Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Аспергиллез легких

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 67 / 197 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

3. Соответствующие результаты дополнительных тестов: га лактоманнана, b-d-глюкана и КТ-исследования грудной клетки.

Классические факторы риска инвазивного аспергиллеза легких:

Длительная нейтропения (< 500в1мм3более 10 дней).

Трансплантации (риск ИАЛ выше при пересадках легких или гемопоэтических стволовых клеток).

Длительная (более 3 нед) и высокодозная терапия кортико стероидами.

Злокачественные заболевания крови (самый высокий риск отмечен при лейкозах).

Химиотерапия.

Прогрессирующий СПИД.

Хроническая гранулематозная болезнь.

Наиболее важным фактором развития инвазивных микозов является уровень иммуносупрессии клеточного иммунитета, и в частности глубина и длительность нейтропении. В соответствии c этими двумя параметрами, можно выделить три основные группы риска:

1. Высокий риск: наличие глубокой (абсолютное число нейтрофилов < 100/мм существенного дефицита клеточного иммунитета как последствия химиотерапии, рентгенотерапии, цитомегаловирусной ин фекции, болезни «трансплантат против хозяина» или лечения КС, препаратами против ФНО или алемтузумабом. Эта группа включает также реципиентов стволовых клеток из крови, полу ченной из пупочной вены, или аллогенных HLA-несовместимых стволовых клеток, аллогенных стволовых клеток с болезнью «трансплантат против хозяина», острыми лейкозами (миелоид ными или лимфоцитарными) и миелобластическими синдрома ми в период индукции, реиндукции или неотложной терапии.

2. Средний риск: длительность нейтропении обычно 7–14 дней, и эта группа включает реципиентов HLA-совместимых ал логенных стволовых клеток с острым лейкозом и миелодиспла стическим синдромом в период консолидации или интенсифи кации химиотерапии.

3. Низкий риск: характеризуется нейтропенией <7 дней, как часто бывает при аутотрансплантациях стволовых клеток.

) и длительной (>14 дней) нейтропении или

Клинические проявления, при которых возникает подозрение на инвазивный микоз

Клинические проявления, позволяющие предполагать нали чие инвазивного микоза, вызываемого мицелиальными гриба ми, это: постоянный кашель, кровохарканье, плевральные боли или одышка. При таких симптомах у гематологических больных в группе высокого риска, особенно при отсутствии ответа на ан тибактериальную терапию и стремительном росте уровня С-ре активного белка или прокальцитонина, необходимо решать во прос о назначении антифунгальной терапии. Наличие респира торных нарушений, признаков тяжелого сепсиса, инфекции центральной нервной системы или неконтролируемой иммуно супрессии еще больше увеличивает вероятность инвазивного микоза, вызванного мицелиальными грибами, и, как следствие, необходимость назначения эмпирической терапии антимикотиками широкого спектра действия.

Оценка дополнительных лабораторных тестов

Положительный тест на галактоманнановый антиген (ИОП>0,8 однократно или >0,5 в двух последовательных исследованиях) и наличие определенных рентгенологических изменений даже при отсутствии клинических проявлений могут быть первыми симптомами инвазивного микоза и оправдывают рассмотрение вопроса о начале активной упреждающей антифунгальной терапии против Aspergillus spp.

На экспериментальных моделях было установлено, что уро вень галактоманнана отражает число колониеобразующих клеток в легких на грамм легочной ткани. Тем не менее чувствительность этого теста может снижаться в некоторых случаях, таких как:

в течение нескольких дней до начала лихорадки или в пер вый день лихорадки;

при инфекциях, вызываемых A. fumigatus, когда преоблада ют штаммы с низким содержанием галактоманнана в кле точной стенке;

у пациентов, получающих антифунгальную профилактику и у которых общая грибковая нагрузка может снизиться;

у пациентов с менее выраженной нейтропенией (>100/мм3), у которых грибковый процесс развивается медленнее.

В соответствии с этими аспектами решение о начале анти фунгальной терапии у гематологических пациентов с риском развития инвазивных микозов должно быть рассмотрено при следующих состояниях:

1. Если галактоманнановый тест положительный или на КТ выявлены признаки, которые могут быть при инвазивных мико зах (упреждающая терапия).

