Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Аспергиллез легких
.pdf
нии в легких выявлены множественные очаги уплотнения неясного генеза.
В институте пульмонологии после открытой биопсии легких был установ
лен диагноз аспергиллез, и больной был переведен в микологическую кли
нику. Особо отмечены профессиональные факторы: работает шофером
мусоровоза, т. е. постоянно пребывал в условиях повышенных споровых
нагрузок. Объективно: состояние удовлетворительное. Дыхание жесткое,
хрипы не прослушивались, отмечено некоторое ослабление дыхания в
нижних отделах легких справа.
Фибробронхоскопия: слизистая трахеи и бронхов без воспалительных
и специфических изменений. Рентгенограмма: диафрагма расположена
низко с ровными контурами, междолевые щели подчеркнуты. В легких мно
жественные, средней интенсивности, очаговые тени, в язычковых сегмен
тах ячеистая перестройка легочного рисунка. Сердце и аорта без особен
ностей. Функция внешнего дыхания: без отклонений от нормы. Биопсия
легкого: легкое гиперпигментировано, сравнительно маловоздушно, при
пальпации в строме определялись плотные круглые образования разме
ром с горошину. Гистологическое заключение: аспергиллез легких. Анализ
крови: л. — 12,4 ´10
6%, СОЭ — 34 мм /ч. При посеве мокроты роста грибов не выявили. Опре
делялись преципитирующие антитела к A. fumigatus.
9
/ë, á. — 1%, ï. — 10%, ñ. — 68%, ëèìô. — 15%, ìîí. —
Обсуждая развитие заболевания, представляется, что пуско-
вым процессом явилась острая респираторная вирусная инфекция и имеющая место на этом фоне локальная или общая иммуносупрессия. Схожие случаи наблюдались нами и позднее. Заподозрить диагноз по анализу рентгенограмм или КТ в подобных
случаях невозможно. Практически во всех случаях диагноз устанавливался по данным открытой биопсии легкого. Исследование
проводилось в связи с неэффективностью туберкулостатической
и антибактериальной терапии. Во всех наблюдениях заболева
ние также началось с клиники острой респираторной вирусной
инфекции.
-
-
-
-
-
-
-
-
Клинический случай 3. Третья форма хронического инвазивного аспер
гиллезного поражения представляла собой классическую картину ХНЛА,
т. е. деструктивную пневмонию с формированием аспергиллемы внутри
образовавшейся полости у больного с ХОБЛ. Больной Н. Н., 54 лет, свар
щик, поступил в клинику с диагнозом: абсцесс нижней доли левого легкого.
Заболел остро: отмечено резкое повышение температуры тела и кашель.
Обратился к врачу по месту жительства, при флюорографии обнаружили
полость в верхней доле левого легкого. Был госпитализирован в противо
туберкулезную больницу с подозрением на туберкулез легких. На фоне
проведения неспецифической терапии (антибиотики) отмечено улучшение
общего состояния, однако далее при присоединении специфической ту
беркулостатической терапии наблюдали увеличение полости. В НИИ фти
зиопульмонологии была произведена операция (верхняя лобэктомия сле
ва). Гистологическое исследование: толстостенная гигантская полость,
101
-
-
-
-
-
-
содержащая аспергиллы. Хронический бронхит. Периваскулярный и пе
рибронхиальный склероз. Ранний послеоперационный период протекал
гладко, однако через 2 нед было отмечено нарастание интоксикации, появ
ление инфильтрата в оставшейся нижней доле левого легкого, который,
несмотря на проводимую массивную антибиотикотерапию, подвергся де
струкции с образованием крупной полости. Рентгеноскопическое исследо
вание: левое легкое расправлено. В нижней доле на месте пневмониче
ской инфильтрации крупная (6,5 ´ 8,0 см) полость с четкими контурами и
стенками 0,2–0,9 см (рис. 12). Просвет полости частично заполнен неодно
родными секвестированными массами. Посев мокроты выявил рост A. fu
migatus в 3 точках посева. Больной был госпитализирован с жалобами на
кашель с обильной мокротой серого цвета, боли в левой половине грудной
клетки, потливость, повышение температуры тела. Объективно: состояние
тяжелое, выраженная одышка в покое (27 в 1 мин), актроцианоз. Ниже уг
лов лопаток слева дыхание не проводилось.
