Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Аспергиллез легких
.pdf
Глава 4
ХРОНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ
ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ
ПАТОГЕНЕЗ ХРОНИЧЕСКОГО НЕКРОТИЧЕСКОГО
4.1.
ЛЕГОЧНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА (ХНЛА)
Хронические формы инвазивного аспергиллеза представлены в
источниках литературы почти исключительно как хронический
некротический легочный аспергиллез (ХНЛА, в англоязычных
изданиях — СNPA — chronic necrotizing pulmonary aspergillosis).
Реже используют другие обозначения этого заболевания, такие
как «полуинвазивный аспергиллез», «хронический инвазивный
аспергиллез легких», «подострый инвазивный аспергиллез легких», «симптоматическая легочная аспергиллема» или «аспергиллезный псевдотуберкулез». Это говорит о том, что в настоящее время нет устоявшейся общепринятой классификации и
определения этой формы аспергиллеза, существенно отличающейся от острого инвазивного процесса и представленной довольно разнообразной клинической симптоматикой. Так, группа
авторов [Denning D. et al., 2003] предложила подразделить хро
нические формы аспергиллеза легких на 3 субкатегории: подо
стрый инвазивный аспергиллез легких (синоним ХНЛА), хрони
ческий полостной аспергиллез легких (chronic cavitary pulmonary
aspergillosis) и хронический фиброзирующий аспергиллез легких
(chronic fibrosing pulmonary aspergillosis). В то же время авторы
отмечают, что каких-либо абсолютных различий между этими
формами нет, и включают всю эту группу заболеваний в спектр
между острым инвазивным аспергиллезом легких и так называе
мой «простой» аспергиллемой (на рис. 9 это место занимает
ХНЛА).
В «классическом» варианте ХНЛА представляет собой пнев
монию с дальнейшим образованием полости распада, в которой
формируется колония грибов — аспергиллема [Sugawara I. et al.,
1979; Yousem S. et al., 1997; Denning D. et al., 2001; KleinschmidtDeMasters B. et al., 2002]. Пневмония при ХНЛА не имеет той
-
-
-
-
-
91

скорости развития, какая наблюдается при остром инвазивном
аспергиллезе, и в то же время не всегда можно наблюдать четкую
картину аспергиллемы. Однако процесс может протекать и без
пневмонических явлений, например в виде локальных инвазив
ных поражений бронхиального дерева. Предполагается, что ука
занная симптоматика обусловлена прежде всего менее глубокой
степенью иммуносупрессии, нежели при типичных острых ин
вазивных формах. Действительно, случаи ХНЛА наблюдают у
больных без признаков иммуносупрессии, а у части больных
диагноз устанавливается только посмертно [Roselle G. et al.,
1978; Sugawara I. et al., 1979]. Однако чаще диагноз ХНЛА уста
навливают у больных, уже имеющих ряд заболеваний, таких как
туберкулез, рак легких (после успешной терапии), первичный
пневмоторакс с образованием булл, АБЛА, пневмокониоз, са
харный диабет, болезни соединительных тканей, хроническая
обструктивная болезнь легких, саркоидоз, анкилозирующий
спондилит; или при ряде предрасполагающих факторов, таких
как плохое питание, алкоголизм, терапия КС в дозе от 5 до 20 мг
в сутки (наиболее частый иммуносупрессивный фактор), послеоперационные инфекции, ожоговые травмы и др. [Binder R. et
al., 1982; Pontier S. et al., 2000; Wong Р. et al., 2001; Kato T. et al.,
2002; Kleinschmidt-DeMasters B. et al., 2002; Smith N. et al., 2011;
Pena T. et al., 2011]. Хотя к факторам риска ХНЛА относят коллагенозы, обычно все такие больные принимали КС. У многих
больных (37%) наблюдали более чем один предрасполагающий
фактор [Saraceno J. et al., 1997]. В целом анализ предрасполагаю
щих факторов показал полное превалирование ХОБЛ, туберку
леза, применения КС и наличия легочного фиброза. ХНЛА так
же может быть исходом острого ИАЛ в случаях неполного разре
шения этого заболевания. Данные представлены в табл. 10.