2. В случаях персистирующей лихорадки, отсутствия клини ческого улучшения и при отрицательных микробиологических тестах, несмотря на антибактериальную терапию более 3 дней (пациенты высокого риска) и более 5 дней (пациенты среднего риска). Когда состояние пациента постоянно ухудшается, анти фунгальная терапия должна быть начата немедленно. Прогрес сивное повышение уровня СРБ или прокальцитонина, несмотря на антибактериальную терапию, может быть полезным для при нятия решения о начале эмпирической терапии.

3. При наличии очагов инфекции и признаков доказанного или возможного инвазивного микоза.

Ключевые рекомендации «Практического руководства по лечению аспергиллеза американского общества инфекционных болезней» [Walsh Ò. et al., 2008]

Начинать противогрибковую терапию у пациентов с явным подозрением на инвазивный аспергиллез необходимо как можно раньше — во время проведения диагностики (A-I).

Выбор медикаментозной терапии для лечения ИАЛ в значи тельной степени облегчен рандомизированным контролируе мым исследованием вориконазола по сравнению с АТ-В. Из-за лучшего выживания и ответа на первичную терапию ворикона золом начинать терапию с АТ-В не рекомендуется (A-I). Для первичной терапии инвазивного аспергиллеза легких для боль шинства пациентов рекомендован вориконазол внутривенно или перорально (A-I). Пероральная терапия может быть усиле на использованием дозы 4 мг/кг в таблетированной форме (В-III). Для тяжелых больных рекомендовано внутривенное введение вориконазола (A-III).

Рандомизированными исследованиями показана схожая эф фективность двух начальных доз липосомального АТ-В — 3 мг/(кг•сут) и 10 мг/(кг•сут), но большая токсичность в группе

с более высокой дозой. Эти результаты предполагают, что у не которых больных в качестве альтернативной первоначальной те рапии может выступать липосомальный АТ-В (A-I). Для терапии второй линии применяют липидную форму АТ-В (А-II), позако назол (B-II), итраконазол (B-II), каспофунгин (B-II) или мика фунгин (B-II). В этих случаях диагноз аспергиллеза должен быть подтвержден. Терапевтические варианты включают изменение формы АТ-B или эхинокандина (B-II); дополнительное приме нение азолов должно учитывать предшествующую терапию, об щее состояние макроорганизма и фармакокинетические пара метры.

При отсутствии хорошо контролируемых проспективных клинических исследований, рутинное использование комбини рованной терапии для первоначального лечения аспергиллеза не рекомендуется (B-II). Однако признается, что в качестве тера пии второй линии к текущему лечению в качестве дополнительного может быть добавлен противогрибковый препарат другого класса, нежели те, которые используются в основных первоначальных режимах (B-II). Главным условием успешного лечения инвазивного аспергиллеза легких является прекращение иммуносупрессии (т. е. снижение дозы кортикостероидов) и восстановление после нейтропении. Хирургическое иссечение инфицированной аспергиллами ткани может быть полезным у пациентов с поражениями, которые являются смежными с крупными сосудами или перикардом, являющимися причиной кровохарканья из одного очага, а также поражениями, вызывающими эф фузию в плевральную полость или ребра (B-III).

Продолжительность противогрибковой терапии ИАЛ четко не определена. Обычно рекомендуют продолжать лечение инва зивного аспергиллеза легких минимум 6–12 нед; у больных с им муносупрессией терапию следует продолжать в течение всего пе риода иммуносупрессии и до тех пор, пока не разрешатся очаги поражения. Долгосрочную терапию инвазивного аспергиллеза у стабильных больных удобно проводить пероральным ворикона золом. У пациентов, успешно пролеченных от инвазивного ас пергиллеза, и тех, которые нуждаются в поддерживающей имму носупрессивной терапии, возобновление противогрибковой те рапии может предотвратить рецидив инфекции (A-III).

Терапевтический мониторинг инвазивного аспергиллеза лег ких включает последовательную клиническую оценку всех сим птомов, а также рентгенологических изменений, особенно КТ, с

регулярными интервалами. Частота, с которой должна прово диться КТ, не определена и должна быть индивидуализирована на основании скорости развития легочных инфильтратов и тя жести конкретного пациента. Объем легочных инфильтратов может нарастать в первые 7–10 дней терапии, особенно в кон тексте восстановления числа гранулоцитов. