Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Аспергиллез легких
.pdf
дозом [Hutcheson P. et al., 1991; Neromuceno I. et al., 1999]. При
исследовании больных муковисцидозом, у которых развился
АБЛА, и в случаях семейного развития АБЛА обнаружено, что
ген, регулирующий трансмембранную регуляцию при муковис
цидозе, играет этиологическую роль и в формировании АБЛА
[Miller P. et al., 1996]. Однако при изучении данных 14 210 боль
ных муковисцидозом АБЛА выявили лишь в 2% наблюдений,
что существенно ниже, чем считалось ранее (от 5 до 15%) [Gel
ler D. et al., 1999]. Эти результаты позволяют говорить о том, что
муковисцидоз может являться лишь предрасполагающим факто
ром для развития АБЛА, учитывая наличие при этом заболева
нии множественных полостей, кист, вязкой мокроты и, как
следствие, выраженных нарушений мукоцилиарного клиренса.
Это приводит к колонизации дыхательных путей грибами рода
Àspergillus, которую выявляют у 60% больных муковисцидозом
[Skov V. et al., 1999]. Очевидно, что генетический дефект, на
фоне которого происходит запуск АБЛА, встречается у больных
муковисцидозом не чаще, чем при бронхиальной астме.
Современные представления о патогенезе АБЛА определяют
это заболевание как комбинированную аллергическую реакцию
в ответ на колонизацию дыхательных путей плесневыми грибами Af. Колонизация дыхательных путей становится возможной
вследствие повреждения легочного клиренса. АБЛА крайне редко развивается как первичная форма астмы. И наоборот, развитие АБЛА у больных астмой связывают с предрасполагающими
условиями для колонизации дыхательных путей спорами грибов.
В случае прорастания спор гифы повреждают мукоцилиарный
клиренс и продуцируют ряд вирулентных факторов, которые
вызывают деградацию межклеточного матрикса, ингибируют
фагоцитоз и киллинговую способность фагоцитирующих клеток
(макрофагов, нейтрофилов). Протеазы, высвобождаемые A. fu
migatus, также способствуют активации эпителиальных клеток и
системы врожденного иммунитета. В норме врожденная иммун
ная система эффективно удаляет споры всех грибов из бронхов.
В случае большой нагрузки формируется Тх1-ответ без эозино
филии и IgE. Для того чтобы сформировался мицелиальный
рост и последующая споруляция на фоне IgE или эозинофилии,
требуется ряд условий:
u
иммунный дефицит со снижением числа нейтрофилов на
фоне атопии;
-
-
-
-
-
-
-
-
141

u
наличие предрасполагающих факторов для удержания спор
в легких, например повышенная вязкость мокроты в лег
ких больных бронхиальной астмой;
u
наличие каких-либо хронических заболеваний, на которые
фокусируется иммунная система, так же и при наличии
атопии;
u
повышенная антигенная нагрузка, например, у лиц, рабо
тающих с зараженными грибами материалами (сено, зерно,
мусор), на фоне атопии.
Хроническое воспаление, инфильтрация в легких ведут к
ремоделированию дыхательных путей, формированию бронхо
эктазов, легочного фиброза и развитию дыхательной недоста
точности. В то же время значение бронхоэктазов в патогенезе
АБЛА до сих пор не вполне определено: бронхоэктазы могут
быть результатом длительного течения АБЛА, но также и мес
том первичной колонизации грибами и, как следствие, источником сенсибилизации, т. е. причиной формирования АБЛА.
Так, мы наблюдали пациента с дистальными мешотчатыми
бронхоэктазами, вероятно, врожденного характера, нетипичными для «классического» АБЛА.
Имеющиеся данные позволяют представить следующую схему формирования АБЛА (табл. 15).
Таблица 15
Схема формирования аллергического
бронхолегочного аспергиллеза
-
-
-
-
-
Стадия
Контакт
с патогеном
Стадия I:
отсутствует
реакция
иммунной
системы
142
Патологические и иммунологические изменения
состояние легких
Ингалирование спор грибов Àspergillus
Запуск механизма
на генетически
предрасполагающем
фоне
изменения
в легких
Нарушенный
мукоцилиарный
клиренс
Колонизация
грибами
дыхательных путей
(бронхи среднего
калибра), выделение
антигенов,
ферментов,
эндотоксинов
иммунные
проявления

