Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Аспергиллез легких

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 195 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

заболеваний или с целью предупреждения отторжения пе ресаженных органов, а также СПИД).

Выделяют острые и хронические формы ИАЛ. Такое разделе ние имеет существенное значение, поскольку диагностическая и лечебная тактика при этих патологических процессах может раз личаться. Общей чертой этих форм аспергиллеза является нали чие инвазивного компонента. Основные различия между остры ми и хроническими формами инвазивного аспергиллеза легких представлены в табл. 5.

Таблица 5

Основные различия острых и хронических форм

инвазивного аспергиллеза легких

Показатель Острый ИАЛ Хронический ИАЛ *

Количество нейтрофильных гранулоцитов

Скорость течения

Распространенность процесса

Терапия первого ряда

Часто нейтропения

Очень быстрая. Без лечения смерть наступает в течение 2–3 нед

Обычно носит мультифокальный или диффузный характер: диффузный эндобронхит переходит в прогрессирующую пневмонию с последующей гематогенной диссеминацией

Вориконазол, амфотерицин-В Итраконазол

Нейтропении нет. Может быть лейкоцитоз

Хроническое течение (более 1 мес) **

Процесс носит локальный характер. Даже при диссеминированном процессе очаги четко ограничены

* Хроническиеформы ИАЛ обычно обозначают термином «хронический некроти ческий легочный аспергиллез» (см. соотв. главу), тогда как, употребляя термин «инва зивный аспергиллез легких», обычно имеют в виду острые формы инвазивного аспер гиллеза, развивающиеся у больных с выраженной иммуносупрессией.

** В реальной практике хронические формы аспергиллеза легких диагностируют ся существенно позднее: диагностика от начала заболевания обычно занимает не ме нее 3–6 мес. Какого-либо специфического лечения больные в этот период обычно не получают.

Подробно проблемы классификации хронических форм ас

пергиллеза легких рассмотрены ниже в соответствующем разделе.

3.2. КЛИНИКА ОСТРОГО ИНВАЗИВНОГО

АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

В целом клинические симптомы инвазивного аспергиллеза, как и других инвазивных микозов, неспецифичны и, таким образом, сами по себе не позволяют установить своевременный диагноз. Ранними симптомами острого ИАЛ являются кашель (обычно сухой) и лихорадка. У больных, получающих КС, температурная реакция может быть менее выраженной. Кровохарканье не явля ется характерной особенностью острого ИАЛ. Одышка чаще от мечена при диффузных процессах и трахеобронхите. В некото рых случаях клиническая картина может напоминать острую ле гочную эмболию.

Аспергиллы могут вызывать трахеобронхиты, которые наи более часто описаны у лиц, перенесших трансплантацию легких, а также у больных СПИДом. У таких пациентов обычно отмечается выраженная одышка, кашель и хрипы, они обычно откашливают слизистые пробки. Рентгенологическое исследование грудной клетки может быть нормальным или выявлять утолщение стенок бронхов, неоднородные инфильтраты, консолидацию и центролобулярные узлы.

Описаны различные виды аспергиллезных трахеобронхитов:

обструктивый бронхиальный аспергиллез — состояние, при котором толстые слизистые пленки, наполненные мицелием аспергиллов, обнаруживаются в дыхательных путях; воспаление слизистой оболочки или инвазия очень незна чительны;

язвенный трахеобронхит, при котором имеется локальная инвазия трахеобронхиальной слизистой оболочки или хря щей мицелием грибов;

псевдомембранозный трахеобронхит, характеризующийся экстенсивным воспалением и инвазией трахеобронхиаль ного дерева с псевдомембранами, состоящими из некроти ческого дебриса и мицелия гриба, покрывающих слизи стую оболочку.

У реципиентов легочных трансплантатов также иногда раз вивается аспергиллез культи. Это осложение является результа том инфекции шовного материала, и таких проявлений можно избежать, если использовать монофиламентный нейлон, а не

шелковые нитки. Такие пациенты жалуются на кашель и могут иметь кровохарканье.

