Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Аспергиллез легких

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 78 / 198 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

ном виде в мочу. Этот препарат демонстрирует нелинейную фармакокинетику с максимумом концентрации в плазме и об ласти под кривой, возрастающей непропорционально с увели чением дозы. Вориконазол является одновременно и субстра том и ингибитором CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. В связи с этим в каждом конкретном случае следует оценивать возмож ность потенциально вредных лекарственных взаимодействий. Аллельный полиморфизм CYP2C19 может приводить феноти пически к быстрому или низкому метаболизму вориконазола, в результате чего возможны существенные вариации его плаз менных концентраций. Наличие единственного нуклеотидного полиморфизма способствует низкому метаболизму, что отмеча ется с большей частотой среди ряда азиатских популяций.

Лечение инвазивного аспергиллеза вориконазолом начинают с нагрузочной дозы 6 мг/кг внутривенно дважды в сутки каждые 12 ч, затем 4 мг/кг каждые 12 ч. Эти дозировки больше, чем обычно используют для перорального приема (200 мг каждые 12 ч). Пероральная терапия может быть приближена к внутривенному стандарту, используя таблетки в дозе 4 мг/кг (B-III), хотя применение перорального вориконазола в таких дозах находится в процессе изучения. Поскольку в оригинальном рандомизированном исследовании пациенты первоначально получали внутривенную терапию, там, где это выполнимо, рекомендуется начинать лечение с парентерального введения. В связи с тем что у детей метаболизм ускорен, дозы вориконазола могут быть более высокими. Для достижения у детей уровней в плазме, сопо ставимых со взрослыми, Европейским лекарственным агентст вом рекомендован нагрузочный режим с дозой 7 мг/кг дважды в день. Измерение уровня в сыворотке, особенно у пациентов, принимающих пероральную терапию, может быть полезным у некоторых больных для определения потенциальной токсичнос ти или достижения адекватной лекарственной дозы, особенно при прогрессирующей инфекции (B-III).

Побочные реакции на вориконазол включают преходящие нарушения зрения (характеризующиеся главным образом фото псией); гепатотоксичность, которая может ограничивать дозу (проявляется подъемом билирубина, щелочной фосфатазы и пе ченочных аминотрансфераз); кожную сыпь (обычно на участках, подверженных инсоляции); визуальные галлюцинации и др.

Доказано, что вориконазол превосходит обычный АТ-В у больных с инвазивным аспергиллезом. Относительная эффек

тивность вориконазола по сравнению с липид-ассоциирован ными формами АТ-В неизвестна, поскольку сравнительных ис следований не производилось.

Итраконазол

Итраконазол давно и успешно используют при инвазивных процессах, обусловленных грибами рода Aspergillus. Итраконазол имеет высокий молекулярный вес, является липофильным и вы пускается в виде капсул и раствора для приема внутрь на гидро ксипропил-b-циклодекстрине. По данным экспериментов in vit

ro, итраконазол также проявляет активность против грибов As pergillus spp., как и АТ-В. Его МИК для этих грибов находится в

пределах от 0,25 до 0,5 мг/л [Espinel-Ingroff А. et al., 1997]. Одна ко итраконазол имеет не менее серьезные недостатки, чем АТ-В. Прежде всего, пока отсутствует форма для внутривенного введения, что затрудняет его назначение больным, которые не могут глотать и имеют нарушение абсорбции в желудочно-кишечном тракте. В связи с этим в таких группах больных необходим мониторинг сывороточной концентрации итраконазола для контроля его всасывания. Итраконазол эффективен у больных с менее выраженным иммунодефицитом, у которых в меньшей степени нарушена абсорбция из желудочно-кишечного тракта, например у пациентов, перенесших трансплантации солидных органов, с апластической анемией, лимфомами и нарушениями клеточного иммунитета, включая ВИЧ-инфекцию [Latge J., 1999]. Абсорбция капсульной формы снижается при низкой рН желудка и низком содержании жира в пище и может быть изменчивой или незначительной при приеме натощак, особенно у онкологиче ских больных с гранулоцитопенией и у пациентов с гипохлор гидрией, поэтому его применение в капсулах у тяжелых больных с жизненно опасной инфекцией не рекомендуется.

