Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Аспергиллез легких

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 / 1912 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Глава 5

АСПЕРГИЛЛЕМЫ ЛЕГКИХ

ОБЩИЕ СВЕДЕНИЯ

5.1.

Аспергиллема легких представляет собой конгломерат, состоя щий из мицелия гриба и клеточного детрита («fungusball», «гриб ной комок»), находящийся в хронической легочной полости.

Несмотря на то что грибы Scedosporium apiospermum (Pseudoal

les heriaboydii), Mucor spp., а также актиномицеты в очень редких случаях могут давать подобный рост в полости легкого, все же чаще всего такие образования ассоциируются с грибами рода As- pergillus. Макроскопически аспергиллема представляет собой дисковидные, мембранозные или гранулярные массы рыхлой консистенции, находящиеся внутри легочной полости [Severo L. et al., 1990]. В центральной части конгломерата мицелий обычно разбухает, дегенерирует и может иметь разную ширину. На периферии нити мицелия нормальной толщины. Иногда даже можно обнаружить конидиальные головки. Грибной комок может быть разных размеров и веса, коричневого цвета и, иногда, иметь зловонный запах из-за ассоциации с бактериями. Обычно присутствует серозно-кровянистый экссудат [Bardana E. et al., 1985]. Отмечено, что появление гнойного компонента обычно служит показателем гибели грибов, поскольку аспергиллы, как и многие другие плесени, выделяют антибиотические вещества [Avila R. et al., 1968]. Такие некротические массы могут откаш ливаться больными в виде густой гнойной мокроты [Severo L. et al., 1990].

5.2. ПАТОГЕНЕЗ РАЗВИТИЯ АСПЕРГИЛЛЕМ ЛЕГКИХ

Основным предрасполагающим фактором формирования аспер гиллемы является наличие предсуществующей вентилируемой полости у больного, обычно имеющего хронический патологи ческий процесс в легких. Так, в работе Н. Grysczyk и соавт. (2002) из 30 больных с аспергиллемой у 53% в анамнезе был ту беркулез, у 30% — опухоли, у 50% — ХОБЛ, у 10% — пневмония.

111

Из них только у 5 больных наблюдали иммунодефицит. Анало гичные данные приводятся и в других работах, где доля больных туберкулезом составляет от 72 до 76% [Kawamura S. et al., 2000; Addrizzo-Harris D. et al., 1997]. Аспергиллемы находят в поло стях, связанных с широким спектром легочных заболеваний, включая туберкулез, гистоплазмоз, саркоидоз, бронхиальные кисты, асбестоз, анкилозирующий спондилит, бронхоэктазы, а также злокачественные опухоли [Hanagiri T. et al., 1993]. В одном наблюдении отмечен рост грибов в рубцующейся полости па ренхимы и сегментарного бронха дистальнее обтурирующей бронх карциномы. Мы наблюдали множественные аспергилле мы в полостях распада очагов мелкоклеточного рака легких по сле химиотерапии. В другом исследовании была выявлена коло низация грибами внутренней поверхности периферической рас падающейся опухоли [Smith N. et al., 1991]. Эти же авторы описали еще 8 подобных случаев колонизации грибами рода As- pergillus опухолевых полостей. В отличие от посттуберкулезных полостей, у таких больных не наблюдали типичной смещаемости грибного комка; преципитирующие антитела не были выделены. В этой группе больных не отмечалось также массивных кровохарканий. Имеется наблюдение о сочетании активного туберкулеза, рака и аспергиллемы легких одновременно [Zendah I. et al., 2011]. Также представлен редкий случай сочетания аспергиллемы легких и актиномикоза [Huang et al., 2011]. W. Hendrix и соавт. (1992) описали случай аспергиллемы, образовавшейся в полости, возникшей вследствие анкилозирующего спондилита (туберкулез тоже не был исключен), когда аспергиллема верхней доли левого легкого с эмпиемой и бронхоплевральной фистулой сдавила спинной мозг, что привело к нижнему парезу. Прове денное лечение (дренаж, АТ-В) дало положительную динамику при длительном наблюдении. В наблюдении по исследованию удаленных аспергиллем среди предлежащих полостей преобла дали бронхоэктазы [Kaestel M. et al., 1999]. Описано формирова ние аспергиллемы непосредственно в просвете бронха [Kim J. et al., 2000]. В одном случае, который мы наблюдали, аспергиллема нижней доли правого легкого была вероятным следствием за крытой травмы грудной клетки и легкого.

