Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Аспергиллез легких

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 / 1916 17 18 19 > Следующая >>>

Интeресно, что существенные нарушения кровообращения были отмечены также в зонах легких, где рентгенологически ле гочная ткань была интактна. Эти данные позволяют предпола гать у больных АБЛА наличие васкулита. У одного из наших бо льных с тяжелой формой заболевания это проявлялось также в виде носовых кровотечений и мышечных болей.

В связи с этим следует отметить, что в настоящее время нали чие бронхоэктазов больше не является критерием, обязательным для постановки диагноза АБЛА, поскольку описаны варианты те чения этого заболевания и без бронхоэктазов. Поэтому выделяют две формы АБЛА: АБЛА с центральными бронхоэктазами (АБЛА-ЦБ) и АБЛА, где диагноз установлен только на основе ла бораторного исследования — серопозитивные (АБЛА-СП), т. е. без рентгенологических признаков. Считается, что АБЛА-СП представляет собой более раннюю стадию заболевания. Выявле ние слизистого содержимого в бронхах на КТ высокого разрешения предлагается в качестве маркера воспалительной активности [Agarwal R. et al., 2010].

Роль бронхоскопии в диагностике АБЛА заключается главным образом в получении мокроты или бронхиальных смывов для микологического исследования, потому что каких-либо специфических изменений слизистой оболочки обнаружено не было [Митрофанов В. С., 2000]. В наших наблюдениях эндоскопическая картина соответствовала двухстороннему диффузному эндобронхиту. У отдельных больных отмечалось поступление гнойного секрета из устьев долевых или сегментарных бронхов, деформация и гиперреактивность бронхов. Предполагать нали чие АБЛА по данным бронхоскопии практически невозможно.

Лабораторные критерии АБЛА также не являются однознач ными. Эозинофилия периферической крови на момент обследо вания может отсутствовать в случаях, когда процесс находится в фазе ремиссии или пациент получает системные КС, например, в стадии гормонозависимой БА. Необходимо тщательное изуче ние анамнеза, включая амбулаторные карты и выписки из ста ционаров, где иногда на фоне обострения заболевания можно обнаружить эпизоды эозинофилии. Уровень общего IgE при обострении АБЛА обычно очень высокий (больше 1000 МЕ/мл), однако и этот показатель подвержен значительным колебаниям. В руководствах обычно указывают цифру 1000 нг/мл (мкг/л), в то время как клинические лаборатории обычно представляют результаты, исчисляемые в МЕ/мл. Это приводит к некоторой

151

путанице при оценке результатов, так как 1 ЕД равна 2,4 нг и со ответствующий классическим критериям показатель IgE при пе ресчете на единицы резко понижается и становится равен чуть более 400 МЕ/мл. Опять же, если процесс находится в фазе ре миссии или же пациент получает системные КС, этот показатель может быть еще ниже. Ряд авторов считает минимальной кон центрацией общего IgE 1000 МЕ/мл (2400 нг/мл). Во всех случа ях диагноз АБЛА подтверждается получением положительных специфических IgE и IgG серологических тестов в сочетании с повышенным уровнем IgE. Следует помнить, что высокий уро вень общего IgE встречается при ряде других заболеваний, вклю чая атопический дерматит, глистные инвазии, миелому, аспер гиллему, аллергический аспергиллезный синусит и аллергиче скую БА. Применение КС может снижать и нормализовывать уровень общего IgE. Поэтому высокий уровень IgE хотя и явля ется одним из основных критериев АБЛА, однако более чем в трети случаев может быть существенно ниже, чем указано в диагностических критериях. Тем не менее, нормальный уровень общего IgE делает диагноз АБЛА маловероятным. Кроме того, уровень IgE может быть использован для оценки ответа на проводимое лечение, и его повышение может говорить об обострении АБЛА.

Следует помнить, что тяжелые IgE-опосредованные аллергические реакции можно наблюдать и при нормальных показателях общего IgE. Однако, касаясь конкретной ситуации, наличие низких или нормальных показателей общего сывороточного IgE позволяет исключать АБЛА.

Таким образом, из всего перечня критериев для постановки диагноза АБЛА принципиально важными и необходимыми яв ляются лишь три: бронхиальная астма (точнее, синдром бронхи альной обструкции) и выявление специфических IgE и IgG к Af, без которых верифицировать диагноз АБЛА невозможно. Кож ные пробы (прик-тест) с антигеном Aspergillus несомненно явля ются чрезвычайно полезным исследованием, но во многих слу чаях проведение его ограничено тяжестью заболевания или при емом медикаментов, которые могут влиять на его результат (те же КС или антигистаминные препараты).