При наличии грибов Aspergillus КС могут потенцировать де
струкцию легких, особенно у больных с саркоидозом или ревма
тоидным артритом. Предположительно, полость увеличивается
вследствие роста на внутренней ее поверхности грибов, секрети
рующих протеины (например, протеазы, фосфолипазы, катала
зы и др.) или продукты вторичного метаболизма (например, гли
отоксин), которые ведут к непрерывному воспалению и прогрес
сирующему поражению легочной ткани. Не понятно, почему
новые полости формируются без тканевой инвазии и почему бо
льшие грибные колонии имеются в некоторых полостях, но от
сутствуют в других, и как формируются сосудистые изменения,
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
92

приводящие к кровохарканью. В комплексе с противогрибковы
ми препаратами КС могут быть полезными в уменьшении вос
палительной реакции.
Таблица 10
Предлежащие заболевания у больных
с хроническим легочным аспергиллезом
Частые предлежащие заболевания Редкие предлежащие заболевания
Туберкулез легких
Аллергический бронхолегочный
аспергиллез
Леченый рак легких
Пневмоторакс (часто связанный
с буллами)
Хроническая обструктивная болезнь
легких
Саркоидоз (стадия II–III)
Ревматоидный артрит с узлами в легких
Анкилозирующий спондилит
Последствия торакальных операций
Бронхиальная астма
Лучевая терапия на область груди или
грудную стенку
Внебольничная пневмония
Инвазивный аспергиллез легких
Легкое курильщика конопли
Пневмокониоз
Гистоплазмоз
Силикоз
В патогенезе ХНЛА значительную роль, по-видимому, играют
факторы генетической предрасположенности. Действительно, заболевание значительно чаще развивается у мужчин (65–78%), а
также регистрируется у 50–60% больных с анкилозирующим
спондилоартритом [Pontier S. et al., 2000; Kato T. et al., 2002].
Многие пациенты с хроническим аспергиллезом легких имеют
генетические дефекты некоторых иммунных функций, таких как
MBL, TLR2, SP-А2 [Vaid M. et al., 2007; Carvalho Р. et al., 2008]. У
больных ХНЛА часто выявляется генетический дефицит MBL,
отвечающего за связывание с галактоманнаном спор и гифов гри
ба [Crosdale D. et al., 2001]. Ключевым фактором такой генетиче
ской предрасположенности может являться также недостаток в
системе внутриклеточного клиренса фагоцитов, что приводит к
заражению большого числа фагоцитирующих клеток, последую
щей их гибели и высвобождению спор гриба. В этом случае им
мунная система способствует формированию гранулем, отгора
живая и локализуя таким способом патоген, что уменьшает дис
семинацию патогена в другие органы и системы организма.
Формирование гранулем, как проявление защитной реакции ор
ганизма, является универсальным для всех млекопитающих. Так,
-
-
-
-
-
-
-
-
-
93

аналогичная реакция наблюдается у животных [Fox J. et al., 1978;
Kurup V. et al., 1981]. Формирование гранулем задерживает тече
ние болезни иногда на десятилетия. Так, диссеминация ХНЛА с
вовлечением других органов и систем наблюдается только в 3%
случаев [Kleinschmidt-DeMasters B., 2002].
Патогенез ХНЛА во многом напоминает патогенез туберку
леза. По-видимому, именно поэтому частота ассоциации тубер
кулеза и аспергиллеза столь высока (50–76%), а дифференциаль
ная диагностика затруднена. Туберкулез и аспергиллез считают
основными хроническими инфекциями у детей [Foster K., 2003].
Как при туберкулезе, так и при аспергиллезе выявляется ассоци
ация с артритом [Carmona L. et al., 2003]. Так же, как у больных
аспергиллезом, у больных туберкулезом выявляют генетические
дефекты MBL [Mombo L., 2003].
