой астме с микогенной сенсибилизацией, вы званной различными грибами. Исследование было рандомизиро ванное, плацебо-контролируемое и оценивало эффект 32-недель ной терапии итраконазолом в дозе 200 мг 2 раза в день у пациентов с тяжелой астмой с микогенной сенсибилизацией. Тяжелую бронхиальную астму с микогенной сенсибилизацией определяли по следующим критериям:

1. Пациент нуждался в высоких дозах ингаляционных КС (более 1000 мкг/сут эквивалентной беклометазону дозы) или требовал постоянной терапии пероральными КС (5 мг/сут и более преднизолона или его эквивалента в срок не менее 6 мес) или как минимум от 4 до 6 курсов системных КС за последние 1 или 2 года.

2. Наличие микогенной сенсибилизации к одному или многим видам грибов, выявленных в ходе кожного аллерго-тестиро вания, или определение специфических IgE. Из исследования исключали больных с уровнем общего IgE более 1000 МЕ/мл, не имеющих специфических IgG к Af, с дисфункцией левого желу дочка, текущими бактериальными инфекциями легких, полу чавших лечение итраконазолом за последние 8 мес, с беремен ностью, нарушением функции печени (трансаминазы более чем в 3 раза выше нормы), имеющих непереносимость азолов или получающих лечение препаратами, которые потенциально могут взаимодействовать с азолами, и (или) какую-либо другую имму носупрессивную терапию. Оценку проводили по опроснику ка чества жизни при бронхиальной астме, а также по тяжести тече ния ринита, снижению уровня общего IgE и функции легких.

Исследование включало 58 пациентов, из которых только 41 получил полный курс лечения (32 нед). По истечении 32 нед от мечалось улучшение качества жизни, согласно опроснику (95%).

135

Однако механизм эффективности итраконазола в этом случае остается неясным. Предполагается, хотя это и не доказано, что терапия итраконазолом предотвращает колонизацию дыхатель ных путей грибами и прекращает индуцированные ими иммун ные реакции. С другой стороны, эффект итраконазола можно объяснить тем, что он повышает уровень некоторых ингаляци онных КС, потенцируя их эффект. Остается неясным, имеет место антифунгальный или противовоспалительный эффект азолов. В этом исследовании эффект азолов сохранялся только в период их приема. И до сих пор нет ясности, как долго и в каких дозах следует назначать азолы при тяжелой астме с микогенной сенсибилизацией.

В ретроспективном когортном исследовании, в котором 33 пациента соответствовали критериям тяжелой бронхиальной астмы с микогенной сенсибилизацией или АБЛА, больные полу чали лечение итраконазолом от 100 до 450 мг/сут (в среднем 300 мг) в течение 6 мес. Уровень общего IgE снизился как при астме, так и АБЛА. Отмечено также отчетливое снижение числа эозинофилов, дозы пероральных КС, улучшение легочной функции [Pasqualotto A. et al., 2009].

Однако для обычного применения итраконазола при бронхиальной астме требуется больше доказательств, так как итраконазол обладает большим числом побочных эффектов, которые отмечались в 19–39% случаев. Итраконазол подавляет метаболизм метилпреднизолона (но не преднизолона), что может вести к увеличению частоты побочных эффектов стероидов, включая выраженную недостаточность функции надпочечников. Таким образом, если необходимо применение КС, вместо метилпред низолона целесообразно использовать преднизолон. При совме стном применении итраконазола и ингаляционного будесонида описано подавление функции надпочечников.

6.3. ЭКЗОГЕННЫЙ АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ АЛЬВЕОЛИТ

И ГРИБЫ РОДА ASPERGILLUS

Как известно, экзогенный аллергический альвеолит (ЭАА), или гиперчувствительный пневмонит, представляет собой патологи ческий процесс в легких, возникающий в ответ на попадание в легочную ткань ряда веществ, вызывающих гиперергическую ре акцию в альвеолах и терминальных бронхах. Антиген может по

136

падать в эти области как с воздухом, так и с током крови. В осно ве патогенеза ЭАА лежит аллергическая реакция IV типа, опо средованная активацией Т-клеток. Основным типом Т-клеток, определяющих патогенез ЭАА, являются Тх1. Важнейшая роль в патогенезе ЭАА отводится альвеолярным макрофагам.