Абсорбция итраконазола улучшается, когда капсулы прини мают с пищей или с кислыми напитками типа колы. Медика менты, снижающие кислотность (ранитидин, омепразол и т. п.), уменьшают его абсорбцию [Como J. et al., 1994]. Раствор итрако назола в циклодекстрине обеспечивает более стабильную биодо ступность, которая возрастает при приеме натощак. Итракона зол экстенсивно метаболизируется в печени и экскретируется в метаболизированной форме в желчь и мочу. Основной метабо лит гидрокси-итраконазол обладает противогрибковой активно стью, подобно самому итраконазолу. Наиболее частые побочные

реакции на итраконазол являются преходящими и включают тошноту и рвоту, гипертриглицеридемию, гипокалиемию и по вышение уровня печеночных аминотрансфераз. Гастроинтести нальные расстройства чаще встречаются при применении перо рального раствора итраконазола. Так как итраконазол может иногда оказывать негативный инотропный эффект, его следует с осторожностью применять у больных, имеющих желудочковую дисфункцию. Итраконазол является субстратом CYP3A4, но так же взаимодействует с гемом части CYP3A4, заканчивающимся неконкурентной ингибицией окислительного метаболизма мно гих субстратов CYP3A4. Имеются серьезные взаимодействия этого препарата с некоторыми химиотерапевтическими агента ми (например, циклофосфамидом), что ограничивает его приме нение. Комбинации итраконазола с АТ-В индифферентны или даже антагонистичны [Kontoyiannis D., 2000].

Рекомендуемые дозы перорального итраконазола у взрослых составляют 400 мг в день (капсулы) и 2,5 мг/кг два раза в день (раствор для приема через рот). Целесообразность назначения так называемых «доз насыщения» (300 мг дважды в день — 3 дня) может быть рассмотрена для отдельных групп больных. У детей в возрасте более 5 лет рекомендуются дозы раствора итраконазола 2,5 мг/кг 2 раза в день. Из-за изменчивой биодоступности итраконазола рекомендуется измерение его концентрации в плазме в течение всего курса лечения инвазивного аспергиллеза (A-III).

Хотя доказательные исследования, поддерживающие корреляцию между высокими дозами и эффективностью, ограничены, рекомендуется использование 250 нг/мл, дающее более благо приятный результат. Лечение итраконазолом в качестве препа рата второй линии случаев инвазивного аспергиллеза, который был рефрактерен к первичной терапии вориконазолом, не реко мендуется из-за схожих механизмов действия и возможной рези стентности, а также из-за его вариабельной биодоступности и токсичности (B-II).

Позаконазол

Позаконазол, по своей структуре напоминающий итракона зол, был исследован в лечении инвазивного аспергиллеза только в пероральной форме. Позаконазол имеет не только линейную фармакокинетику, но также и насыщаемую абсорцию; таким об разом, нагрузочные дозы для позаконазола невозможны. Необ ходимые уровни могут быть достигнуты только через неделю ле

чения позаконазолом, что может влиять на его использование в качестве первичной терапии. Позаконазол подвергается пече ночному метаболизму через глюкуронидацию и также имеет способность для лекарственных взаимодействий через ингиби цию изоэнзимов системы цитохрома Р450. Значительно боль шую токсичность наблюдали у больных с острыми лейкозами или миелодисплазиями, которые получали позаконазол для про филактики, чем у таких же больных, получавших в качестве про филактики флуконазол или итраконазол.

Клинические испытания, совмещенные с эксперименталь ными исследованиями, показали активность позаконазола по предупреждению инвазивного аспергиллеза у больных с нейтро пенией и острым миелогенным лейкозом, у реципиентов гемо поэтических стволовых клеток с болезнью «трансплантат против хозяина», а также в качестве терапии второй линии для рези стентного инвазивного аспергиллеза.

Доза суспензии позаконазола для приема через рот составляет 200 мг 3 раза в день, а доза для терапии второй линии — 800 мг за два или четыре приема. Дозы для детей не установлены. Лишь ограниченные данные доступны по мониторингу терапевтических доз, но в одном исследовании улучшение эффективности отмечалось при более высоких уровнях позаконазола.

Позаконазол разрешен в Европе в качестве препарата второй линии для лечения пациентов с инвазивным аспергиллезом, которые рефрактерны к АТ-В или итраконазолу.