Аспергиллез и туберкулез
Микобактерии туберкулеза (МБТ) и споры грибов рода Aspergillus являются внутриклеточными патогенами. МБТ могут
выживать и реплицироваться внутри фаголизосом фагоцитирующих клеток за счет блокады слияния фагосом с поздними лизосомами. При определенных условиях, вызывающих ослабление иммунитета (дефицит питания, сопутствующие заболевания, стрессы), количество МБТ внутри зараженных фагоцитов
может резко увеличиваться. В этом случае увеличивается контакт антигена с иммунной системой хозяина и активируется
противотуберкулезный ответ. Исход такого взаимодействия раз
личен: от полного выздоровления до заболевания в острой или
хронической форме. При хроническом процессе так же, как и
при аспергиллезе, наблюдается формирование гранулем, казеоз
ного некротического материала в месте массированной гибели
зараженных фагоцитов. Формирование гранулем является спо
собом ограничения дальнейшей диссеминации патогена. В том
случае, когда формирование гранулем не достаточно эффектив
но, может развиваться диссеминированный туберкулез, что зна
чительно ухудшает прогноз заболевания и затрудняет лечение.
Споры грибов рода Aspergillus также способны выживать и со
зревать в фагосомах [Schaffner A. et al., 1983; 1992; Washburn R. et
al., 1987], что может приводить к гибели фагоцитов. Созревшие
споры прорастают, увеличивая антигенную нагрузку и вызывая
иммунный ответ. В результате такого взаимодействия может раз
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
94

виваться заболевание или происходит элиминация антигена и
выздоровление. Наличие предсуществующей полости предрас
полагает к формированию заболевания, так как доступ клеток
иммунной системы в эти полости затруднен.
Следует отметить, что далеко не всегда заболевания хрони
ческими формами туберкулеза и аспергиллеза связаны со сни
жением функций иммунной системы. И в том и в другом случае
существует популяция людей, генетически более предрасполо
женная к этим заболеваниям. Связано это с особенностями
функционирования системы внутриклеточного клиренса фаго
цитов, с дефектами манноза-связывающего лектина, отвечаю
щего за распознавание углеводов патогенов, а также ассоции
ровано с определенными продуктами генов главного комплекса
гистосовместимости HLA как I, так и II классов [Ravikumar M.
et al., 1999; Crosdale D. et al., 2001]. Вероятно, определенную
роль играют также гормоны, так как туберкулезом и аспергиллезом чаще болеют мужчины (69–75%) [Tam C. et al., 2003;
Endo S. et al., 2001].
Сопоставление этих двух заболеваний интересно тем, что
туберкулез чрезвычайно распространен, и до появления эффективных противотуберкулезных антибиотиков от туберкулеза
погибало до 30% населения. На настоящий момент те же 30%
инфицированы микобактерией туберкулеза [Rinaggio J., 2003].
Причем туберкулез зачастую развивается в молодом возрасте,
что позволяет предположить в патогенезе туберкулеза скорее
роль генетических особенностей, чем приобретенного иммуно
дефицита. Вероятно, генетические дефекты, предрасполагаю
щие к формированию вялотекущего туберкулеза, не оказывали
значительного давления на эволюцию иммунной системы мле
копитающих, так как заболевание длится годами и не мешает
репродукции.
В целом можно ожидать, что все особенности патогенеза ас
пергиллеза будут коррелировать с особенностями патогенеза ту
беркулеза. Несомненно, что литературы по туберкулезу значите
льно больше, что позволяет сделать ряд предположений. Так,
например, известно, что для выживания патогенов внутри эндо
сом фагоцитов хозяина требуется депонирование патогеном
ионов железа [Collins H., 2003]. Прямой патогенный эффект уве
личенной нагрузки железом на развитие туберкулеза показан в
модельных системах и у людей [Lounis N. et al., 2003]. По-види
мому, аналогичный эффект железа можно будет выявить и при
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
95

аспергиллезе, так как показано, что грибы имеют систему депо
нирования железа [Diekmann H. et al., 1975]. И действительно,
при анализе изображения церебрального очага аспергиллеза, по
лученного с помощью магнитного резонанса, была выявлена
зона накопления железа, свидетельствующая, по-видимому, об
активной пролиферации аспергилл [Yamada K. et al., 2001]. Из
этого следует, что больным аспергиллезом и туберкулезом следу
ет ограничивать потребление железа, чтобы не провоцировать
активизацию патогенов.