B. Ramazzini в 1913 г. впервые описал пневмониеподобные заболевания у людей, соприкасающихся с овощной пылью. Де тальное описание так называемого «легкого фермера» сделано J. Campbell в 1934 г. Позднее R. Fawcitt (1936; 1938) пришел к за ключению, что причиной развития «легкого фермера» может яв ляться грибковая инфекция бронхов.

Среди больных с ЭАА преобладают жители сельской местно сти. По данным R. Davies (1980), ЭАА встречается у 4–8% рабо тников сельского хозяйства. Подчеркивается высокий риск сен сибилизации различными плесневыми грибами лиц, работаю щих в сельскохозяйственных производственных помещениях (коровники, хранилища и др.), где концентрация плесневых спор в 1 м

воздуха может составлять до 1600 млн [Terho E. еt al., 1980]. В возникновении «легкого фермера», наряду с термофильными актиномицетами (основная причина), играют роль и грибы Af. Различные виды грибов рода Aspergillus связаны с такими заболеваниями, как «легкое варщиков солода», «легкое сыроваров», субероз (болезнь, развивающаяся у работающих с корой пробкового дерева), а также «легкое лиц, пользующихся кондиционерами». Af может стать причиной развития альвеолита у городских жителей, так как является частым обитателем сырых, плохо вентилируемых помещений, однако в целом как этиоло гический агент Af встречается довольно редко. Сенсибилизация к Af зависит от характера работы, географических или климати ческих факторов, а также других факторов, таких как курение. В крупных промышленных центрах (в Москве), по данным О. Е. Авдеевой и соавт. (1997), в настоящее время ведущими причинами являются птичьи и грибковые (Aspergillus spp.) анти гены. U. Johard и соавт. (1992) всесторонне обследовали 19 рабо чих лесопилки в группе риска развития ЭАА. Группа была разде лена на тех, кто имел преципитирующие антитела к грибам рода Aspergillus, и тех, кто не имел. Как считают авторы, наличие пре ципитирующих антител к плесневым грибам рода Aspergillus не предполагает большего риска развития более интенсивного вос паления в легочной ткани.

137

Y. Cormier и соавт. (1985) не обнаружили влияния пола на ча стоту выделения преципитирующих антител к Af у производите лей молока. M. Katila и соавт. (1972) и H. Schonheyder (1987) по казали, что антитела к Af выявляются чаще у фермеров, нежели у лиц, не занимающихся сельскохозяйственным трудом. Преци питирующие антитела выявлялись у 11% финских фермеров по сравнению с 30–83% в доказанных случаях болезни фермера в некоторых регионах и 4% в контрольной группе [Katila M.-L. et al., 1972]. В выборке наугад среди датских фермеров случаев ЭАА установлено не было, а преципитирующие антитела к Af были обнаружены у 2% [Schonheyder H. et al., 1987]. Установлено, что некоторые рабочие, контактирующие с органической пылью, имеют в крови преципитирующие антитела без симптомов забо левания.

Хотя антигены грибов и являются зачастую фактором, про воцирующим развитие ЭАА, установлено, что клиническая симптоматика, течение болезни, иммунологические нарушения и патоморфологические изменения, возникающие в легких при ЭАА вследствие воздействия самых различных этиологических факторов, не имеют принципиальных отличий [Путов Н. В., Илькович М. М., 1986]. Лечебная тактика также не зависит от выявления аллергии к антигенам грибов. Выделение микотического компонента, как провоцирующего фактора ЭАА, необходимо главным образом для проведения элиминационных мероприятий, часто профессионального характера.

6.4. АЛЛЕРГИЧЕСКИЙ

БРОНХОЛЕГОЧНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ

Впервые классическое описание аллергического бронхолегочно го аспергиллеза (АБЛА) было сделано в 1952 г. [Hinson К. et al., 1952]. C тех пор частота выявления случаев этого заболевания возрастает с каждым годом во всех странах.

Частота выявления АБЛА

Сведений о встречаемости АБЛА в общей популяции нет. Ча стота выявления АБЛА среди больных бронхиальной астмой имеет широкие колебания (см. табл. 14).

Выделение группы риска имеет ключевое значение для иден тификации АБЛА среди больных бронхиальной астмой. V. Mau

138

rya и соавт. (2005) обследовали 105 больных бронхиальной аст мой с помощью кожных тестов, включая пробу с антигеном As pergillus, определение общего IgE, клинический анализ крови и рентгенограмму легких. Диагноз АБЛА устанавливали при соот ветствии всех восьми больших критериев. В результате обследо вания у 28,5% пациентов выявлен положительный тест на Asper gillus, у 11 (10,4%) — положительный специфический тест на IgG и у 8 (7,6%) — положительная реакция на сывороточные преци питины. У 8 из этих 30 больных установлен диагноз АБЛА (26,6%), т. е. у 7,6% от всей обследованной группы. В ходе на блюдения был сделан важный вывод, что сенсибилизация к As pergillus существенно утяжеляет течение астмы.