Контроль за применением антифунгальных азолов

Накопленные данные предполагают изменчивость фармако кинетики триазолов, применяемых для лечения и профилактики инвазивного аспергиллеза у разных пациентов. Проблемы аб сорбции (для итраконазола и позаконазола), фармакогенетиче ские отличия (для вориконазола) — все вносит вклад в эту из менчивость. Хотя доступные данные не позволяют составить специфические рекомендации для терапевтического монито ринга конкретного лекарственного препарата, имеющиеся резу льтаты предполагают, что мониторинг уровня препарата в плаз ме крови может играть важную роль в оптимизации безопасно сти (для вориконазола и флуцитозина) и эффективности (для вориконазола, позаконазола и, возможно, итраконазола) анти фунгальных препаратов с различиями в фармакокинетике среди такой сложной популяции пациентов, как пациенты группы ри

ска развития инвазивного аспергиллеза. Необходимость прове дения или продолжения лекарственного мониторинга (как толь ко терапевтические концентрации зарегистрированы) должна быть индивидуализирована и учитывать клинический статус па циента (т. е. функцию органов, тяжесть состояния, прием сопут ствующих препаратов) и общие лечебные планы. На настоящее время рекомендуется определение уровня препарата в плазме крови в сочетании с другими вариантами клинической оценки, поскольку могут быть и другие факторы, влияющие на неэффек тивность терапии, относящиеся к субоптимальной экспозиции препарата или его токсичности (B-III).

Эхинокандины: каспофунгин,

микафунгин и анидулафунгин

Эхинокандины (пневмокандины) представляют собой новый класс полусинтетических ампифлических липопептидов, составленных из циклического гексапептидного ядра, связанного с непостоянно скомпонованной N-ацильной связью. Эхинокандины неконкурентно ингибируют синтез 1,3-b-глюкана, полисахарида клеточной стенки многих патогенных грибов. Вместе с хитином, петлеподобные глюкановые фибриллы отвечают за прочность и форму клетки. Они поддерживают осмотическую целостность грибковых клеток и играют ключевую роль в делении клеток и клеточном росте. Поскольку это отличает механизм действия эхинокандинов от других препаратов, эхинокандины могут быть потенциально использованы для комбинированной терапии с име ющимися стандартными антифунгальными препаратами. Кроме того, эти препараты имеют существенное преимущество для лече ния инвазивного кандидоза, так как эффективны против грибов рода Candida, резистентных к флюконазолу.

Несмотря на то, что пневмокандины действуют на синтез 1,3-b-d-глюкана, в большом количестве входящего в состав кле точной стенки грибов рода Aspergillus, пневмокандины не убива ют аспергиллы. При концентрациях выше МИК имеет место по давление роста грибов и повреждение клеточной стенки, что было показано в исследованиях in vitro [Denning D., 2002]. В экс периментальных моделях аспергиллеза выживаемость после ле чения пневмокандинами улучшалась, однако при культуральном исследовании пораженных органов грибы все же высевали. С другой стороны, в клинике при лечении инвазивного аспергил леза результаты оказались более впечатляющими: положитель

ную динамику наблюдали у 35% больных, резистентных к тера пии другими антифунгальными препаратами [Raad I. et al., 2008]. В данную группу входили больные с рецидивами лейкоза, лимфом или леченные после аллотрансплантации стволовых клеток, т. е. с такими процессами, когда инвазивный аспергил лез вызывает наибольшую летальность. Больные с постоянной нейтропенией ответили на терапию хуже. Первым препаратом этого класса, разрешенным к применению, является каспофун гин (флакон содержит 50 мг препарата, который разводят в 0,9% растворе хлорида натрия).

Все современные эхинокандины доступны только в форме для внутривенного введения. Они обладают дозозависимой фар макокинетикой с периодом b-полувыведения 10–15 ч, что по зволяет вводить их один раз в день. Все эхинокандины высоко (более 95%) связываются с протеинами и распространяются во все органы, включая мозг, тем не менее концентрации в неинфицированной ЦНС низкие. Каспофунгин и микафунгин метаболизируются печенью и медленно выводятся с мочой и калом. Анидулафунгин медленно неэнзиматически разрушается в плазме и затем экскретируется печенью.

В исследованных на настоящее время дозах все эхинокандины обычно хорошо переносятся и только небольшая часть пациентов прекратили лечение из-за побочных эффектов. Наиболее часто неблагоприятные эффекты, о которых сообщают, включают подъем печеночных аминотрансфераз, желудочно-кишечные расстройства и головные боли. Реже отмечали флебиты, тром бофлебиты в месте вливаний, сыпь, покраснение кожи и случаи анафилаксии.

