Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Аспергиллез легких

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 56 / 196 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Ðèñ. 11. Рентгенологические признаки аспергиллеза:

à — симптом «венчика»; á — симптом «мениска»

Итак, разрежение ткани вокруг узла («симптом ореола, нимба или венчика» — «halosigh»), что по сути является отеком или кровоизлиянием вокруг ишемического очага, является ранним сигналом инвазивного аспергиллеза у больных с высокой степе нью риска. У больных с меньшей степенью риска этот симптом неспецифичен и может наблюдаться при других грибковых ин фекциях (Mucorales, Fusarium, Scedosporium), лимфоме, бактери альных процессах, вызываемых Nocardia è Pseudomonas, а также при бронхоальвеолярной карциноме. Так называемый симптом «полумесяца» или «мениска» («aircrescentsigh») формируется позднее и отражает некроз узла после инфильтрации нейтрофи лами и появления способности давать воспалительный ответ. С точки зрения ранней диагностики ИАЛ, он менее значим, чем симптом «венчика».

При рентгенографическом исследовании на поздних стадиях заболевания можно обнаружить характерные клиновидные участки затемнения или полости, сопряженные с плеврой [Gefter W. et al., 1992; Miller W. et al., 1996].

Серологическая диагностика

инвазивного аспергиллеза

Диагностика заболеваний, обусловленных грибами рода Aspergillus, осложняется также тем, что эти грибы являются повсе-

местно распространенными микроорганизмами. Использование в диагностике определения антител к аспергиллам дает разноре чивые результаты. У пациентов группы риска анализ часто ока зывается ложноотрицательным. Антитела к Àspergillus spp. могут быть обнаружены у больных острым ИАЛ, но чувствительность и специфичность этих тестов очень низка. В большинстве случа ев острого ИАЛ антитела начинают обнаруживать, когда анти фунгальная терапия уже проводится и отмечается улучшение со стояния больных [Denning D., 1998]. Несколько большую цен ность имеют повторные исследования, при которых определяют как антитела, так и антигены [Tomee J. et al., 1995] (B-II), однако четких рекомендаций, насколько часто следует проводить такие исследования, нет. Поэтому определение антител к грибам As pergillus для диагностики инвазивного аспергиллеза значения не имеет.

В настоящее время наиболее широко используется определе ние галактоманнана. Галактоманнан является важным компо

нентом клеточной стенки грибов Aspergillus, который высвобож дается в процессе роста мицелия. Обнадеживающие результаты были получены по определению аспергиллезного галактоманна на в моче, крови, спинномозговой жидкости и бронхоальвеоляр ных смывах больных с помощью иммуноферментного анализа (ИФА). Этот тест стандартизирован и доступен к применению в большинстве лабораторий.

Интерпретация галактоманнанового теста

Интерпретация теста на галактоманнановый антиген произ водится по определению индекса оптической плотности (ИОП). Поначалу, главным образом в Европе, с целью «отсечь» ложно положительные результаты, положительными считали относите льно высокие показатели ИОП (от 1 до 1,5). Более поздние ис следования показали, что более низкие границы ИОП (от 0,5 до 0,7) обеспечивают лучшие результаты для диагностики. В настоящее время Управление по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств США (FDA) предлагает учитывать в качестве порогового индекс ИОП равный 0,5 и, таким образом, показатель 0,5 и выше считается положительным результатом.

В исследовании K. Marr и W. Leisenring (2005) чувствительность галактоманнанового теста варьировала от 30 до 100%, тогда как специфичность его оставалась относительно высокой и постоянной (более 75%). Эффективность ранней диагностики с использованием этого теста повышается при серийном исследо вании.

Мета-анализ, включивший 27 исследований с общим количе ством пациентов 4000 (главным образом, со злокачественными заболеваниями крови), установил, что в целом чувствительность и специфичность метода определения галактоманнанового анти гена для доказанного инвазивного аспергиллеза составили 71 и 89% соответственно [Pfeiffer C. et al., 2006]. Когда объединили случаи как доказанной, так и вероятной грибковой инфекции, чувствительность и специфичность оказались 61 и 93% соответст венно.

Анализ в подгруппах показал, что этот тест лучше работает у пациентов, страдающих злокачественными заболеваниями кро ви и перенесших пересадку стволовых клеток. Напротив, тест ограниченно полезен у лиц, перенесших трансплантацию солид

ных органов [Pfeiffer C. et al., 2006]. Возможно, это связано с вы сокой частотой инвазивных микозов именно у больных с гемо бластозами.

Что следует учитывать

при оценке галактоманнанового теста

1. Чувствительность галактоманнанового теста снижается

при одновременном приеме антифунгальных препаратов.