В формировании множественных аспергиллем главную роль

играют более значительные, чем при единичных аспергиллемах, нарушения легочной архитектуры с образованием множества полостей (чаще бронхоэктатическая болезнь, поликистоз). Мы

112

наблюдали также развитие множественных аспергиллем у боль ного с сотовым легким на фоне гистиоцитоза-Х. Описаны слу чаи эндобронхиальных аспергиллем [Ma Y. et al., 2011]. Наличие хронических заболеваний ослабляет иммунную систему, кото рой необходимо контролировать основной процесс, и тем самым создает предпосылку к неконтролируемому началу прорастания спор гриба. Даже при отсутствии тяжелых хронических заболе ваний с возрастом нагрузка на иммунную систему возрастает, что приводит к увеличению частоты формирования аспергил лем. Так, средний возраст больных с аспергиллемой в исследова нии S. Kawamura и соавт. (2000) составил 65 лет. В наших наблю дениях наиболее часто заболевание отмечено в возрастной груп пе от 41 года до 60 лет. Среди больных преобладали мужчины — 63% [Митрофанов В. С., 2000]. Естественно, что формирование аспергиллем можно наблюдать и у больных со сниженным им мунным статусом, например при СПИДе [Addrizzo-Harris D. et al., 1997]. Следует считать, что основная доля больных с аспергиллемами не имеет иммунного дефицита. Одним из критериев иммунокомпетентности может служить продукция антител к антигенам гриба. Действительно, практически у 100% больных с аспергиллемами регистрируются антитела к доминантным антигенам гриба [Weig M. et al., 2001; Chan C. et al., 2002]. Напротив, при инвазивном аспергиллезе и ХНЛА значительный уровень антител к антигенам гриба выявлялся только у 60–65% больных, что свидетельствует о большей доле больных с иммунной супрессией при инвазивной и хронической форме аспергиллеза по сравнению с аспергиллемой.

Иммунокомпетентность больных с аспергиллемой также под

тверждается постепенным увеличением титров антител IgG1- и IgG4-классов к основным антигенам гриба [Tomee J. et al., 1996]. Анализ динамики продукции IgG1- и IgG4-антител к белкам гриба позволяет проследить взаимосвязь аспергиллемы с аллер гическим бронхолегочным аспергиллезом. Известно, что гены субклассов и классов иммуноглобулинов IgM, IgD, IgG, IgE и IgA кодируются одним локусом на хромосоме 14 и расположены в следующей последовательности: Сm,Ñd,Ñg3, Ñg1, Ñg2, Ñg4, Ñe1èÑa2. Переключение В-клеток на синтез иммуноглобулинов другого класса или субкласса происходит в линейной последова тельности: IgM, IgD, IgG3, IgG1, IgG2, IgG4, IgE и IgA, и зави сит от цитокинов, продуцируемых CD4

Т-клетками. Поскольку

субкласс IgG4 непосредственно предшествует переключению

113

В-клетки на синтез IgE, то его продукция часто коррелирует с продукцией IgE. Анализ антител IgG1-, IgG4- и IgE-классов, специфичных к белкам гриба A. fumigatus, показал, что 32% боль ных с аспергиллемой имеют в крови IgE-антитела. Уровень обще го IgE у этих больных также был повышен и сравним с уровнем в сыворотке крови больных АБЛА [Jaques et al., 1995]. У больных с аспергиллемой и повышенным уровнем аллерген-специфичного IgE был достоверно повышен уровень IgG4-антител [Tomee J. et al., 1996]. Причем уровень IgG1- и IgG4-антител у больных с ас пергиллемой был достоверно выше, чем у больных АБЛА. Таким образом, анализ продукции иммуноглобулинов разных классов позволяет сделать два вывода. Во-первых, при формировании аспергиллемы и АБЛА уровень гуморального иммунного ответа достаточно высок. Во-вторых, при аспергиллемах в иммунном ответе доминируют антитела IgG-класса, тогда как при АБЛА — IgE. Наличие IgE-продукции при аспергиллемах показывает, что хронический контакт компетентной иммунной системы с антигенами гриба рано или поздно будет приводить к гиперсенсибилизации больного.