Как и другие основные полипептиды, эхинокандины способ ны вызывать высвобождение гистамина, тем не менее гистами ноподобные синдромы наблюдались только в отдельных случа ях, которые могут быть связаны с более быстрым введением пре парата, чем это рекомендовано. Современные эхинокандины не имеют значимого потенциала для лекарственных взаимодейст вий, обусловленных системой цитохрома Р450. Каспофунгин может уменьшать площадь под кривой для такролимуса пример но на 20%, но не влияет на уровень циклоспорина. Тем не менее, в одном исследовании вследствие транзиторного подъема пече ночных аминотрансфераз циклоспорин увеличивал площадь под кривой для каспофунгина примерно на 35%, поэтому совмест ное введение этих препаратов должно проводиться с осторожно

стью (B-III). Наконец, индукторы лекарственного клиренса и (или) смешанные индукторы-ингибиторы, а именно эфавиренз, нелфинавир, невирапин, фенитоин, рифампин, дексаметазон и кармазепин, могут снижать концентрации каспофунгина. Когда каспофунгин назначают вместе с индукторами лекарственного клиренса, такими как рифампицин, дексаметазон, карбамазе пин, то в случаях отсутствия адекватного клинического ответа доза каспофунгина может быть увеличена до 70 мг. На здоровых добровольцах установлено, что каспофунгин не взаимодействует с другими антифунгальными препаратами (итраконазолом или АТ-В).

Каспофунгин показан пациентам с вероятным или доказан ным инвазивным аспергиллезом, которые рефрактерны или устойчивы к другим разрешенным препаратам. В настоящее время рекомендованная дозировка каспофунгина у взрослых состоит из однократного введения 70 мг в первый день и далее 50 мг/сут, внутривенно медленно в течение часа. J. Maertens и соавт. (2006) сообщили об использовании каспофунгина (70 мг/сут) в качестве терапии второй линии для лечения инвазивного аспергиллеза. В случаях, когда функция печени явно снижена, взрослые пациенты должны получать ежедневную

дозу 35 мг. Введение каспофунгина детям в дозе 50 мг/(м

•сут) обеспечивает экспозицию, которая является сопоставимой с дозой в 50 мг/сут у взрослых.

Исследование каспофунгина у пациентов, которые не переносили или были рефрактерны к обычной терапии, также пока зало благоприятный ответ примерно в 40% случаев [Maertens J. et al., 2004]. Более высокий ответ (50%) отмечали при инвазив ном аспергиллезе легких, чем при диссеминированном аспер гиллезе (23%). Нефротоксичность, обусловленная приемом это го лекарственного препарата, отмечалась у менее 5% пациентов.

Микафунгин и анидулафунгин активны против грибов рода Aspergillus, но официально не разрешены для такого применения и оптимальная доза для лечения аспергиллеза установлена не была. В одном открытом исследовании микафунгин использова ли в средней ежедневной дозе 111 мг. Однако, на основании рас чета мг/кг, для маленьких детей и младенцев, чтобы получить концентрации в плазме крови, сопоставимые со взрослыми, не обходимы более высокие дозы. Хотя анидулафунгин активен при экспериментальном легочном аспергиллезе, имеется отно

сительно маленький опыт, описывающий его использование при лечении инвазивного аспергиллеза.

Действие препаратов на

различные виды грибов Aspergillus

Подавляющее число выделяемых штаммов A. fumigatus чувст вительны in vitro è in vivo к АТ-В, вориконазолу, итраконазолу и каспофунгину. Однако большинство штаммов A. terreus являют ся резистентными in vitro è in vivo к АТ-В. Совокупные данные позволяют утверждать, что для первичной терапии инфекции, вызванной A. terreus, вместо АТ-В должны быть использованы антифунгальные триазолы (A-II). Хотя и довольно редко, но вы деляют штаммы A. fumigatus, резистентные к итраконазолу. Дру гие виды Aspergillus, включая A. lentulus, A. nidulans, A. ustus è A. versicolor, могут быть устойчивыми к АТ-В. Известны и итраконазол-устойчивые штаммы A. fumigatus, выделенные от пациентов с незначительной иммуносупрессией, у которых ожидался ответ на итраконазол. Также недавно описаны мультирезистентные к азолам штаммы грибов Aspergillus. Тест на чувствительность к противогрибковым препаратам, особенно в концепции предшествующего лечения азолами, может быть представлен как необходимое условие для терапии, хотя имеется очень ограниченное количество клинических данных, поддерживающих этот подход. В период ожидания данных по чувствительности, результат может гарантировать введение различных по классу препа ратов (различные формы АТ-В или эхинокандин).