Клинический анализ крови: Hb. — 93 г/л, эр. 3,1 ´ 10
12
/ë, ë. — 23,4 ´ 109/ë,
п. — 6%, с. — 76%, э. — 1%, лимф. — 16%, мон. — 2%, СОЭ — 67 мм/ч. Ми
кологическое исследование мокроты: неоднократно наблюдали обильный
рост À. fumigatus. Преципитирующие антитела к A. fumigatus не выявлены.
При поступлении пациент был расценен как больной с абсцессом легких и
с присоединением аспергиллезного процесса. В ходе проводимой терапии
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Ðèñ. 12. Рентгенограмма больного Н.
Диагноз: Хронический некротический легочный аспергиллез. Видна
гигантская полость в левом легком с содержимым, напоминающим аспергиллему
102
состояние больного стабилизировалось, прогрессирование полости пре
кратилось, уменьшилось количество мокроты. Был направлен на опера
тивное лечение. Однако на тот момент от оперативного лечения отказался
и в течение лета лечился кумысом. Отмечал общее улучшение состояния.
Повторно поступил в клинику через 6 мес с жалобами на кашель с умерен
ным количеством мокроты, субфебрильную температуру тела, одышку.
При клиническом анализе крови выявили гипохромную анемию, умерен
ный лейкоцитоз: л. — 12,3 ´ 10
лимф. — 31%, мон. — 7%, СОЭ — 54 мм/ч. Преципитирующие антитела к
A. fumigatus не выявлены. При посеве мокроты на грибы выявлен рост
А. fumigatus и Candida albicans. Бактериологический посев мокроты: рост
Streptococcuspneumoniae, Haemophilus influenzae, Staphylococcus aureus.
На рентгенограмме отмечали более плотное и однородное состояние
грибного содержимого полости, объем доли уменьшился за счет фиброза.
В связи с отсутствием рентгенологической динамики в ходе консервативной
терапии, было вновь рекомендовано оперативное лечение. Произведена
пульмонэктомия слева. В послеоперационном периоде проведен повтор
ный курс антифунгальной терапии. Больной выписан в удовлетворитель
ном состоянии. Наблюдение в динамике не выявило рецидива процесса.
9
/ë, ï. — 6%, ñ. — 53%, ý. — 2%, á. — 1%,
Несомненно, что хронические инвазивные поражения лег-
ких грибами рода Aspergillus являются на настоящее время наиболее трудно диагностируемой формой аспергиллеза. Практически во всех случаях в основе диагностики лежало гистологическое исследование биоптатов. Преципитирующие антитела к
A. fumigatus были обнаружены только у пяти больных: у двух с
поражением бронхов, имеющих фоновым заболеванием опухолевый процесс, и у больных с диссеминированным аспергиллезом. Обращает на себя внимание тот факт, что, несмотря на от
сутствие выявленного антительного ответа, во всех образцах
мокроты у больного с деструктивной пневмонией были выделе
ны грибы A. fumigatus. Это, несомненно, является важным крите
рием диагностики данной клинической формы ХНЛА, посколь
ку проведение биопсии в подобных случаях не всегда возможно.
Таким образом, обильная гнойная мокрота, поступающая из
очага распада, является важным субстратом для культурального
исследования при подозрении на ХНЛА. В последнее время для
диагностики хронического аспергиллеза легких применяют ис
следование БАЛ на галактоманнановый антиген. Считают, что
этот тест более чувствителен и специфичен для таких больных,
чем культуральный метод и анализ на определение того же га
лактоманнана в сыворотке крови [Izumikawa K. et al., 2012].