Симптомы и лабораторные показатели, которые делают диа гноз АБЛА возможным или высоковероятным, представлены в табл. 17.

152

Диагностическая ценность клинических, лабораторных

и серологических критериев АБЛА

Исследование Диагностическая ценность

Клинические или общие лабораторные:

бронхиальная астма

эозинофилия

«летучие» легочные инфильтраты

центральные бронхоэктазы

Серологические тесты:

IgE ê A. fumigatus

IgG ê A. fumigatus

общий IgE больше 417 МЕ/мл

АБЛА возможен АБЛА возможен АБЛА возможен АБЛА высоковероятен

Все тесты — диагноз подтвержден. Два теста — диагноз высоковероятен

Таблица 17

Развитие тяжелых форм АБЛА является следствием длитель ного течения, отсутствия своевременной диагностики и специфи ческого лечения. Нередко до установления диагноза АБЛА проходит значительное время (в наших наблюдениях до 17 лет), что приводит к развитию множества бронхоэктазов, пневмофиброза и существенному снижению легочной функции. Однако это заболевание может развиваться и в гораздо более короткие сроки. Под нашим наблюдением находилась пациентка с диагнозом АБЛА, который был установлен спустя всего 6 мес от начала клинических проявлений. За это время мы наблюдали все основные этапы, которые проходит больной АБЛА порой за очень длительный период: пневмонию, расцененную как внебольничную, протекающую с выраженной эозинофилией; появление на этом фоне приступов удушья, типичных для бронхиальной астмы. Учитывая, что инфильтрация на фоне терапии антибиотиками широкого спектра действия не разрешалась, появилось подозрение на нали чие туберкулезного процесса и были назначены туберкулостати ческие средства. Лишь после этого был установлен диагноз АБЛА.

С учетом изменения диагностических критериев в ходе тече ния АБЛА выделяют пять стадий [Greenberger P. et al., 1986, с из менениями] — табл. 18.

Практическая значимость выделения стадий АБЛА заключа ется в том, что наглядно показана зависимость лабораторных критериев диагноза от стадии заболевания и проводимого лече ния. В то же время в реальной практике обычно врачи имеют дело с хроническими процессами, когда АБЛА диагностируют на фоне гормонозависимой астмы и, нередко, при выраженных явлениях пневмофиброза.

153

Критерии различных стадий аллергического

бронхолегочного аспергиллеза

Таблица 18

Стадии

I (острая) Верхняя/средняя доли

II (ремиссия) Íåò

III (обострение) Верхняя/средняя доли

IV (гормонозависимая астма)

V (фиброз)

Рентгенологические

инфильтраты

Обычно отсутствуют, но могут и определяться

Легочный фиброз, полости, буллы

Уровень

общего IgE



 или норма

 

 или норма

Комментарии

–

Отсутствие инфильтратов более 6 мес после отмены системных кортикостероидов

Подъем общего IgE более чем в два раза

–

6.6. ДИФФЕРЕНЦИАЛЬНАЯ ДИАГНОСТИКА

АЛЛЕРГИЧЕСКОГО БРОНХОЛЕГОЧНОГО

АСПЕРГИЛЛЕЗА

Пациентов с АБЛА до установления диагноза обычно ведут как больных гормонозависимой или резистентной к терапии бронхиальной астмой или, если присутствуют легочные инфильтраты, инфильтративным туберкулезом легких.

Таким образом, можно выделить следующие основные кли нические состояния, при которых необходимо исключать нали чие АБЛА:

1. Бронхиальная астма, резистентная к стандартной терапии.

2. Бронхиальная астма с инфильтратами в легких и (или) с бронхоэктазами.

3. Тяжелая гормонозависимая бронхиальная астма.

4. Инфильтративные процессы в легких, сопровождающиеся эозинофилией.

5. Другие легочные процессы с выявлением высокого уровня общего IgE.

В целом можно выделить 3 основные группы заболеваний, при которых проводят дифференциальный диагноз с АБЛА (табл. 19).

154

Таблица 19

Группы заболеваний, при которых проводится дифференциальный

диагноз с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом

Группа заболеваний Нозологические формы

1. Хронические воспалительные заболевания дыхательных путей, при которых присутствуют грибы Aspergillus spp. или имеется специфический антительный ответ

2. Заболевания, сходные по клинической симптоматике, в патогенезе которых роль грибов Aspergillus spp. не установлена

3. Другие заболевания и синдромы, роль грибов Aspergillus spp. в патогенезе которых не исключена

1. Хронический бронхит с выделением грибов Àspergillus spp.