2. Ложноположительные результаты часто наблюдали у па циентов, которые получают бета-лактамные антибиотики, осо бенно внутривенный пиперациллин-тазобактам, вследствие на личия галактоманнана (или перекрестно-реактивного антигена) в составе этого антибиотика [Mennik-Kersten M. et al., 2004; Walsh T. et al., 2004]. Ложноположительные результаты могут со храняться до 5 дней после прекращения лечения этими препаратами.

3. Учитывая, что галактоманнан содержится в стенке многих грибов, ложноположительные результаты на аспергиллезный галактоманнановый тест могут определяться при частичной перекрестной реактивности других грибковых антигенов, например, грибов Histoplasma capsulatum [Wheat L. et al., 2007].

4. Ложноположительные результаты могут чаще встречаться в течение первых 100 дней после пересадки гемопоэтических стволовых клеток и у больных с мукозитами желудочно-кишечного тракта, вызванными химиотерапией или заболеванием «трансплантат против хозяина» [Asano-Mori Y. et al., 2008].

В целом определение галактоманнанового антигена Aspergil lus spp. в крови позволяет предполагать инвазивный процесс за 6–13 дней до его клинических проявлений (т. е. до возникнове ния лихорадки) и начать специфическую терапию значительно раньше, чем в обычных случаях. Следует учитывать, что некото рые продукты питания, такие как макароны, содержат галакто маннан. Повреждение кишечной стенки вследствие дисбактери оза, язвенной болезни, цитотоксической терапии и радиацион ных поражений способствует проникновению галактоманнана из просвета кишечника в кровь.

Также необходимо помнить, что этот тест наиболее эффекти вен для использования у пациентов с заболеваниями крови и имеет меньшее значение у негематологических больных.

Определение галактоманнана

в бронхоальвеолярном лаваже

Метод определения галактоманнана позволяет выявлять гриб ковые антигены в БАЛ даже при отсутствии роста грибов при куль туральном исследовании.

Оптимальный показатель ИОП при исследовании БАЛ, ко торый может быть существенным для диагностики, до настоя щего времени дискутируется. Чем выше индекс, тем ниже чувст вительность, но выше специфичность для постановки диагноза инвазивного аспергиллеза. Ретроспективное исследование БАЛ на галактоманнан было проведено у 251 пациента, которые входили в группу риска инвазивного аспергиллеза и у которых в легких определяли очаговые изменения или консолидацию [D’Haese J. et al., 2012]. Эти пациенты имели различные предле жащие заболевания, включая трансплантацию солидных органов у 29%, злокачественные заболевания крови у 20% и другие злокачественные новообразования у 13%. Положительным считали ИОП в БАЛ ` 0,8. Чувствительность теста на определение галактоманнанового антигена в БАЛ для диагностики доказанного и возможного инвазивного аспергиллеза была 86%, а специфичность — 91%, тогда как ИОП ` 0,5 дал чувствительность в 93%, а специфичность — 87%. FDA рассматривает показатель ИОП для галактоманнанового антигена ` 0,5 как положительный как для сыворотки крови, так и для БАЛ. Европейские авторы, проведя мультицентровую проспективную оценку определения галактоманнана в БАЛ, также считают порог ИОП 0,5 опти мальным с точки зрения чувствительности и специфичности для диагностики инвазивного аспергиллеза у больных с гемобласто зами [Reinwald M. et al., 2012].

Следует отметить довольно высокую частоту ложноположитель ных тестов при исследовании БАЛ вследствие воздушной конта минации, колонизации, которая случается у пациентов, перенес ших трансплантацию легких, или в случаях загрязнения галакто маннаном самой жидкости, которой промывали бронхи. Тем не менее исследование 2008 г., проведенное у пациентов, перенесших трансплантацию легких, выявило очень высокую специфичность галактоманнанового теста (95%) [Husain S. et al., 2008]. Многие медицинские центры начали использовать тест на определение галактоманнана в БАЛ как дополнительный к другим диагности ческим методам в случаях подозрения на инвазивный аспергил

лез. Следует также учитывать, что результаты этого теста могут за висеть от ряда факторов, таких как тип и количество БАЛ, в связи с чем в медицинских учреждениях должны быть установлены стандартные протоколы выполнения этого исследования.

Прогностическое значение исследования

на сывороточный галактоманнан

Определение уровня галактоманнана может иметь прогнос тическое значение, что показано в следующих исследованиях.