Дифференциальную диагностику ХНЛА следует проводить в
группе больных с поражениями легких, напоминающими тубер
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
103
кулез, у которых нет выделения МБТ. В таких случаях определе
ние полости в легких (с содержимым или без него) с инфильтра
цией вокруг нее, выделение грибов Aspergillus spp. в мокроте или
БАЛ, обнаружение специфических IgG к A. fumigatus и антигена
Aspergillus делают диагноз ХНЛА высоковероятным. Диагности
ческие критерии ХНЛА представлены в табл. 11.
Таблица 11
Диагностические критерии для хронического
некротического легочного аспергиллеза (по М. Kousha и соавт., 2011)
-
-
-
Диагностические
критерии
Клинические
Рентгенологические
Лабораторные
Хронические (>1 мес) легочные или системные симптомы,
включая один из следующих: потеря массы тела,
продуктивный кашель или кровохарканье. Отсутствие
явного иммунодефицитного состояния (например,
гемобластоза, нейтропении, трансплантации органов)
Полостные легочные поражения с наличием
паракавитарных инфильтратов. Формирование новых
полостей или увеличение со временем старых
Повышенный уровень маркеров воспаления (С-реактивный
белок, СОЭ). Выделение Aspergillus spp. из легочных или
плевральных полостей или выявление преципитирующих
антител к Aspergillus. Исключение других патогенов,
которые вызывают схожие клинические проявления,
включая микобактерии и эндемические грибы
Характеристика
4.3. ЛЕЧЕНИЕ ХРОНИЧЕСКОГО
НЕКРОТИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА
Медикаментозное лечение
Хотя первыми препаратами, применявшимися для лечения
ХНЛА, были йодиды, до недавних пор основным лекарствен
ным средством, использовавшимся в терапии этого заболевания,
все же оставался АТ-В. АТ-В вводили преимущественно внутри
венно. Его эффективность отмечена лишь у небольшого числа
больных ХНЛА. Больные получали препарат в средней суммар
ной дозе 1,6 г. Хороший клинический эффект был получен в ре
зультате внутриполостного чрескожного введения АТ-В в дозе
0,5 г, хотя такое лечение было проведено только у 11 больных
[Bennet M. et al., 1990]. Осложнения внутриполостного введения
-
-
-
-
104
АТ-В были описаны у 17%, включая системные реакции, потре
бовавшие прекращения терапии, и малый пневмоторакс, кото
рый не потребовал лечения [Hargis J. et al., 1980]. Неудобство
чреcкожного пути введения обусловлено необходимостью уста
новки постоянного катетера. Следует отметить, что при лечении
ХНЛА могут быть использованы несколько другие режимы вве
дения АТ-В, нежели при остром инвазивном аспергиллезе, на
пример не ежедневные инфузии, а введение препарата через
день или 2 раза в неделю.
В настоящее время основу терапии ХНЛА составляют азолы,
в частности итраконазол и вориконазол.
В отличие от пациентов с острым инвазивным аспергиллезом
практически все больные ХНЛА получают первоначальную те
рапию пероральными антимикотиками, хотя в этих случаях по
казано применение нагрузочных доз и мониторинг препарата.
Наибольший опыт применения имеется у итраконазола, хотя в
последнее время все чаще стали использовать вориконазол.
Пероральная терапия
Когда показана пероральная терапия, в качестве препаратов
первой линии рекомендуются итраконазол (200 мг 2 раза в сутки) или вориконазол (200 мг 2 раза в сутки) [Walsh T. et al., 2008].
Хотя опыт по применению итраконазола больше, вориконазол
обладает такой же активностью против грибов рода Aspergillus,но
лучше переносится и также может быть использован для лечения
хронических форм аспергиллеза легких. Выбор препарата осно
вывается на переносимости, стоимости и возможных лекарст
венных взаимодействиях.
Наиболее часто используют итраконазол. В европейских ис
следованиях отмечена высокая эффективность этого препарата.