Стадия
Стадия II:
активация
врожденной
системы
иммунитета
Стадия III:
активация
специфической
системы
иммунитета
Стадия IV:
хронический
процесс;
доминирующее
участие
специфического
иммунитета
Патологические и иммунологические изменения
состояние легких
Повреждение
эпителия вследствие
воздействия токсинов,
продуцируемых
грибом, а также
вследствие
дегрануляции
нейтрофилов,
инфильтрирующих
место реакции
Прогрессирующая
дыхательная
недостаточность
Прогрессирующая
дыхательная
недостаточность
изменения
в легких
Бронхоэктазы,
бронхиальная
обструкция,
пневмофиброз
Повреждение
сосудов,
инфильтрация
легких
нейтрофилами и
лимфоцитами,
формирование
бронхоцентрических гранулем
Инфильтрация
легких
лимфоцитами и
эозинофилами
Инфильтрация
легких
нейтрофилами и
макрофагами,
высвобождение
хемокинов и
монокинов, усиление
фагоцитоза и
представления
антигена
Стимуляция
иммунного ответа
по типу Тх2,
эозинофилия,
продукция цитокинов
IL-4, IL-5, IL-10, IL-13
Стимуляция синтеза
IgE и
специфического
антительного ответа.
Образование
иммунных
комплексов.
Присоединение
активации Тх1 и
клеточного ответа
Окончание табл. 15
иммунные
проявления
6.5. КЛИНИКА И ДИАГНОСТИКА АЛЛЕРГИЧЕСКОГО
БРОНХОЛЕГОЧНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА
Классическую клиническую картину АБЛА связывают с симпто
мами бронхиальной астмы (приступы удушья), наличием тран
зиторных или персистирующих инфильтратов в легких, болей в
грудной клетке, кашля с мокротой, бронхоэктазов, с формиро
ванием легочного фиброза и дыхательной недостаточности. Од
нако клинические проявления АБЛА не всегда укладываются в
классические схемы. Так, описаны формы АБЛА без приступов
143
-
-
-
-

удушья [Glancy J. et al., 1981; Митрофанов В. С., 2000]. В некото
рых случаях возможен даже спонтанный пневмоторакс.
Из наблюдавшихся нами 15 больных АБЛА все пациенты до
установления диагноза имели длительный анамнез течения ле
гочного процесса — от 2 до 17 лет. Девять больных отмечали не
переносимость ряда ингаляционных бытовых или пыльцевых
аллергенов, периодически у них возникали острые, по типу «ка
таральных» проявлений, ухудшения состояния, часто расцени
ваемые как острый бронхит, острое респираторное заболевание,
осложнившиеся пневмонией. Все 9 женщин и 3 мужчин (12 из
15 больных) поступили с клинической картиной бронхиальной
астмы, на фоне которой были выявлены инфильтративные из
менения в легких. У 3 мужчин проявлений обратимого бронхоспазма до госпитализации и во время пребывания в клинике за
фиксировано не было, хотя нарушения бронхиальной проходи
мости разной степени определяли у всех этих пациентов. В ходе
наблюдения (через 1 год) у двух из этих больных развилась типичная клиническая картина бронхиальной астмы средней степени тяжести. У 2 больных в анамнезе были отмечены эпизоды
рецидивирующего обильного кровохарканья (предполагаемые
диагнозы: гистиоцитоз, идиопатический гемосидероз). Все больные неоднократно получали антибактериальную терапию по поводу возможной острой бактериальной пневмонии или предполагаемых обострений хронической пневмонии. Учитывая отсутствие эффекта от лечения антибактериальными препаратами, 6
больным из 15 в специализированных стационарах проводили
длительную туберкулостатическую терапию по поводу предпола
гаемого инфильтративного туберкулеза легких. Показательно,
что периодическую выраженную эозинофилию крови отмечали
в анамнезе у всех больных АБЛА, однако на ранних этапах она
либо не получала никакой трактовки, либо ее расценивали как
проявление бронхиальной астмы, лекарственной аллергии или
паразитарной инвазии.
Приводим описание наиболее показательного случая уста
новления диагноза АБЛА у больного К.
Клиническое наблюдение. Больной К., 34 лет, работник сельского хо
зяйства. Болен в течение 4 лет. Начало заболевания острое: отмечал вне
запное повышение температуры тела до 40° С, кашель с небольшим коли
чеством мокроты, боли в правой половине грудной клетки. Был госпитали
зирован с подозрением на острую пневмонию. При рентгенологическом
обследовании инфильтративных изменений в легких не выявлено. Прове
дена антибактериальная терапия (пенициллин), на фоне которой наблю
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
144