4.2. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА ХРОНИЧЕСКОГО
НЕКРОТИЧЕСКОГО ЛЕГОЧНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА
-
-
-
ХНЛА описывают значительно реже, чем другие формы аспер
гиллеза легких. В 1981 г. W. Gefter и соавт. наблюдали 5 больных
с локальной формой болезни, которую они назвали полуинвазивной формой легочного аспергиллеза. Авторы наблюдали вялотекущий полостной инфекционный процесс в легочной паренхиме вторично к локальной инвазии Aspergillus spp. При рентгенографии определяли постоянные или прогрессирующие
полостные инфильтраты с аспергиллемой внутри или без нее.
Все больные имели некоторую степень иммуносупрессии, связанную с истощением, алкоголизмом, злокачественными новообразованиями. Общая смертность была высокой — 60%. Несколькими месяцами позднее R. Binder и соавт. (1982) описали
подобную локальную инвазивную форму заболевания, которую
они назвали ХНЛА. Многие больные имели предлежащие легоч
ные заболевания (ХОБЛ или туберкулез легких) или получали
КС. Больных в этой группе лечили АТ-В, 5-флюцитозином,
йодидами и (или) проводили хирургическое лечение. Хотя все
больные отмечали симптоматическое улучшение на начальных
этапах терапии, 26% пациентов умерли в течение 7 мес после по
становки диагноза.
Эти же авторы описали клинические и патологические кри
терии для постановки диагноза ХНЛА. Клинические диагности
ческие критерии необходимы, поскольку не всегда возможно
получить гистопатологическое подтверждение инвазивного про
цесса, так как и трансбронхиальная, и чрескожная биопсия име
ют низкий диагностический выход для локального инвазивного
аспергиллеза по сравнению с аутопсийными показателями. Гис
-
-
-
-
-
-
-
-
96

топатологически диагноз был подтвержден у 49% описанных бо
льных.
S. Yousem (1997) привел гистологические данные 10 случаев
ХНЛА и выделил 3 формы: 1-я форма (n=4) представляла собой
некротическую пневмонию в результате ангиоинвазивного ас
пергиллеза; 2-я форма (n=4) — гранулематозную бронхоэктати
ческую полость с наличием содержимого в виде грибного комка
и с участками некроза в стенках и вокруг полости; 3-я форма
(n=2) имела бронхоцентрические гранулемоподобные проявле
ния с некротическим гранулематозным бронхитом, ассоцииро
ванным с просветным некротическим дебрисом и с гистиоци
тарной реакцией вокруг. Отмечено, что, несмотря на различие в
гистоморфологии, все больные выздоровели после антифунгаль
ной терапии и хирургической резекции пораженных тканей.
Из клинических симптомов ХНЛА наиболее часто отмеча
ется кашель с мокротой, лихорадка и потеря массы тела. Наиболее частый рентгенологический показатель при ХНЛА —
прогрессирующие верхнедолевые легочные инфильтраты с полостями, сочетающиеся с истончением плевры. Аспергиллему
наблюдали у половины больных. Хотя в ходе заболевания инфильтраты в верхней доле с апикальным плевральным истончением обычно развиваются рано, диагноз редко бывает установлен до образования полости. В отличие от больных с обычной
аспергиллемой, ХНЛА не всегда представлен легочными или
системными симптомами. Кровохарканье, которое является
наиболее частым симптомом у больных с аспергиллемой, выяв
ляется только у 10% больных с ХНЛА и редко — как изолиро
ванный синдром [Saraceno J. et al., 1997].
Клинические проявления у больных ХНЛА одинаковы как в
США, так и в Европе. Американские исследователи у 50% боль
ных получили гистологическое подтверждение диагноза, в то
время как в европейские наблюдения включено 90% больных то
лько по клиническим критериям. В наблюдениях В. Dupont
(1994) у всех больных была лихорадка, боли в грудной клетке и
потеря массы тела.