Применение итраконазола в дозе 200–400 мг ежедневно в тече
ние 1–7 мес привело к излечению 7 и улучшению у 4 больных из
12 [Dupont B. et al., 1990]. При наблюдении в динамике (в сред
нем 10,9 мес) летальных исходов в этой группе больных не отме
чали. Интересно, что у 3 больных после прекращения лечения
итраконазолом наблюдали рецидив заболевания. С другой сто
роны, W. Caras и J. Pluss (1996) описали ограниченную эффек
тивность итраконазола. Они выделили живые грибы Aspergillus в
патологическом материале от трех больных, отмечавших клини
ческое улучшение во время проведения терапии итраконазолом.
Авторы считают, что терапия итраконазолом может быть непол
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
105
ной или неэффективной. Отсутствие рентгенологической дина
мики наряду с клиническим улучшением отмечали также и при
внутривенном применении АТ-В [Binder R. et al., 1982]. Не иск
лючено, что в ряде случаев возможно развитие рецидива заболе
вания, поскольку возбудитель вновь может попасть в дыхатель
ные пути, уже имеющие серьезные дефекты. Так, описан реци
див заболевания у садовника [Saraceno J. et al., 1997]. Другие
методики, такие как чреcкожное введение или инстилляция че
рез бронхоскоп, а также липосомальный АТ-В, вероятно, могут
быть применимы, если указанная выше терапия не дает эффекта
и отмечается клиническое ухудшение.
В проспективном открытом исследовании перорального во
риконазола у 21 больного ХНЛА полный или частичный ответ
наблюдали у девяти пациентов (43%) [Sambatakou Н. et al., 2006].
Позднее ретроспективное исследование показало, что 10 из 15
пациентов (67%) с ХНЛА, которые получали вориконазол, имели рентгенологическое и клиническое улучшение; у 8 из 13
(62%) эффект рассматривался как контроль за процессом в среднем 10 мес (от 6 до 36 мес) лечения [Camuset J. et al., 2007]. Наконец, открытое исследование микафунгина, включавшее 9 пациентов c ХНЛА, получило положительный эффект у 6 из них
[Kohno S. et al., 2004].
Позаконазол оценили ретроспективно по результатам лече-
ния 67 пациентов с хроническим аспергиллезом легких, которые
получали препарат по меньшей мере 6 мес [Felton Т. et al., 2010].
У 61% пациентов получена положительная динамика через 6 мес
терапии и у 46% — через 12 мес. Это показывает, что эффектив
ность позаконазола примерно такая же, как итраконазола и во
риконазола, хотя для определения оптимальной терапии необхо
димы дополнительные исследования. Позаконазол используют у
больных, у которых другие режимы лечения неэффективны
вследствие токсичности или резистентности. Раствор позакона
зола принимают внутрь в дозе 400 мг 2 раза в день с жирной пи
щей. Внутривенных форм позаконазола нет.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Парентеральная терапия
АТ-В и эхинокандины, такие как микафунгин, следует при
менять у тяжелых больных, у которых терапия азолами была не
эффективной. Почти во всех исследованиях эхинокандинов
применяли микафунгин. Одно открытое рандомизированное
исследование сравнивало микафунгин с внутривенным ворико
106
-
-
-
назолом в качестве начальной терапии хронического аспергил
леза легких, и ответ на лечение был схожим [Kohno S. et al.,
2010]. Более позднее исследование микафунгина у 38 пациен
тов c хроническим аспергиллезом легких позволяет предполо
жить, что оптимальная доза микафунгина — 150 мг 1 раз в день
[Kohno S. et al., 2011]. Опыт применения АТ-В для первонача
льной терапии хронических форм аспергиллеза показал, что та
кое лечение также эффективно [Denning D. et al., 2003].
Длительность лечения
-
-
-
-
-
Для лечения ХНЛА требуются длительные курсы антифунга
льных препаратов, хотя и в этом случае эффективность терапии
относительно низка, что связано с трудностью достижения вы
сокой концентрации препаратов в гранулемах [Bennett M. et al.,
1990; Dupont B. et al., 1990; Hirano K. et al., 1997; Endo S. et al.,
2001; Wong Р. et al., 2001]. При прекращении лечения могут отмечаться рецидивы. При этом вновь возвращаются клинические
симптомы, изменения на рентгенограммах и нарастают титры
преципитирующих антител к A. fumigatus. В том случае, когда существует возможность оперативного удаления очагов аспергиллеза, показано хирургическое вмешательство.