2. Аллергическая бронхиальная астма с сенсибилизацией к грибам Àspergillus spp.

3. Смешанная и неаллергическая (инфекционно-зависимая) бронхиальная астма с выделением из мокроты грибов Àspergillus spp.

1. Бронхиальная астма с наличием инфильтратов, не связанных с грибами Aspergillus spp.

2. Синдром Черджа–Строс (аллергический гранулематозный ангиит)

1. Мукоидная закупорка бронхов.

2. Эозинофильная пневмония.

3. Бронхоцентрический гранулематоз

В дифференциальной диагностике с первой группой заболеваний достаточно использовать серологические критерии: высокий уровень общего IgE, выделение специфических IgG и IgE к Af. Эти данные применимы и для дифференциальной диагностики с заболеваниями, входящими во вторую и третью группы, однако следует учитывать, что больные в этих группах могут длите льное время получать терапию системными КС. Дифференциа льный диагноз в этих случаях представляет более сложную задачу.

6.7. ЛЕЧЕНИЕ АЛЛЕРГИЧЕСКОГО

БРОНХОЛЕГОЧНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА

Лечение АБЛА состоит из комбинации КС и итраконазола (А-I):

Острая стадия: системные КС (преднизолон 0,5–1,0 мг/кг до стойкого купирования обструктивного синдрома).

Антифунгальная терапия (итраконазол 200–400 мг/сут 2–4 мес).

155

Лечение обострения АБЛА обычно начинают с назначения системных КС. Прежде всего это касается «классических» случа ев с наличием инфильтратов и выраженной бронхиальной об струкции. Назначение антифунгальной терапии в острый пери од может вести к резкому ухудшению состояния, что связывают с высвобождением большого количества антигенного материала вследствие распада возбудителя. В подобных случаях мы наблю дали нарастание бронхиальной обструкции, усиление инфиль трации в легких и даже появление новых инфильтратов. Хотя на фоне терапии системными КС обычно удается достигнуть стаби лизации процесса, без проведения антифунгальной терапии воз можно быстрое наступление рецидива, а иногда приходится на значать постоянную поддерживающую дозу, что приводит к раз витию серьезных побочных эффектов.

Следует отметить, что плацебо-контролируемых или двой ных слепых исследований по применению КС при АБЛА не проводилось, однако клиническая практика отмечает несомненную пользу и высокую эффективность их применения при обострениях этого заболевания. Все немногочисленные исследования выполнялись на небольших группах пациентов, являлись ретроспективными и не были двойными слепыми и контролируемыми. Доза КС в них была различной. Несмотря на эти методологические проблемы, имеющиеся данные однозначно подтверждают необходимость применения КС в терапии АБЛА (А-II). На фоне их применения в острой стадии заболевания снижалось количество эозинофилов и титры антител как в периферической крови, так и в бронхоальвеолярной жидкости [Greenberger Р. et al., 1993]. На этом фоне также отмечали разрешение рентгенографических инфильтратов, уменьшение количества мокроты, снижение уровня общего IgE (примерно на 35% за 2 мес).

Для лечения больных в острой стадии АБЛА (I и III) обычно назначали преднизолон в дозе 0,5 мг/кг в день в течение 2 нед в один прием. Далее переходили на прием через день в той же дозе и терапию продолжали от 2 до 3 мес. Длительность ежедневной терапии определяли данными рентгенологического исследова ния [Rosenberg М. et al., 1978; Нови Г. и др., 1984]. После 6 нед препарат пытались отменить. При такой схеме терапии отмечали быстрое уменьшение одышки, хрипов и кашля. При снижении дозы преднизолона у большинства пациентов появлялись симп томы легкой бронхиальной астмы, которые в большинстве слу чаев контролировались применением ингаляционных бронходи

156

лататоров и (или) КС. Считают, что заболевание переходит в стадию гормонозависимой астмы, если снижение дозы или от мена КС невозможны. При динамическом наблюдении больных АБЛА отмечено, что IgE обычно не падает до нормального уров ня. Следовательно, уровень общего IgE не может быть контро лем для определения дозы и длительности лечения системными КС [Greenberger Р., Patterson R., 1986]. С другой стороны, уров ни IgE в крови коррелировали с активностью заболевания, по нижаясь при клиническом ответе на гормональную терапию и повышаясь перед обострением процесса. Мы наблюдали 22 бо льных АБЛА, которые в течение недели принимали преднизолон по 0,5 мг/(кг•сут), затем по 0,5 мг/кг через день.