Трахеобронхиальные поражения также встречаются у боль ных гемобластозами, после трансплантаций стволовых клеток и при ХОБЛ.

У больных ИАЛ проксимальную трахеобронхиальную лока лизацию поражения отмечали при бронхоскопии в 20% случаев [Germaud P. et al., 1994]. Поражение обычно стремилось к пери ферическому распространению. Отдельные авторы считают ас пергиллезные трахеобронхиты относительно редким проявлени ем ИАЛ и оценивают их частоту примерно в 7% случаев, наблю дая при этой форме изъязвления или пленчатые налеты на слизистой бронхов [Kemper C. et al., 1993]. Между тем, такое утверждение представляется довольно спорным, поскольку вос палительные изменения в дыхательных путях выявляются при бронхоскопии практически во всех случаях ИАЛ. Это не удивительно, так как именно трахеобронхиальное дерево является входными воротами для аспергиллезной инфекции. При фибробронхоскопии изменения слизистой оболочки бронхов воспалительного характера мы наблюдали у всех больных. J. Sancho и соавт. (1997) отмечали необычные проявления аспергиллеза у больного острым лимфобластным лейкозом. При бронхоскопии во всех бронхах на бледной слизистой оболочке наблюдали множественные узелки белого цвета диаметром 3–5 мм. Мицелий Aspergillus был обнаружен при биопсии одного из узлов и при исследовании промывных вод бронхов. Несмотря на проводимую терапию амфотерицином В (АТ-В), процесс развился в двухсто роннюю пневмонию, множественные абсцессы в мозгу и щито видной железе и привел к смерти больного. В области легочных инфильтратов часто наблюдали образование полостей. Возмож но также формирование в этой области мицетом [Гуртовен ко И. Ю. и др., 1992]. Гистологическая картина инвазивного ас пергиллеза приведена на рис. 10.

При посмертном анализе недиагностированных случаев ИАЛ легких у больных с выраженной иммуносупрессией также нередко определяют наличие микотической микст-инфекции: кандидоза и аспергиллеза. В таких случаях прижизненная диагностика кан дидоза, как правило, не вызывала сложностей, поскольку обыч но наблюдали характерные налеты на слизистой оболочке поло сти рта и симптоматику со стороны пищевода, а при микроско пии налетов обнаруживали псевдомицелий Candida. Появление

при инвазивном аспергиллезе (из библиотеки изображений Kaminski)

Ðèñ. 10. Мицелий гриба Aspergillus в ткани легкого

лихорадки и инфильтратов на этом фоне в ряде случаев приводило к предположению о развитии инвазивного кандидоза легких и назначению флуконазола, в спектр активности которого не входят грибы Aspergillus spp. Неэффективность такой терапии иногда расценивали как отсутствие микотического поражения легких.

3.3. ДИАГНОСТИКА ИНВАЗИВНОГО

АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

Современные методы диагностики инвазивного аспергиллеза направлены на возможно более раннее выявление микотическо го процесса, так как это позволяет существенно повысить выжи ваемость. Между тем, несмотря на некоторый прогресс за по следние годы, диагностика инвазивного аспергиллеза по-преж нему остается трудной задачей.

В 2002 г. группа по изучению микозов Европейской органи зации по исследованию и лечению рака предложила критерии диагноза инвазивных грибковых инфекций для иммунокомпро метированных больных раком и больных, перенесших транс

плантацию гемопоэтических стволовых клеток. Эти критерии в 2008 г. были модифицированы. В поздней интерпретации было исключено первоначальное разделение на «большие» и «малые» критерии.

Критерии для доказанного, вероятного и возможного инва зивного аспергиллеза легких в соответствии с этим консенсусом представлены в табл. 6.