Приведенные данные еще раз показывают, что две системы

иммунитета — врожденная и приобретенная, дополняя друг друга, не являются взаимозаменяемыми. Полноценный ответ адаптивной системы (продукция антител) не позволяет полностью элиминировать антиген из организма, персистирующий в гранулемах, полостях и внутри эндосом фагоцитирующих клеток.

5.3. ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ АСПЕРГИЛЛЕМ ЛЕГКИХ

Нет точных данных о встречаемости аспергиллем в общей попу ляции. На обзоре 60 тыс. рентгенограмм грудной клетки в Вели кобритании аспергиллема была обнаружена в 0,01% [Macper son Р. et al., 1965]. Другие исследователи дают данные 0,017% [Varkey В., Rose Н., 1976]. При выборочном обследовании боль ных в пульмонологических санаториях Чехословакии у 10,5% были выявлены признаки аспергиллемы легких [Minarik L. et al., 1970]. В других исследованиях при обзоре посттуберкулезных полостей из 544 больных 25% имели преципитирующие антитела к Aspergillus и 11% — рентгенологически очевидные аспергилле мы [BTTA, 1968]. При наблюдении этой группы в динамике оче видные аспергиллемы обнаружили уже у 17%, причем новые случаи определяли у больных, преимущественно имевших ранее

114

преципитирующие антитела к Aspergillus в сыворотке крови во время первого обследования [BTTA, 1968]. Более поздние пуб ликации [Chatzimichalis А. et al., 1998] говорят об уменьшении встречаемости аспергиллем в посттуберкулезных полостях до 17%, по сравнению с 57% в более ранних исследованиях, что мо жет быть также и следствием улучшения диагностики и лечения туберкулеза.

5.4. КЛИНИЧЕСКИЕ ПРОЯВЛЕНИЯ АСПЕРГИЛЛЕМЫ

Аспергиллемы в течение длительного времени могут протекать вообще без каких-либо клинических проявлений и нередко диа гностированы случайно в ходе рутинного рентгенологического обследования. Однако большинство больных все-таки имеет ка кую-либо клиническую симптоматику, чаще всего — кровохарканье, отмечающееся, по разным данным, в 50–90% случаев. H. Plate и соавт. (1990) отмечали кровотечения при аспергиллемах в 50–85% случаев. Кровохарканье отмечено в основном при диаметре аспергиллемы свыше 4 см.

Механизмы кровохарканья при аспергиллемах полностью не

вполне ясны. Возможны следующие причины: изъязвление эпителия; повреждение капилляров и мелких сосудов; протеолитическое действие ферментов грибов [Severo L. et al., 1990]. Также не исключен иммунный механизм — реакция Артюса — повреждение иммунными комплексами. Определение уровня преципитирующих антител, гистопатологические исследования, эффект от кортикостероидной терапии подтверждают эту версию [Davi es D. et al., 1972]. Возможно, имеет значение и ряд других факто ров, таких как механическое трение аспергиллемы о грануляции, действие экзотоксина с гемолитическими свойствами и антико агулянтным фактором, выделяемых грибами.

Степень кровопотери при аспергиллеме прямо пропорциона

льна степени васкуляризации грануляционной ткани. Кровоте чение из верхних долей отмечалось чаще, так как там выше арте риальное давление [Remy J. et al., 1977]. Гистопатологическое исследование выявило значительные сосудистые изменения, новые капилляры, тромбы, периартериит с мононуклеарной ин фильтрацией. Y. Saiton и соавт. (1988) провели гистологическое исследование резецированных аспергиллем. Отличительными особенностями у больных с массивным кровохарканьем была выраженная капиллярная пролиферация стенок полости аспер

115

гиллемы и большое количество грануляций, которые и являлись источником кровотечений. Кроме кровохарканья у больных с аспергиллемой могут отмечаться кашель, потеря массы тела и боли в грудной клетке. Повышение температуры тела бывает редко и только при присоединении бактериальной инфекции.

У 25% наших больных с аспергиллемами на момент обраще

ния какая-либо симптоматика отсутствовала, у 42% — процесс сопровождался умеренными болями в грудной клетке и (или) клиникой хронического бронхита. Кровохарканье отмечали у 33%. Следует помнить, что такие симптомы, как лихорадка и ка шель, могут быть частично обусловлены сопутствующей инфек цией, вызванной другим возбудителем, или проявлением аллер гии.