дали постепенное снижение температуры тела, но сохранялся кашель,
уже с обильной мокротой.
Больной выписан на амбулаторное лечение. При рентгенографии выяв
лены инфильтративные изменения в нижней доле правого легкого, вновь
отмечено повышение температуры тела. Больной госпитализирован в про
тивотуберкулезную больницу с подозрением на инфильтративный тубер
кулез, где был проведен длительный курс туберкулостатической терапии
без положительной динамики. На этом фоне отмечено ухудшение общего
состояния и нарастание инфильтративных изменений в легких. Находился
в стационаре в течение 10 мес без клинического улучшения. Микобактерии
туберкулеза (МТБ) не выявлены.
Больной переведен в микологическую клинику с подозрением на кан
дидоз легких. Жаловался на кашель с мокротой, приступы удушья, перио
дическое кровохарканье, затруднение носового дыхания. Отмечены эози
нофилия крови (до 13%), лейкоцитоз (12,4 ´ 10
9
/л), повышение СОЭ до
53 мм/ч. Микологический диагноз в этот период не установили, и больной
был переведен назад в туберкулезную больницу с диагнозом: инфильтра
тивный полисегментарный туберкулез легких в фазе обострения и распа
да, МБТ(–). В течение 4 мес вновь получал курс туберкулостатической те
рапии без какой-либо клинической динамики. Затем был переведен в институт пульмонологии, откуда, для исключения паразитарной инфекции,
направлен в институт паразитологии (Москва), где паразитарное заболевание легких установлено не было. Больной вновь был госпитализирован в
институт пульмонологии, где при посеве бронхосмыва были выделены грибы Af. Это явилось основанием для перевода больного в микологическую
клинику с подозрением на аспергиллез легких.
При поступлении предъявлял жалобы на кашель с обильной мокротой,
боли в правой половине грудной клетки, приступы удушья, слабость, потливость. Отмечали субфебрильную температуру тела. При бронхоскопии
выявлен двухсторонний диффузный катаральный эндобронхит с утолще
нием слизистой оболочки бронхов и локальным сужением устьев субсег
ментарных бронхов В
посеве биоптата из В
слева, В
III–IX
правого легкого получен рост A. fumigatus. Â ìîê
II–III
справа и гиперсекрецией слизи. При
II–III
роте отмечены коричневые включения, при микроскопии которых были об
наружены элементы плесневого гриба рода A. fumigatus, а при посеве —
рост A. fumigatus. При спирографическом исследовании выявлены крайне
резкие нарушения бронхиальной проходимости при умеренном снижении
ЖЕЛ; при рентгенографии — в обоих легких на фоне измененного легочно
го рисунка по петлисто-ячеистому типу обнаружены множественные фоку
сы инфильтративного характера, местами сливающиеся в крупные конгло
мераты (рис. 15).
В динамике справа в С
и в средней доле обнаружены тонкостен
VI,ÑVIII
ные полости распада с мягкотканным содержимым. В средостении опреде
лены увеличенные паратрахеальные и бронхопульмональные лимфати
ческие узлы справа. Крупные бронхи проходимы. Сцинтиграфия выявила
выраженные нарушения легочной перфузии субсегментарного характера
практически во всех отделах. Наиболее выраженные изменения обнару
жены в нижнем и среднем отделах правого легкого.
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
145

Ðèñ. 15. Рентгенограмма больного К., 34 года.
Диагноз: аллергический бронхолегочный аспергиллез.
Видны множественные инфильтраты в обоих легких
Исследование крови: л. — 10 ´ 109/ л, э. — 13–21%, СРБ — 3+, СОЭ —
60 мм/ч. Уровень общего IgE более 1000 МЕ/мл, выделены специфические
IgE A. fumigatus, преципитирующие антитела к A. fumigatus в высоких титрах. При проведении внутрикожных проб с антигеном Aspårgillus выявили
реакцию гиперчувствительности немедленного типа, а через 6 ч развилась
тяжелая общая реакция в виде астматического статуса, который был купи
рован введением больших доз системных КС. Полученные данные соот
ветствовали всем критериям АБЛА и позволили установить диагноз.
-
-
Таким образом, от направления больного в специализирован
ное пульмонологическое учреждение до установления диагноза
прошло почти 3 года. Данное наблюдение также показывает опас
ность внутрикожных проб с антигеном Aspergillus, поскольку при
их проведении имеется возможность возникновения выраженных
аллергических реакций замедленного типа. Наиболее безопасно
для диагностики использовать скарификационный или укольный
тест (прик-тест).
Критерии диагноза АБЛА
Широко известны следующие «классические» критерии диа
гноза АБЛА [Wang J. еt al., 1979]:
146
-
-
-