Таблица 6

Диагностические критерии инвазивного аспергиллеза легких

(адаптировано из De Pauw et al., 2008)

Диагноз Критерии

Гистологическое и цитопатологическое исследование легочной ткани выявляет мицелий при биопсии с признаками тканевого повреждения

èëè

Доказанный

Вероятный

Возможный

положительный результат культурального исследования на грибы Aspergillus материала, полученного из легких в ходе стерильной процедуры,

ïëþñ

клинические или рентгенологические критерии, соответствующие инфекции

Наличие факторов риска

ïëþñ

микологические тесты (выявление грибов Aspergillus при микроскопии, или высев из мокроты или БАЛ, или положительный тест на галактоманнан)

Наличие факторов риска

ïëþñ

клинические критерии, соответствующие инфекции

По течению инвазивный аспергиллез обычно подразделяют на острый (менее 1 мес до установления диагноза), подострый (более 1 мес до установления диагноза) или хронический (более 3 мес после установления диагноза).

Критерии вероятного инвазивного аспергиллеза

Факторы риска:

нейтропения (менее 0,5´109/л более 10 дней, связанная по времени с началом грибковой инфекции);

пересадка аллогенных стволовых клеток;

длительное использование кортикостероидов (исключая па циентов с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом) в средней минимальной дозе 0,3 мг/(кг•день), эквивалент ной преднизолону, более 3 нед;

лечение другими препаратами, вызывающими супрессию Т-клеток, например циклоспорином, блокаторами фактора некроза опухоли a, специфическими моноклональными антителами (такими, как алемтузумаб) или аналогами нук леозида в течение последних 90 дней;

тяжелые врожденные иммунодефициты, такие как грану лематозная болезнь; или тяжелые комбинированные имму нодефициты.

Клинические критерии

При поражении нижних дыхательных путей (наличие одного из следующих трех симптомов на КТ):

плотные, четко отграниченные очаги с симптомом «венчика» или без него;

симптом «полумесяца»;

полость.

При трахеобронхите:

трахеобронхиальные изъязвления, узлы, псевдомембраны, бляшки или струпья, обнаруженные при бронхоскопии.

Микологические критерии

Прямые тесты (цитология, прямая микроскопия или культу ральное исследование).

Обнаружение мицелиальных грибов в мокроте, БАЛ, брашбиоптатах.

Наличие одного из следующих признаков:

обнаружение элементов мицелиального гриба при мик роскопии;

выделение культуры Aspergillus.

Непрямые тесты (определение антигена или компонентов клеточной стенки):

галактоманнановый антиген в cыворотке крови, БАЛ или цереброспинальной жидкости;

b-d-глюкан в сыворотке крови.

Таким образом, для постановки диагноза «вероятный инва зивный аспергиллез» необходимо наличие факторов риска, кли

нических и микологических критериев. Ситуации, когда име ются факторы риска и клинические критерии, но отсутствуют микологические, рассматривают как «возможный инвазивный аспергиллез».

«Золотым стандартом» в диагностике аспергиллеза остается гистологическое подтверждение инфекции, полученное при биопсии из очага поражения. Это исследование позволяет исклю чить другие диагнозы, такие как злокачественные новообразова ния и немикотические поражения. Однако биопсию не всегда возможно выполнить, учитывая угрозу возникновения кровоте чения, так как у больных часто имеется тромбоцитопения. Ха рактер полученной гистологической картины может меняться в зависимости от предлежащего заболевания.

Обнаружение элементов грибов в биоптате подтверждает диагноз, хотя даже в случаях активного процесса образцы тканей с грибами могут и не попасть в биоптат. Однако для окончательного диагноза необходимо гистологическое исследование с обнаружением ветвящегося под острым углом, септированного, непигментированного мицелия шириной 2–4 мкм и культуральное исследование (посев) биоптатов вовлеченного органа на грибы рода Aspergillus. Следует помнить, что в крови, спинномозговой жидкости и костном мозге обнаружить аспергиллы удается крайне редко, а трансбронхиальная или браш-биопсия часто дают ложноотрицательные результаты (С-III). Если имеются эндобронхиальные очаги, их биопсия может оказаться полезной для установления диагноза. Мицелий аспергиллов в препарате лучше всего идентифицировать метенамин-серебряной окраской по Гомори–Грокотт (GMS) и методом окраски Шиффйодной кислотой (ШИК, или PAS-реакция) (B-III). Эти методы желательно включать в первичное исследование тканей при по дозрении на инвазивное грибковое поражение. Нужно отметить, что мицелий грибов Aspergillus spp. трудно отличить от мицелия грибов-возбудителей феогифомикозов, например Fusarium spp., Scedosporium apiospermum (Pseudoallescheria boydii) и некоторых других видов. Кроме того, серьезным препятствием для биопсии у больных с гемобластозами является риск геморрагических осложнений, так как эти больные часто имеют тромбоцитопе нию [Rosenberg А. et al., 1993; Vehreschild А. еt al., 2010]. Таким образом, гистологическое подтверждение диагноза во многих случаях невозможно и диагноз устанавливают на основании со вокупности факторов риска (иммуносупрессия), клинических