3.6. КОМБИНИРОВАННАЯ

АНТИФУНГАЛЬНАЯ ТЕРАПИЯ

Комбинированную антифунгальную терапию оценивали глав ным образом у больных, которые не отвечали на первичное ле чение.

Вориконазол и каспофунгин

Имеются только данные ретроспективных исследований при менения вориконазола и каспофунгина в комбинации.

Одно исследование произвело оценку 47 больных с очевидно прогрессирующей инфекцией после семи или более дней лече

ния амфотерицином В. Тридцать один пациент был пролечен только вориконазолом, другие 16 больных получали ворикона зол плюс каспофунгин. На мультивариантной модели у больных, которые три месяца получали комбинированную терапию, отме чен значительно более низкий уровень смертности (коэффици ент случайности 0,28) вне зависимости от других переменных.

Другое исследование включало 40 больных с транспланта цией солидных органов, которые получали вориконазол и кас пофунгин как первичную терапию, и контрольную группу из 47 больных, которые получали липосомальный амфотерицин В. Комбинированная терапия была связана со снижением смерт ности у больных с почечной недостаточностью.

Липосомальный АТ-В и каспофунгин

Эта комбинация показала некоторое улучшение исхода по сравнению с монотерапией липосомальным АТ-В, однако сравнение с монотерапией вориконазолом не проводилось.

Амфотерицин В и триазолы

Антимикотики — один из немногих классов антимикробных средств, у которых имеются четко предполагаемые антагонистические взаимодействия, основанные на механизмах их действия. Существуют два основных антагонистических механизма. Ингибирование азолами синтеза эргостерола как бы исчерпывает участки воздействия, необходимые для последующей противогриб ковой активности АТ-B. Важно обратить внимание, что не все азолы имеют подобную активность, препятствующую действию АТ-В. Флуконазол, в отличие от других азолов, является относи тельно гидрофильным и обратимо связывает 14-a-деметилазу. Предположительным механизмом действия липофильных пре паратов типа кетоконазола и итраконазола может являться бло када взаимодействия АТ-B со стероловыми компонентами на клеточной мембране гриба за счет адсорбции к поверхности клетки. Напротив, флуконазол не накапливается в богатой ли пидами клеточной мембране и, таким образом, не должен пре пятствовать активности АТ-В.

Эти механизмы взаимодействия между азолами и АТ-В не предполагают, per se, истинного антагонизма. Скорее, происхо дит потеря потенциала АТ-В, так как активность азолов не изме няется. На практическом уровне добавление АТ-В к терапии

азолами не улучшает клинический ответ, а только увеличивает токсичность и стоимость лечения. Поэтому такую комбинацию, исходя из общей схемы противогрибковых взаимодействий, можно рассматривать как антагонистическую [Lewis R., 2001].

Клинических данных, подтверждающих применение АТ-В и триазолов в комбинированной терапии, не имеется. Экспери ментальные модели аспергиллеза предполагают, что итракона зол может быть антагонистом, когда дается вместе или последо вательно с амфотерицином В.

Один предположительный механизм, представленный в этих исследованиях, включает снижение связи амфотерицина В с мембранами гриба вследствие ингибиции азолами биосинтеза эргостерола. Альтернативным механизмом может быть накопле ние азолов в клеточной мембране, которая конкурентно ингиби рует связь амфотерицина В с эргостеролом.

Различия в результатах комбинированного лечения полиенами и азолами могут также быть специфичными. Например, комбинация АТ-В и позаконазола обладала большей синергической активностью in vitro против Aspergillus, чем комбинация АТ-В и вориконазола [Perkhofer S. et al., 2007]. Причина этого пока неясна.

На настоящий момент нет доказательств, что комбинированная терапия ведет к какому-либо улучшению по сравнению с использованием оптимальных доз вориконазола или липид-ассоциированного АТ-В как в качестве монотерапии для первичного лечения, так и в качестве препарата второй линии.

Использование

колониестимулирующих факторов

Выход из иммуносупрессии — важный фактор успешного лечения инвазивного аспергиллеза легких. Персистирующая нейтропения или хроническая болезнь «трансплантат против хозяина» два самых существенных фактора для плохого исхода при инвазивном аспергиллезе. Невозможность восстановления нормального числа нейтрофилов часто связывают с летальным исходом инвазивного аспергиллеза легких. Хотя колониестиму лирующие факторы (CSF) широко используют с целью умень шения продолжительности нейтропении, имеются лишь огра ниченные данные рандомизированного контролируемого ис следования, которое показало, что гранулоцитарный CSF

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 78 / 198 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]