1. Бронхиальная астма*.
2. Персистирующие и транзиторные инфильтраты в легких**.
3. Положительные кожные пробы с антигеном Af.
3
4. Эозинофилия периферической крови (больше 500в1мм
)**.
5. Определение специфических IgE и IgG к Af.
6. Высокий уровень общего иммуноглобулина Е (>417 МЕ/мл,
èëè >1000 íã/ìë)***.
7. Выделение культуры грибов Af из мокроты или промывных
вод бронхов**.
8. Наличие центральных бронхоэктазов.
* Независимо от степени тяжести.
** Считаются не обязательными для постановки диагноза АБЛА.
*** 1 ÌÅ = 2,4 íã.
Такой набор критериев, даже с первого взгляда, представля-
ется слишком громоздким. К тому же почти все критериальные
пункты нуждаются в комментариях. Чтобы определить значимость признаков и выделить из них главные, их удобно разделить на 3 группы: клинические, рентгенологические и лабораторные (табл. 16).
Таблица 16
Критерии диагностики аллергического
бронхолегочного аспергиллеза
Клинические
(n=1)
Бронхиальная
астма
Примечание. В таблицу не включены кожные пробы с антигеном Af, посколь
ку эти тесты взаимозаменяемы с определением специфических IgE к Af, апроведение
кожных проб не всегда возможно (например, при тяжелой гормонозависимой астме,
длительном применении системных КС, антигистаминных препаратов и т.п.). В то же
время проведение кожного прик-теста является первым шагом для определения воз
можного АБЛА у больных БА. Отрицательный прик-тест обычно позволяет сразу иск
лючить АБЛА. Если проба положительная, следует провести тесты на общий IgE и
определить преципитирующие антитела к Af. Если уровень общего IgE менее чем
417 МЕ/мл (1000 нг/мл) или реакция на IgG к Af отрицательная, АБЛА также можно
исключить. Уровень общегоIgE, как и эозинофилия, в процессе лечения может снижа
ться, нообычно никогда не становится нормальным, даже еслипациент получает сис
темные КС.
Рентгенологические (n=2) Лабораторные (n=5)
«Летучие» инфильтраты
в легких.
Центральные бронхоэктазы
Эозинофилия.
Высокий уровень общего IgE.
IgE ê A. fumigatus.
IgG ê A. fumigatus.
Выделение A. fumigatus в мокроте
147
-
-
-
-
-

Некоторые авторы считают выделение грибов Af из мокроты
вторичным («малым») диагностическим критерием для поста
новки диагноза АБЛА. В большинстве случаев заболевание ин
дуцируется грибами Af, хотя описаны случаи АБЛА, вызванные
A. terreus [Oshima Ì. et al., 1997] è A. niger [Hoshino Н. et al., 1999].
Возможно, имеется связь между количеством спор грибов, со
держащихся в воздухе, и обострениями АБЛА [Radin R. et al.,
1983].
При оценке клинических критериев следует помнить, что не
смотря на то, что наличие бронхиальной астмы является важ
нейшим клиническим критерием АБЛА, правильнее было бы
обозначить этот критерий как синдром бронхиальной обструк
ции. Дело в том, что симптомы астмы могут присоединяться
позднее, уже после появления инфильтратов и длительного ле
чения пациента от предполагаемой бактериальной пневмонии и
туберкулеза. Рентгенологические критерии также не являются
универсальными: они только подтверждают диагноз АБЛА, но
не исключают его. Так, легочные инфильтраты в момент обращения больного или на фоне применения системных КС могут
отсутствовать, однако при сборе анамнеза следует обращать внимание на неоднократно перенесенные пневмонии. Наиболее часто при дифференциальной диагностике АБЛА рассматривают
туберкулез, а пациенты нередко получают длительное лечение
туберкулостатическими препаратами. В подобных случаях наличию «большой» эозинофилии, симптомам БА, которые могут
присоединяться позднее, уже на фоне имеющихся инфильтратов
в легких, значения обычно не придают. Серьезной проблемой
является и то, что рентгенологическая картина АБЛА не облада
ет какой-либо существенной спецификой. Ни в одном наблюда
емом нами случае диагноз АБЛА не был установлен или даже
предположен на основании только лишь рентгенологического
исследования. Сложные рентгенологические симптомы, типа
«трамвайные рельсы», «перчаточный палец» или «зубная паста»,
распознаются крайне редко. «Трамвайные пути», или тонкие
параллельные линии, или цилиндрические тени, являются отве
том на инфильтрацию, отек и фиброз стенки дыхательных пу
тей. В случаях, когда присутствует полость, иногда обнаружива
ют округлые образования и так называемый симптом «зубной
пасты», или «указательного пальца», когда один или многие
бронхи наполнены содержимым. При оценке рентгенограмм у
лиц с подозрением на АБЛА следует обратить внимание на
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
148