Оценка ответа на лечение
Ответ на антифунгальную терапию оценивается по легоч-
ным симптомам (кашель, продукция мокроты, одышка), общему состоянию и изменению массы тела. Симптомы обычно
улучшаются в течение первых шести–восьми недель лечения, и
недостаточный эффект в течение 12 нед может быть расценен
как неудача. Более сложно оценивать эффективность лечения у
пациентов с сочетанной легочной патологией.
Контроль титров преципитирующих антител к грибам A. fu
migatus — наиболее полезный лабораторный тест, однако для их
изменения требуются месяцы. Воспалительные маркеры, такие
как СРБ и (или) СОЭ, снижаются, когда терапия успешна, но
медленно и не полностью.
Рецидив кровохарканья может означать неэффективность
антифунгальной терапии.
-
-
-
107
Мониторинг в течение терапии
Примерно каждые три месяца терапии следует проводить мо
ниторинг, включающий определение преципитирующих анти
тел к грибам A. fumigatus, а также маркеров воспаления (СРБ,
СОЭ), рентгенологическое исследование каждые 6–12 мес в за
висимости от клинического течения (например, при ухудшении
эти исследования можно делать чаще).
Если случается обострение, следует исключить возможные
конкурентные бактериальные респираторные инфекции, обострение бронхиальной астмы и (или) АБЛА, рецидив или вспышку
туберкулеза или нетуберкулезной микобактериальной инфекции
или опухоли с их возможными рецидивами.
Применение антифунгальных азолов эффективно в 60–80%
случаев в зависимости от препарата, концентрации лекарствен
ного средства, чувствительности микроорганизма и, возможно,
некоторых, пока еще не ясных иммунных параметров.
Пациенты, которым антифунгальная пероральная терапия не
помогла, или тяжелые больные с прогрессирующим заболеванием могут потребовать терапии внутривенным АТ-В или микафунгином.
Имеются четыре основные причины неэффективности терапии:
1. Низкая концентрация азолов. Вариабельная биодоступ-
ность итраконазола, вориконазола и позаконазола представляет проблему для врачей, которая, впрочем, может быть решена
мониторингом этих препаратов. Низкая концентрация может
быть обусловлена низкой абсорбцией; неподходящим време
нем приема относительно еды, быстрым метаболизмом вслед
ствие лекарственных взаимодействий, переводом капсульных
форм на разнообразные генерики, несоблюдением режима
приема. В большинстве случаев, когда отмечаются низкие кон
центрации итраконазола, изменение формы, улучшение време
ни приема с едой и удаление лекарственных взаимодействий
позволяют достичь адекватных сывороточных концентраций.
Если такая стратегия не дает результата, повышение дозы до
200 мг три раза в день обычно дает эффект. Генерики, выпуска
емые в различных странах мира, имеют вариабельную биодос
тупность. Низкие концентрации позаконазола могут быть след
ствием приема натощак и недостаточного количества пищи;
изменение дозы на 200 мг 4 раза в день и увеличение количест
ва жирной пищи может быть полезным.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
108
2. Антифунгальная резистентность. Резистентность к одному
или нескольким азолам может встречаться как в течение длите
льного лечения, так и при отсутствии антифунгальной терапии
[Denning D. et al., 2011]. Низкие концентрации итраконазола,
возможно, способствуют развитию резистентности к этому
препарату и, вероятно, перекрестной резистентности к другим
азолам. Выделение культуры гриба в ходе терапии является по
казанием для определения чувствительности или, если это не
возможно, изменения лечения. Резистентность к итраконазолу
встречается гораздо чаще, чем к вориконазолу и позаконазолу.