симптомов, данных рентгенологического исследования, культу рального и микроскопического исследования бронхоальвеоляр ной жидкости, а также по определению таких компонентов кле точной стенки гриба, как галактоманнан. Культуральное иссле дование крови при инвазивном аспергиллезе обычно не дает результата даже при диссеминированных процессах и считается бесполезным [Barnes P. et al., 2007; Sales M. et al., 2009]. Наибо лее широкое применение имеют культуральное и микроскопи ческое исследование мокроты и бронхиальных смывов.

Высокоспецифичным методом исследования с большой диа гностической ценностью в отношении инвазивного аспергилле за у иммунокомпрометированных больных является получение бронхоальвеолярного лаважа (БАЛ) с последующим цитологиче ским и бактериологическим исследованиями и (или) определе нием в нем антигена гриба (В-II) [Kahn F. et al., 1986; Levy H. et al., 1992]. Однако такие исследования обладают довольно низкой чувствительностью и занимают довольно много времени. Культуральное и микроскопическое исследование БАЛ на грибы As- pergillus spp. имеет при ИАЛ чувствительность 43% и специфичность 100%, а ПЦР-исследование БАЛ имеет чувствительность от 67 до 100% и специфичность от 55 до 95% [Reichenberger F. et al., 2002]. I. Raad и соавт. (2002) сообщили, что чувствительность, специфичность, уровень положительной и отрицательной предсказательности ПЦР при исследовании БАЛ при вероятном ИАЛ составили 80, 93, 38 и 99% соответственно.

Во всех случаях следует производить как микроскопическое, так и культуральное исследование бронхиальных смывов. Высев грибов позволяет определить вид гриба, поскольку причиной ИАЛ могут быть различные виды Aspergillus. Õîòÿ A. fumigatus яв ляется наиболее частым возбудителем при ИАЛ, отмечен рост числа сообщений, когда процесс был вызван другими возбудите лями, такими как A. niger, A. terreus è A. flavus. Некоторые из этих видов (такие как A. terreus è A. nidulans) резистентны к амфотери цину В.

Значимость выделения грибов рода Aspergillus из мокроты за висит от иммунного статуса организма. У иммунокомпетентных больных выделение Aspergillus почти всегда представляет собой колонизацию и клинически не значимо. С другой стороны, у бо льных с иммунодефицитами выделение грибов рода Aspergillus является важным признаком наличия инвазивного процесса. У больных c лейкозами или у лиц, перенесших трансплантации

костного мозга, высев грибов свидетельствует о наличии аспер гиллеза в 80–90% случаев [Yu V. et al., 1986; Horvath J. et al., 1996]. В случаях обнаружения непонятных инфильтратов в лег ких при отсутствии эффекта от антибактериальной терапии вы деление грибов рода Àspergillus в мокроте должно рассматривать ся как вероятный этиологический агент и требует проведения специфической терапии. Тем не менее, если культуры из мокро ты не получено, это вовсе не исключает ИАЛ, поскольку отрица тельный анализ мокроты отмечен у 70% пациентов с подтверж денным инвазивным аспергиллезом [Zmeili O. et al., 2007]. Ранее D. Denning и соавт. (1998) сообщили, что грибы Aspergillus выде ляли только в 8–34% случаев острого инвазивного аспергиллеза.