Раньше средняя длительность установления диагноза со
ставляла почти 7 мес [Gefter W. et al., 1981]. В последних сериях
исследований эта задержка составляла в среднем 3 мес. После
3 отрицательных исследований мокроты на микобактерии ту
беркулеза производили диагностическую бронхоскопию с
трансбронхиальной биопсией и таким образом подтверждали
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
97

диагноз. К сожалению, задержка в постановке диагноза обычна
для ХНЛА, что значительно увеличивает тяжесть заболевания и
смертность.
Почти все случаи ХНЛА обусловлены A. fumigatus, хотя есть
наблюдения, когда также выделяли A. niger è A. flavus. Иногда
могут обнаруживаться атипичные виды A. fumigatus, которые
медленно растут, плохо спорулируют и их идентификация может
занимать долгое время.
В единичных случаях описывали обнаружение кристаллов
оксалата кальция у больных с предполагаемой инфекцией A. ni
ger, который способен продуцировать оксалат из цитрата. Нали
чие кристаллов оксалата в бронхоскопических образцах позво
ляет предполагать инфекцию A. niger [Kauffman C. et al., 1984].
M. Arevalo (1991) описал случай ХНЛА, обусловленный инфек
цией A. niger, у больного с карциномой пищевода. По данным
этого автора, инфекция A. niger значительно хуже поддается антифунгальной терапии, чем инфекция, обусловленная A. fumiga-
tus.
Особый интерес представляют описания локальных инвазивных поражений бронхов. Аспергиллез культи бронха наблюдали
в редких случаях после перенесенной пульмонэктомии по поводу злокачественных новообразований в легких [Roig J. et al.,
1993; Noppen M. et al., 1995]. Аспергиллез культи бронха может
возникать через несколько лет после операции и сочетаться с
другими проявлениями аспергиллеза, такими как аспергиллема
или эмпиема. Больные жаловались на периодический или по
стоянный кашель, а также кровохарканье. В описанных случаях
грибы Aspergillus имели рост непосредственно вокруг послеопе
рационного шелкового шва. Удаление ниток приводило к вы
здоровлению, однако авторы сочли целесообразным проведение
терапии итраконазолом в послеоперационном периоде. В двух
других случаях массы удаляли эндоскопически, и удаление ни
ток также привело к выздоровлению без проведения антифунга
льной терапии [LeRochais J. et al., 2000].
В. И. Ивченко и соавт. (1986) описали шесть наблюдений
«ограниченного» аспергиллеза бронхов. При гистологическом
исследовании обнаружили частично или полностью закупорива
ющую просвет бронхов зеленовато-коричневого цвета кашице
образную или плотную массу, которая при микроскопии оказа
лась скоплением септированного мицелия. Отмечали пролифе
рацию эпителия бронхиальной слизистой оболочки, которая
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
98

была частично разрушена грибами, проникавшими в слизистый
и реже в подслизистый слои бронхов, но никогда не выходивши
ми за пределы бронхиальной стенки. Авторы описывают ослож
нения в виде аспергиллезной эмпиемы в послеоперационном
периоде у 2 больных.
Мы наблюдали 12 случаев хронического инвазивного пора
жения органов дыхания грибами рода Aspergillus, которые можно
разделить на 3 клинические формы:
,
локальные поражения бронхов;
,
диссеминированный аспергиллез легких;
,
деструктивная пневмония.
У 4 из 6 наблюдавшихся нами больных с поражением брон
хов обтурация просвета бронха массами, визуально напоминаю
щими гранулему, была причиной ателектазов. У одного из этих
больных инвазия грибами в стенку В
левого легкого явилась
IV
причиной периодических кровохарканий. Локализация поражения ни в одном случае не повторялась. Во всех случаях диагноз
был установлен на основании гистологического исследования
биоптатов, полученных при бронхоскопии. В 4 наблюдениях
анализ гистологического материала (характерный мицелий, конидиальные головки гриба) и, кроме того, выделение в промывных водах из бронхов культуры A. fumigatus в двух из них подтвердили несомненное инвазивное аспергиллезное поражение.