Штаммы грибов Aspergillus, резистентные к итраконазолу, могут
иметь перекрестную резистентность и к вориконазолу, но обыч
но не имеют. Резистентные к итраконазолу штаммы могут иметь
более высокие МИК к позаконазолу. У пациентов, у которых те
рапия азолами не дает эффекта, следует проводить тесты на чув
ствительность к антимикотикам. При выявлении штаммов с
МИК `4 мкг/мл к итраконазолу или вориконазолу с высокой вероятностью можно не получить ответ на терапию этими препаратами. Штаммы с МИК `1 мкг/мл к позаконазолу с высокой
вероятностью не ответят на позаконазол [Felton T. et al., 2010;
Verveij Р. et al., 2009]. Некоторые штаммы, резистентные ко всем
азолам, требуют перевода на длительную терапию АТ-В (обычно
липид-ассоциированными формами) или микафунгином, так
как азол-резистентные штаммы не имеют перекрестной резистентности к антифунгальным препаратам других классов.
3. Сочетанные инфекции. Нетуберкулезная микобактериаль
ная инфекция может предшествовать или сочетаться с хрониче
ским аспергиллезом легких, сопровождающимся образованием
каверн. В этих случаях рифампицин или рифабутин должны
быть отменены, если это возможно, поскольку индуцируют ме
таболизм азолов, что приводит к низким сывороточным концен
трациям азолов. Многие больные с хроническим аспергиллезом
легких имеют бронхоэктазы, продуцирующие значительное ко
личество гнойной мокроты, что само по себе способствует раз
витию грибов или наложению бактериальной инфекции. В таких
случаях показано назначение антибиотиков. Когда возникает
бактериальная суперинфекция, например Pseudomonas aerugino
sae, можно обнаружить жидкость в легких. Если в мокроте ниче
го не удается выявить, может быть необходима чрескожная ас
пирация или дренаж таких полостей в сочетании с антибактери
альной терапией.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
109
4. Дефект продукции IFN-g. Иногда у больных хроническим
аспергиллезом легких определяется некоторое число относитель
но легких иммунных дефектов, но только один излечимый — это
дефицит IFN-g, выявляемый по ответу на стандартные стимулы
[Kelleher et al., 2006]. Заместительная доза IFN-g (50 мкг подкож
но три раза в неделю на ночь) показывает существенный эффект
терапии. Терапия IFN-g может быть эффективна при нормальном
уровне собственного цитокина. Так, у троих пациентов без изве
стного дефекта продукции IFN-g получили стабилизацию или
улучшение состояния, когда применили IFN-g в комбинации с
итраконазолом [Denning D. et al., 2003]. В другом наблюдении
схожий эффект был получен у двух больных с низкой продукцией
IFN-g [Kelleher et al., 2006]. Для определения роли терапии IFN-g,
оптимальной дозы и частоты его введения в этой группе пациен
тов необходимы дополнительные исследования.
Оперативное лечение
Опыт применения оперативного лечения (резекция легкого)
ограничен малым количеством больных. Хороший исход может
быть получен в группе менее тяжелых больных. Хотя у 13 из 15
больных получили клиническое улучшение после проведения резекции, осложнения отмечали у 40% (2 — смерть, 2 — эмпиема, 1бронхоплевральная фистула, 1 — абсцесс, 1 — пневмония). Это
ограничивает широкое применение оперативного лечения, однако и случаи абсолютного успеха такого лечения тоже описаны с
наблюдением в течение 6 лет после операции [Endo S. et al., 2001].
-
-
-
-
Прогноз
Прогноз при ХНЛА определяется сопутствующими хрониче
скими заболеваниями, сроками постановки диагноза, задержка
ми в терапии или ее токсическими эффектами. Сообщения о
смертности при ХНЛА широко варьируют и ограничены непол
ным наблюдением в динамике (от 2 до 50 мес, в среднем —
12 мес). В работе W. Gefter (1981) опубликованы данные о 39%
смертности при ХНЛА, тогда как в статье B. Dupont (1990) у боль
ных, получавших итраконазол, смертность наблюдалась на уров
не менее 10%. Это различие может быть как следствием меньшей
тяжести заболевания в наблюдавшейся группе больных, так и ре
зультатом более эффективного и менее токсичного лечения итра
коназолом.
-
-
-
-
-
-
-
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]