Наличие клинических симптомов не всегда может служить прогностическим признаком. Так, у некоторых асимптоматиче ских пациентов развивались эозинофилия и легочные инфиль траты с исходом в легочную деструкцию. Ежедневная доза преднизолона выше 7,5 мг/сут ассоциировалась с меньшим количеством повторных инфильтратов. W. Middleton и соавт. (1977) описали 65 больных с так называемой «астматической легочной эозинофилией», 32 из которых имели АБЛА. У пациентов, получавших постоянную терапию КС, развивалось меньшее количество рентгенологических изменений по сравнению с больными, получавшими КС периодически. В этом исследовании была подобрана доза преднизолона, необходимая для предотвращения повторного возникновения инфильтратов на неопределенный период, которая составила 10 мг/сут. S. Capewell и соавт. (1989) более 14 лет изучали клиническое течение АБЛА у 33 пациентов. Из них 28 (85%) длительно лечились преднизолоном в средней суточной дозе 7,4 мг. За период наблюдения не было отмечено статистически значимых изменений при спирометрии. Повыше ние уровня IgЕ в крови, новые инфильтраты или нарастание ста рых, ухудшение данных спирометрии — все это может говорить о необходимости назначения КС (В-II). Частые приступы астмы у больных АБЛА также предполагают применение преднизоло на, обычно в дозе >10 мг/сут (B-III). Решение о постепенном снижении дозы КС принимается индивидуально в зависимости от клинического течения (B-III).

Роль ингаляционных КС в лечении АБЛА остается не вполне определенной. При большом количестве мокроты и выраженной бронхиальной обструкции, что обычно наблюдается в период обострения АБЛА, назначение ингаляционных КС представля

157

ется малоэффективным. По нашему опыту, ингаляционные КС позволяют контролировать симптомы бронхиальной астмы в пе риод ремиссии АБЛА, однако не оказывают никакого действия на инфильтраты в период обострения заболевания.

Антифунгальной терапии подлежат все выявленные случаи АБЛА. Целью антифунгальной терапии при АБЛА является уда ление инфекционного агента, находящегося в дыхательных пу тях, как постоянного источника аллергенов, что может привести к стойкой ремиссии и достижению контроля над астмой. Препа ратом выбора для лечения АБЛА является итраконазол. Исполь зование новых азолов, таких как вориконазол, пока не нашло широкого применения в связи с недостатком данных и высокой стоимостью такой терапии. Имеются данные об успешном при менении вориконазола при АБЛА [Glackin L. et al., 2009]. Пока не понятно, превосходит ли он итраконазол при лечении АБЛА, хотя считается, что вориконазол лучше переносится и обладает большей биодоступностью. Имеется также описание положительного эффекта у трех из четырех пациентов, получавших позаконазол в течение 12 мес, которые раньше не отвечали на терапию итраконазолом [Chishimba L. et al., 2011].

В нескольких нерандомизированных исследованиях указывается, что применение итраконазола при АБЛА позволяет снижать дозу КС, улучшать функции легких и снижать уровень IgЕ. D. Denning и соавт. (1991) для лечения АБЛА применяли итраконазол в дозе 200 мг/сут, который назначали на период от 1 до 6 мес (средний срок 3,9 мес), что привело к улучшению показа телей легочной функции у больных, лечившихся 2 мес и дольше. Средняя сывороточная концентрация итраконазола в данном исследовании составила 5,1 мкг/мл. Основным результатом ле чения АБЛА противогрибковыми средствами может быть пере ход с системных на ингаляционные КС, контроль симптомов астмы, что подтверждено контролируемыми исследованиями. Завершенное двойное слепое рандомизированное плацебо-кон тролируемое исследование [Stevens D. et al., 2000] показало ста тистически достоверную разницу в способности улучшать тече ние заболевания при применении итраконазола в дозе 200 мг дважды в день в течение 16 нед. Улучшение проявлялось в сни жении дозы КС, уровня IgЕ, увеличении переносимой нагрузки и нормализации функциональных показателей со стороны лег ких. В группе, получавшей итраконазол, было меньше обостре ний, требующих назначения системных КС, также отмечено

158

снижение уровня общего IgE и IgG к Af по сравнению с группой получавших плацебо. Противовоспалительный эффект итрако назола при АБЛА позднее также был подтвержден другим двой ным слепым рандомизированным плацебо-контролируемым ис следованием [Wark P. et al., 2003]. Таким образом, доказано, что итраконазол можно применять с целью снижения дозы систем ных КС (В-II).