Кроме того, определение культуры гриба занимает довольно продолжительное время (3–5 сут), поэтому, если для начала тера пии руководствоваться только получением культуры, это пред ставляет известный риск для жизни больного. Известно, что при начале лечения после 10 дней от первых клинических проявлений смертность достигает 90%. Если терапию начинали раньше, то смертность падала до 40%, поэтому отсутствие у больных с выраженной иммуносупрессией эффекта от антибактериальной терапии пневмонии часто рассматривают как возможность развития ИАЛ и немедленно начинают лечение таких больных. В то же время P. Verveij и соавт. (1995) проанализировали некультуральные методы диагностики аспергиллеза в своем стационаре и сообщили, что 40% больных с нейтропенией имели лихорадку и инфильтраты в легких, 25% получали эмпирическую антифунга льную терапию, но только у 6% был обнаружен инвазивный ас пергиллез. Поэтому для назначения рациональной терапии со вершенствование диагностики остается чрезвычайно актуальной проблемой.

Рентгенологические исследования

при инвазивном аспергиллезе

Обычная рентгенография не позволяет определять измене ния в легких на ранних этапах заболевания. При постановке диагноза существенное значение придается компьютерной то мографии (КТ) высокого разрешения. Считается, что это иссле дование необходимо для ранней диагностики в период, когда клинические проявления еще минимальны и неспецифичны. Цель КТ — выявление очагов затемнения для последующей био

псии или оценки эффекта терапии. КТ в настоящее время явля ется необходимой диагностической процедурой при инвазивном аспергиллезе, кроме того, имеется небольшой опыт применения КТ-ангиографии, что, как предполагается, позволяет дифферен цировать инвазивные микозы от инфильтратов, вызванных дру гими причинами [Stanzani M. et al., 2012]. Аспергиллез легких обычно проявляется единичными или множественными узлами с образованием полостей или без них, пятнистой или сегмента льной консолидацией или перибронхиальной инфильтрацией с симптомом «дерево с почками» или без него. В обзоре M. Horger и соавт. (2005) было показано, что маленькие (менее 1 см) узлы встречались в 43% случаев (20 из 46), с консолидацией — в 26%, большие узлы — в 21% и перибронхиальные инфильтраты — в 9%. Исследование A. Cornillet и соавт. (2006), которое включало больных как с нейтропенией, так и без нейтропении, показало, что более специфические симптомы (узлы и полости) встречались редко, а основные рентгенологические изменения включали консолидацию, инфильтраты в виде матового стекла и плевральную эффузию. Подобные рентгенологические изменения лучше всего изучены у больных с нейтропенией, у которых основные проявления обычно включают узлы, окруженные инфильтратом по типу «матового стекла», называемым «симптомом венчика или ореола» и отражающим кровоизлияние в область, окружающую место внедрения гриба (рис. 11). Эти узлы обычно увеличиваются даже в ходе соответствующей специфической терапии и могут сформировать внутри полость. В этом случае можно наблюдать «симптом полумесяца». Тем не менее в исследовании А. Cornillet и соавт. (2006) показано, что у больных с нейтропенией наиболее часто были представлены сегментар ные области консолидации, нежели классические узлы. Схожие изменения описаны у реципиентов солидных органов [Gavalda J. et al., 2005]. В когорте из 139 детей наиболее частыми рентгено логическими изменениями были узлы (35%), у некоторых паци ентов сформировались полости (2%) [Burgos A. et al., 2008]. Ангиоинвазивный легочный аспергиллез часто характеризуется множественными узелками 1–3 см в диаметре, уплотнением с клиновидной зоной некроза. И, реже, трахеобронхиальным ис тончением, плевральной инвазией и хилярными или медиасти нальными массами. Наблюдаемые узлы локализуются перифе рически, часто на плевральной поверхности или связаны с ле гочной септацией.

<<< < Предыдущая 1 2 3 45 / 195 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]