В одном случае, где основным клиническим проявлением являлось периодическое кровохарканье, культура не была выделена,
преципитирующие антитела к грибам Aspergillus также не обна
ружены, а по морфологии мицелия в ткани можно было подо
зревать наличие инвазии двух видов грибов одновременно (Mu
cor è Aspergillus). В случае аспергиллеза культи бронха процесс
сопровождался нарушением целостности культи и формирова
нием аспергиллемы остаточной плевральной полости с очагами
инфильтрации вокруг. Больная откашливала обильную мокроту,
включавшую шовный материал (шелковые нитки и танталовые
скобки), с обилием A. niger. Также был выявлен антиген Aspergil
lus в крови и специфические IgG к A. fumigatus. Из 6 обследован
ных больных с бронхиальными поражениями преципитирую
щие антитела к грибам Aspergillus были обнаружены только у 3,
имевших новообразования легких. У них же при исследовании
мокроты была выделена культура A. fumigatus.
Каждая из клинических форм ХНЛА проиллюстрирована
ниже типичными клиническими наблюдениями.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
99

Клинический случай 1. Больной К., 47 лет, за 4 года до развития микоти
ческого процесса перенес верхнюю лобэктомию слева по поводу опухоли.
В послеоперационном периоде была проведена лучевая и химиотерапия.
В течение последнего года был отмечен прогрессирующий инфильтратив
ный процесс в левом главном бронхе. В результате наблюдалась его пол
ная обтурация и ателектаз оставшейся нижней доли. При фибробронхо
скопии: слизистая оболочка трахеи розовая с хорошо выраженным хряще
вым рисунком, карина острая, справа видимой патологии не обнаружено.
Слева в просвете левого главного бронха определяли слизистый секрет,
окрашенный свежей алой кровью. На 1,7 см ниже уровня карины просвет
главного бронха был полностью обтурирован образованием темно-вишне
вого цвета с участками некроза и фибрина. При биопсии отмечали повы
шенную кровоточивость. При гистологическом изучении биопсированного
материала выявили, что он состоит из плотного сплетения мицелия гриба,
внедряющегося в стенку бронха, прорастающего в слои собственной сли
зистой оболочки и гладкомышечную ткань. Размножающийся гриб вызы
вал некроз окружающих структур. Отмечена весьма незначительная ней
трофильная реакция при полном отсутствии гранулематозного процесса.
Гриб разрастался «веерообразно» и имел септированный мицелий
(2–3 мкм в диаметре). Стенки мицелия воспринимали окраску гематокси-
лином и PAS-методом. По своим морфологическим данным гриб отнесли к
ðîäó Aspergillus, что и было подтверждено получением культуры A. fumiga-
tus.
У второго больного была выявлена аденома левого верхнедолевого бронха, осложненная инвазией грибов Aspergillus непосредственно в опухоль. Важно подчеркнуть тот факт, что образования, обтурирующие бронх, не являлись гранулемой, а представляли собой фиксированный к стенке бронха грибной
конгломерат, по составу сходный с аспергиллемой.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
Клинический случай 2. J. Blum и соавт. (1978) описали случай милиарного
аспергиллеза у больного алкоголизмом, представляющий диссеминиро
ванный вариант хронического инвазивного поражения бронхов. Мы наблю
дали подобную форму ХНЛА у больного Е., 45 лет, поступившего в клинику
с жалобами на умеренно выраженный кашель со скудной мокротой и
одышку при незначительной физической нагрузке. Считал себя больным в
течение 11 мес. Заболевание началось остро: резко появилась слабость,
повышение температуры тела до 40° С, отмечен умеренно выраженный
малопродуктивный кашель. В течение 3 нед от начала заболевания к врачу
не обращался, затем был госпитализирован с диагнозом острая пневмо
ния. На рентгенограмме при поступлении в стационар отмечали сливную
инфильтрацию в нижней доле левого легкого и очаговую диссеминацию во
всех отделах легких. В ходе антибактериальной терапии через 20 дней от
мечено разрешение инфильтрации, однако диссеминация сохранялась, в
связи с чем больного перевели в противотуберкулезный диспансер с подо
зрением на диссеминированный туберкулез легких. Больной получал ту
беркулостатическую терапию без эффекта: при контрольном исследова
100
-
-
-
-
-
-
-
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