Некоторые исследователи [Pimentel J. et al., 1966] выделяли

следующие стадии развития аспергиллемы: начальная стадия; абортивная форма; полностью развитой грибной шар; грибной шар, содержащий мертвые грибы; кальцинированный грибной шар; остаточная (резидуальная) стадия.

Отмечено, что кровохарканье случается чаще при росте ас-

пергиллемы. Иногда грибной комок уменьшается в размерах, кровь становится серонегативной, вероятно, вследствие гибели грибов. Эта картина может не меняться длительное время. Обычно грибной рост ограничен просветом полости. Более того, полость частично или полностью может покрываться эпителием. Однако грибные элементы не всегда ограничены просветом полости. Иногда, если имеется иммуносупрессия, грибы инвазиру ют в стенку полости. Эта инвазия обычно случается в области грануляционной ткани, там, где полость не полностью покрыта эпителием [Schaffner A. et al., 1982].

5.5. ДИАГНОСТИКА АСПЕРГИЛЛЕМ ЛЕГКИХ

Диагноз аспергиллемы первоначально предполагают после рент генологического исследования. Рентгенологическая картина ас пергиллемы действительно чрезвычайно характерна и представ ляет собой округлую массу внутри легочной полости с прослой кой воздуха, напоминающую мениск («crescentsigh» — симптом полумесяца) (рис. 13). Иногда такая тень может смещаться при изменении положения тела («симптом погремушки»).

Полость может быть как круглой, так и овальной, удлинен

ной или неправильной формы. Иногда можно видеть толстую

116

Ðèñ. 13. Типичная рентгенограмма больного с аспергиллемой

стенку полости, утолщенную плевру, в некоторых случаях — плотные кальцификаты. Из 48 описанных H. Plate и соавт. (1990) больных у 43 (90%) были поражены верхние доли и только у 5 — нижние, а частота кровотечения не зависела от происхождения полости. Из наблюдавшихся нами 82 больных с аспергиллемами 73 больных имели одну аспергиллему, 6 — множественные (две и более) и 3 — аспергиллемы остаточных плевральных полостей. Не было выявлено различий в локализации аспергиллемы в за висимости от пола. Частота встречаемости аспергиллем по лока лизации представлена на рис. 14. Поражение верхних долей от мечалось в 93% наблюдений.

Отмечено, что рентгенологическая картина типична только

в 50–60% случаев аспергиллем [Severo L. et al., 1990]. Иногда грибной комок так мал или так велик, что воздушный «мениск» отсутствует. В подобных случаях томография или компьютер ная томография повышает визуализацию аспергиллемы. Уста новлено, что ранним сигналом колонизации полости грибами является утолщение ee стенок. Макроскопически в этот период полость покрыта желтыми мембранозными налетами 2–3 мм толщиной, образованными мицелием, и может быть покрыта

117

Ðèñ. 14. Частота встречаемости аспергиллем легких по локализации

конидиоспорами. На этой стадии наиболее выражен иммунный ответ. При грибном росте диаметр полости становится меньше, а стенка полости и соседняя плевра — толще. Грибной комок 3 см в диаметре может сформироваться за 9 нед [Wright Р. et al., 1976].

Если вентиляция полости прекращается и воздух адсорбиру

ется, то аспергиллема может на рентгенограмме выглядеть как бугристый узел, напоминающий опухоль [Rzepecki W. et al., 1978]. В таких случаях диагностика затруднена, поскольку спе цифические антитела обычно не определяются. Диагноз можно установить только биопсией. Гистопатологически — это мерт вый грибной комок.

При постановке диагноза обычно исследуют мокроту, нали

чие грибов в которой может подтверждать диагноз. Однако не редко грибы в мокроте не обнаруживают. Мы выделили грибы Àspergillus spp. из мокроты только у 35% больных с аспергиллема ми. В одном случае при гистологическом исследовании удален ной аспергиллемы мы наблюдали наличие в содержимом поло сти двух грибов (Aspergillus spp. è Mucor spp.). В этом наблюдении лобэктомия была проведена в связи с массивным легочным кро вотечением и неэффективностью консервативной терапии.

118

В некоторых случаях бронхоскопия может определить место

кровохарканья. В то же время в интрабронхиальных смывах, со скобах и биоптате можно выделить аспергиллы. Случается, что при кровотечении диагноз устанавливают в процессе оператив ного лечения после торакотомии.