Несмотря на то что все другие исследования антифунгальной терапии АБЛА были неконтролируемыми, положительный эф фект от лечения был отмечен во всех сериях наблюдений. Другие множественные наблюдения также показали существенное улуч шение показателей функции внешнего дыхания, контроля над симптомами астмы, снижение дозы или полную отмену систем ных КС после проведения курса лечения итраконазолом. Име ются исследования, что итраконазол в дозе 200 мг/сут давал от носительно высокие концентрации в тканях легких и БАЛ [Watkins D. et al., 1992]. Однако, исходя из имеющихся данных, можно считать, что режимы назначения доз итраконазола при АБЛА лежат в пределах от 200 до 400 мг в сутки (наши пациенты в большинстве случаев получали 200 мг в сутки). Длительность применения итраконазола при АБЛА тоже четко не определена и в разных работах варьировала от 1 до 20 мес, а в среднем составляла от 4 до 6 мес.

Фармакокинетика итраконазола на настоящее время хорошо изучена. Большинство авторов использовали дозу 200 мг/сут. Указанная дозировка, согласно данным фармакокинетики, по зволяет создавать необходимую антифунгальную концентрацию в легочной ткани при отсутствии выраженного токсического действия при длительном применении. Большинство авторов отмечает, что польза от итраконазола перевешивает возможные токсические эффекты. Назначение итраконазола в более высо ких дозах способствует проявлению его токсичности и сущест венно удорожает лечение. Мы не отмечали большей эффектив ности лечения АБЛА при таких дозах. Сроки лечения в наших наблюдениях варьировали от 1 до 4 мес. В большинстве случаев мы использовали итраконазол 6 нед и дольше. Итраконазол обычно назначают один раз в день утром во время еды, необхо димо учитывать его возможные лекарственные взаимодействия. Эффективность терапии оценивают по клиническим проявле ниям и серологическим тестам, эозинофилии. Мы наблюдали

159

ремиссию АБЛА у молодой женщины в течение 6 лет после кур са лечения преднизолоном и итраконазолом.

Хотя необходимость проведения антифунгальной терапии при АБЛА уже не дискутируется, несомненно, ошибочной так тикой представляется назначение антифунгальных препаратов в остром периоде АБЛА при наличии симптоматики тяжелой бронхиальной астмы без назначения системных КС. Мы наблю дали резкое ухудшение течения заболевания у одного больного после внутривенного введения АТ-В: интенсификацию присту пов удушья, нарастание интенсивности легочных инфильтратов. Это, вероятно, было вызвано резким выбросом антигена вслед ствие разрушения грибов, возможным образованием при избыт ке антигена средних и мелких иммунных комплексов и их токси ческим воздействием. Косвенно это было подтверждено резким нарастанием титров преципитирующих антител к Af. Кроме того, у этого больного появились носовые кровотечения, боли в икроножных мышцах. У трех больных, получавших системную антифунгальную терапию, мы отмечали появление на теле мелкоточечной сыпи. Подобные симптомы у больного АБЛА описали также И. Е. Гембицкий и соавт. (1987). В другом нашем наблюдении назначение итраконазола при легком течении астмы у больной АБЛА привело к усилению бронхиальной обструкции, лихорадке и нарастанию инфильтрации в легких. Эти проявления разрешились после назначения преднизолона.

Исходя из вышесказанного, можно рекомендовать следующую тактику терапии при обострении АБЛА (табл. 20).

Тактика терапии при обострении аллергического

бронхолегочного аспергиллеза

Направления терапии Препараты и режимы дозирования

Преднизолон в дозе 0,5–0,75 мг/кг в сутки от 2 до 4 нед: до разрешения инфильтрации в легких, нормализации числа эозинофилов в крови. Затем переход на интермиттирующий курс в той же дозе

Противовоспалительная

Противогрибковая

через день на срок от 2 до 3 мес с постепенной отменой. При невозможности полной отмены — перевод на индивидуальную поддерживающую дозу per os или на ингаляционные кортикостероиды (при отсутствии рецидивов инфильтратов, но при возобновлении приступов удушья)

Итраконазол в дозе 200–400 мг в сутки на период от 6 нед

160

Таблица 20

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 1516 / 1916 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]