Ранее T. Eaton и соавт. (2000) обследовали 255 больных аст мой, которым был произведен кожный тест: 218 из 255 (86,8%) были атопиками, и 47 из 255 (21%) имели положительные пробы с антигеном A. fumigatus, из которых 35 сделали компьютерную томографию (КТ). Диагноз АБЛА, соответствующий всем основным критериям, был установлен у 9 из 35 больных (25,7%), минимальным критериям соответствовали 13 из 35 (37,1%). Было сделано заключение, что сенсибилизация к Af отмечена у 20% больных астмой. Диагноз АБЛА был подтвержден КТ у 25–49% таких больных в зависимости от критериев диагноза. Сделан вывод, что проведение кожного теста с антигеном Aspergillus может быть скрининговым методом отбора больных для КТ в связи с подозрением на АБЛА.

Чаще АБЛА выявляют у больных БА в возрасте от 20 до 40 лет, хотя заболевание может начинаться в детстве.

Патогенез АБЛА

Аллергический бронхолегочный аспергиллез

Наиболее тяжелой формой аллергии на грибы Af является ал лергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА). Несомненно, что ведущим фактором в патогенезе АБЛА является наличие ро ста мицелия в легких больного. Постоянный контакт иммунной системы с антигенами гриба приводит к постепенному нараста нию титров IgG и IgE до экстремальных значений. Появление высокоаффинных IgG-антител не приводит к значительной па тологии легких [Johard V. et al., 1992; Cormier Y. et al., 1985]. Од нако появление высокоаффинных IgE является катастрофиче

139

ским, поскольку значительно усиливает астму и может вызвать анафилаксический шок. При лечении АБЛА пожизненно испо льзуются кортикостероидные противовоспалительные препара ты. При прогрессировании заболевания до АБЛА наблюдается продукция IgE- и IgG-антител практически ко всем белкам гри бов Af [Crameri S. et al., 1998; Hemmann R. et al., 1999; Kurup V. et al., 2000].

При развитии АБЛА уровень общего IgE и специфических IgE и IgG достигает экстремально высоких титров, что опреде ляется постоянной антигенной стимуляцией, гуморальным и Tх2-клеточным ответом. Считают, что выраженный поликло нальный антительный ответ является следствием высокого ан тигенного уровня, возникающего из-за пролиферации грибов в дыхательных путях [Leser С. et al., 1992]. По мнению некоторых авторов [VanRens M. et al., 1998], изменение уровня специфиче ского IgA к Af может быть использовано для мониторинга активности процесса в бoльшей степени, нежели IgG к Af. Обычно у больных АБЛА определяют специфические IgE не только к Af, но и к другим ингалируемым антигенам [Kauffman H. et al., 1995]. При формировании АБЛА отчетливо выявляется роль цитокинов, продуцируемых Тх2, — IL-4, IL-5 и IL-13, что, в комбинации с некоторыми особенностями патофизиологии дыхательных путей, может быть главным элементом развития заболевания [Kauffman H. et al., 1995]. В итоге происходит преимущественно эозинофильная инфильтрация легочной ткани с освобождением токсичных протеинов [Slavin R. et al., 1970] и разрушающих коллаген энзимов [Davies W. et al., 1984], что приводит к локальному повреждению легочной ткани. Пассив ный перенос сыворотки, содержащей изотипические IgE и IgG к Af, от больных АБЛА к обезьянам вызывал развитие легочных повреждений после ингалирования спор грибов рода Aspergillus. Освобождение протеолитических энзимов грибами Af и эози нофилами может вызывать развитие центральных бронхоэкта зов, типичных для больных АБЛА [Angus R. et al., 1992]. В брон хоэктатических полостях, в свою очередь, могут развиваться колонии грибов, которые становятся постоянным источником антигенов. В этих местах могут формироваться инфильтраты [Greenberger P. et al., 1993].

Выявлена взаимосвязь АБЛА с сублокусами HLA-DR2 и HLA-DR5 [Chauhan B. et al., 1997]. Многие авторы отмечают повышенную частоту обнаружения АБЛА у больных муковисци

140

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 1314 / 1914 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]