В обзоре 27 исследований пациентов со злокачественными заболеваниями крови и с доказанным и вероятным аспергилле зом было установлено, что больные с постоянно положительным тестом на галактоманнан имели значительно более высокую ле тальность и доказанный на аутопсии инвазивный аспергиллез, чем те, у кого был нормальный уровень антигена [Miceli M. еt al., 2008]. Другое исследование показало, что определение уровня сывороточного галактоманнана во время диагностики и еженедельное динамическое наблюдение позволяют прогнозировать уровень общей летальности [Koo S. et al., 2010].

Методы полимеразной цепной реакции (ПЦР)

в диагностике инвазивного аспергиллеза

В последние два десятилетия разрабатывались методики по использованию полимеразной цепной реакции (ПЦР) для обна ружения антигена в БАЛ [Metchers W. et al., 1994] и сыворотке крови [Yamakami Y. et al., 1996]. Выявлена высокая частота поло жительных тестов при исследовании сыворотки крови больных острым ИАЛ (83%) и, напротив, низкая — у больных с аспергил лемами (11%) [Yamakami Y. et al., 1996]. Исследования S. Kawa mura и соавт. (1999) доказали более высокую чувствительность ПЦР для обнаружения ДНК Aspergillus в сыворотке крови у боль ных аспергиллезом легких (88%) по сравнению с определением галактоманнанового антигена методом двойного сэндвича в ИФА (57%) и тестом агглютинации латекса (29%). В то же время более поздние исследования [Lass-Flo/rl C. et al., 2004] оценили чувстви тельность метода ПЦР в 40% при доказанной инфекцииив44% при вероятной. Также было установлено, что при лечении анти фунгальными препаратами происходит ингибиция ПЦР, что, од нако, не означает полного исчезновения грибов из тканей орга

низма. Системный обзор и мета-анализ показали, что чувстви тельность и специфичность ПЦР при диагностике инвазивного аспергиллеза составили 88 и 75% соответственно [Mengoli C. et al., 2009]. Вероятно, ПЦР действительно является более чувстви тельным методом определения антигена по сравнению с прочими способами. Однако больших исследований биологических сред организма при инвазивном аспергиллезе с использованием ПЦР пока недостаточно, и эти результаты нуждаются в дополнитель ном подтверждении. Проблемой метода являются отсутствие стан дартов в приготовлении реагентов и различия в поисках антиге нов-мишеней. К тому же эта реакция может давать до 10–20% ложноположительных результатов.

Тест на определение бета-d-глюкана (G-тест)

Для оптимальной диагностики инвазивного аспергиллеза также представляет интерес определение метаболитов грибов, таких как глюкан и маннитол. Одной из диагностических методик по выявлению инвазивных микозов является G-тест, который определяет циркулирующий в крови фрагмент клеточной стенки гриба 1,3-b-d-глюкан. Количественное определение в сыворотке 1,3-b-d-глюкана основано на использовании спектрофотометрии, при которой оптическая плотность пересчитывается в концентрацию 1,3-b-d-глюкана. Результат интерпретируется как негативный (уровень < 60 пг/мл), сомнительный (от 60 до 70 пг/мл) или положительный (> 80 пг/мл) [Pickering J. et al., 2005]. Однако выявление 1,3-b-d-глюкана позволяет лишь предполагать наличие инвазивного микотического процесса, но не говорит о каком-то конкретном микозе. Он может быть поло жительным как при инвазивном аспергиллезе, так и при канди дозе, и при пневмоцистной пневмонии. Кроме того, больные с аспергиллемами также могут иметь положительный G-тест.

В мета-анализе, проведенном в 2011 г., который включил 16 исследований, использовавших 1,3-b-d-глюкан для диагностики инвазивных грибковых инфекций, общая чувствительность тес та была 77%, а специфичность — 85% [Karageorgopoulos D. et al., 2011]. Мета-анализ, проведенный в 2012 г., который включал 6 когортных исследований пациентов со злокачественными за болеваниями крови, показал более низкую чувствительность (50%) и более высокую специфичность (99%) данного метода. В отдельных исследованиях чувствительность метода находилась

в интервале от 55 до 95%, а специфичность — от 77 до 96%. Од нако на настоящее время, чтобы сделать более определенные и окончательные выводы, имеющихся наблюдений пока недоста точно [Lamoth F. et al., 2012].

На получение ложноположительных результатов G-теста мо гут влиять следующие факторы:

гемодиализ с использованием целлюлозных мембран;

применение внутривенного иммуноглобулина;

альбумин;

использование при внутривенных вливаниях целлюлоз ных фильтров;

внутривенное введение амоксициллина-клавуаната;

наличие тампонов на серозных поверхностях;

присутствие в крови некоторых бактерий, таких как Pseudomonas aeruginosae.