Сравнительное исследование галактоманнана в сыворотке и

в БАЛ, проведенное у 48 пациентов с аспергиллемами, опреде лило чувствительность этого метода в 38 и 92% соответственно, причем сывороточный галактоманнан был значительно выше у пациентов с кровохарканьем, чем без него [Park S. et al., 2011]. В то же время культуральное исследование мокроты на грибы As pergillus показало чувствительность лишь 43%. Положительным в этом исследовании считали ИОП ` 0,5.

Большое значение в диагностике аспергиллемы придается

серологическому исследованию. Значимый антительный ответ может говорить об активности микотического процесса. Частота выявления преципитирующих антител у больных с аспергиллемами легких, по разным данным, существенно различается, но в целом в этой группе остается достаточно высокой — от 75 до 92% [BTTA, 1970]. Мы обнаруживали преципитирующие антитела в 71% случаев. В целом, по нашим данным, частота высева грибов в мокроте у больных с аспергиллемами составила 35% и антительного ответа — 71%, что практически идентично данным S. Kamamura и соавт. (2000) — 39 и 70% соответственно. Сочетание высевов грибов с обнаружением специфических антител было отмечено нами лишь у 31%. Антитела к A. fumigatus могут обнаруживаться еще перед тем, как аспергиллема становится рентгенологически распознаваемой [Voisin S. et al., 1964]. Ино гда повышение серологической реактивности отмечается в ходе формирования аспергиллемы [North M. et al., 1972]. При фиб розно-кавернозном туберкулезе в течение 3 лет аспергиллема развивалась в 15% случаев у больных с наличием преципитирую щих антител к A. fumigatus,ав7%—безприсутствия преципити нов [BTTA, 1970]. Более того, у больных с установленной аспер гиллемой количество преципитирующих антител часто падает [BTTA, 1970]. Это связывают с тем, что большинство тесных контактов между грибами и легочной тканью происходит на ранней стадии развития аспергиллемы. Учитывая большое число больных с обнаруживаемыми преципитирующими антителами, у которых аспергиллема не развилась вовсе, предполагается, что аспергиллемы могут разрешаться спонтанно [BTTA, 1970]. Боль

119

ные, у которых аспергиллемы были резецированы, становятся преципитин-негативными за 1–2 года, но в некоторых случаях преципитирующие антитела определяют в течение более долгого периода [Longbottom J. et al., 1964; Halweg H. et al., 1968; North M. et al., 1972]. J. Pepys и соавт. (1969) подчеркнули тот факт, что большинство больных с аспергиллемами не являются атопиками. BТТА (1968, 1970) также сообщила, что аспергилле мы у атопиков с посттуберкулезными полостями встречаются реже, чем у неатопиков. Некоторые авторы [VanRens М. et al., 1998] считают, что изменение концентрации IgA к A. fumigatus может быть более информативным, чем IgG, так как это дает ин формацию о степени активности микотического процесса. Боль шое значение имеет наблюдение за динамикой антительного от вета. В ходе проводимой антифунгальной терапии титр антител может нарастать, что может быть связано с усилением антиген ной стимуляции вследствие гибели гриба. Это также имеет определенное диагностическое значение. В дальнейшем титры антител могут снижаться до нормальных показателей. В ряде случаев, получая рентгенологические и серологические данные, мы не знаем, имеются ли в аспергиллеме живые грибы или нет. Например, рентгенологические данные типичные, хотя выраженных клинических проявлений нет и титры преципитирующих антител низкие. В таких ситуациях с целью диагностики проводится короткий (10–14 дней) курс антифунгальной терапии. Нарастание титров антител, подъем СОЭ, рентгенологическая динамика может говорить об активности микотического процесса, иногда это может сопровождаться болями в грудной клетке и эпизодами кровохарканья. В таких случаях показано продолжение специ фического лечения и активное наблюдение за больным.

Уровень специфических преципитирующих антител может

быть использован для мониторинга возможных рецидивов ак тивности микотического процесса. Из неспецифических показа телей в наших наблюдениях с активностью микотического про цесса коррелировали уровни СОЭ и С-реактивного белка. Эти показатели с определенными оговорками также могут быть ис пользованы для лабораторного мониторинга при доказанных ас пергиллемах в лечебных учреждениях, где специфическая серо логическая диагностика невозможна, исключая, конечно, слу чаи сопутствующих ревматических заболеваний.

120

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 1112 / 1912 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]