важнейший момент: выявление бронхоэктазов, которые опреде
ляют в 80% случаев. Некоторые авторы считают, что централь
ные или проксимальные мешотчатые бронхоэктазы, особенно в
верхних долях, всегда являются признаком АБЛА. Выявление
бронхоэктазов у больных БА делает диагноз АБЛА высоковеро
ятным. Для их выявления целесообразно использовать КТ высо
кого разрешения. В наших наблюдениях у ряда больных бронхо
эктазы, ранее не определяемые на обычных рентгенограммах,
обнаруживались на КТ. В связи с этим налицо зависимость вы
явления бронхоэктазов как важнейшего симптома АБЛА от тех
нических методов их обнаружения.
N. Panchal и соавт. (1997) провели КТ у 23 больных АБЛА.
Центральные бронхоэктазы были идентифицированы у всех
больных, включая 114 (85%) из 134 долей и 210 (52%) из 406 ис
следованных сегментов. Другие поражения были менее посто
янны: дилатация и тотальная закупорка бронхов (11 больных),
уровни «воздух — жидкость» внутри дилатированного бронха
(5), истончение бронхиальной стенки (10) и параллельные тени
(7). Патология паренхимы в верхних долях включала консолидацию у 10 (43%), коллапс—у4(17%) и паренхимальное рубцевание—у19(83%). Плевра была вовлечена у 10 (43%). Ипсилатеральный плевральный выпот наблюдали у 1 больного, аллергический аспергиллезный синусит—у3(13%) из 23. В
одном нашем наблюдении, у больной 47 лет, были выявлены
распространенные двухсторонние изменения, локализованные
в верхней доле правого легкого и нижней доле левого легкого и,
менее, в язычковых сегментах, которые носили смешанный
очаговый и интерстициальный характер с наличием небольших
инфильтратов. Бронхоэктазы выявить не удалось (рис. 16). В
двух других случаях выявлены цилиндрические бронхоэктазы в
средних бронхах, которые на обычных рентгенограммах не
определялись. В одном наблюдении, у больной 15 лет, в обна
руженной в C
полости cправа было выявлено образование,
VIII
напоминающее аспергиллему. Использование МРТ при АБЛА
считается малоинформативным и не может быть рекомендова
но для диагностики [Franzen D. et al., 2003]. При перфузионной
сцинтиграфии легких у наблюдаемых нами больных АБЛА
была выявлена специфичность сцинтиграфической картины,
выраженная в значительных нарушениях кровообращения по
субсегментарному типу (рис. 17).
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
149

Ðèñ. 16. Компьютерная томограмма больной Б., 15 лет
(снята в положении на животе).
Диагноз: аллергический бронхолегочный аспергиллез.
В обнаруженной полости в С
напоминающее аспергиллему. Наблюдался симптом «погремушки» —
смещение образования при перемене положения тела
справа определяется образование,
VIII
àá
Ðèñ. 17. Сцинтиграммы больных К. (а)èÔ.(á).
Диагноз: аллергический бронхолегочный аспергиллез. Выявлены значительные
нарушения кровообращения по субсегментарному типу в обоих легких
150
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]