3.4. МОНИТОРИНГ ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА

Некоторые европейские центры в настоящее время проводят тест на определение галактоманнана у всех гематологических больных в группе высокого риска два раза в неделю. Если тест положительный, его повторяют на следующий день. Если повторный тест также положительный и ИОП более 0,5 при каждом тестировании, проводится КТ и бронхоскопия. Антифунгальную терапию назначают после оценки комбинации положительных тестов. Со гласно этой концепции, распознавание инвазивного аспергиллеза идет через комбинацию определения антигенемии и обнаружения «симптома венчика» у больных в группе высокого риска, что считается эквивалентным биопсии с обнаружением мицелия вне зависимости от выделения или не выделения чистой культуры Aspergillus spp. [Ascioglu S. et al., 1999]. По данным некоторых ис следователей, такой подход позволил снизить смертность от ин вазивного аспергиллеза у больных острыми лейкозами за 6 лет с 60 до 12% [Caillot D. et al., 1997].

Некоторые специалисты считают измерение уровня галакто маннана полезным для оценки терапевтического эффекта от ле чения. Между тем, «Практическое руководство по лечению ас пергиллеза американского общества инфекционных болезней» [Walsh T. et al., 2008] считает такой подход пока еще экспери ментальным.

3.5. ЛЕЧЕНИЕ ОСТРОГО ИНВАЗИВНОГО

АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

Решая вопрос терапии острого инвазивного аспергиллеза, нужно иметь в виду следующие факторы:

Когда диагноз инвазивного аспергиллеза установлен, пре паратом выбора является вориконазол.

У пациентов, которые не переносят вориконазол, альтер нативой является липид-ассоциированная форма АТ-В.

Если инвазивный аспергиллез только предполагается, но диагноз еще не подтвержден, в частности, у лиц, недавно получавших вориконазол, показано назначение липид-ас социированных форм АТ-В, имеющих активность не толь ко против Aspergillus, но и против Mucor, которые изначаль но резистентны к вориконазолу. Развитие зигомикоза было описано у пациентов после трансплантации, получавших вориконазол. Пока диагноз неясен, следует пытаться установить его как можно скорее, даже если уже начата эмпирическая терапия. Если диагноз аспергиллеза установлен, пациента следует сразу перевести на вориконазол.

Важно указать, что антифунгальные азолы могут взаимодействовать с препаратами, входящими в стандартные схемы химиотерапии, что способствует увеличению их токсичности (например, нейротоксичности от винкристина) или снижает активность некоторых цитотоксических препара тов. Таким образом, представляется разумным назначать эти препараты после цитотоксической терапии и (или) на значать невзаимодействующие антифунгальные средства в течение всего курса химиотерапии.

В настоящем разделе для оценки эффективности методов ле чения использованы критерии доказательности из имеющихся в настоящее время руководств, и прежде всего из «Практического руководства по лечению аспергиллеза американского общества инфекционных болезней» [Walsh T. et al., 2008]. Категории и сте пени доказательности представлены в табл. 7 и 8.

Без адекватной терапии ИАЛ почти всегда переходит в тя желую летальную пневмонию. У больных с нейтропенией это может характеризоваться разрушительным геморрагическим инфарктом или прогрессирующей некротической пневмонией. Без адекватной терапии ИАЛ в дальнейшем осложняется диссе

минацией в ЦНС или распространяется на смежные интратора кальные структуры, включая крупные сосуды и сердце. Из-за возможного стремительного прогрессирования этой инфекции критически важным является раннее назначение противогриб ковой терапии уже в период проведения диагностики.

Таблица 7

Категории, отражающие степень обоснованности рекомендаций

по терапии заболеваний, вызываемых Aspergillus

Категория Определение

Ñ Доказательства обоснованности лечения не убедительны

по противогрибковой терапии заболеваний, вызываемых Aspergillus

Степень Определение

III

Имеются убедительные основания для рекомендаций по применению

Имеются определенные основания для рекомендаций по применению

Таблица 8

Степени качества доказательств рекомендаций

Доказано, по крайней мере, в одном рандомизированном контролируемом исследовании

Доказано, по крайней мере, в одном клиническом исследовании без рандомизации, когортном или аналитическом исследовании «случай-контроль» (более чем в одном центре), многочисленными наблюдениями или убедительными результатами неконтролируемых исследований

Свидетельства и мнения авторитетов, основанные на клиническом опыте, описательных исследованиях или сообщениях экспертных комитетов

Показания для назначения

антифунгальной терапии

Решение о начале антифунгальной терапии может быть при нято с учетом следующих аспектов:

1. Наличие факторов риска развития инвазивных грибковых инфекций.

2. Наличие соответствующей клинической картины или пред положение о наличии грибковой инвазивной инфекции.

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 56 / 196 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]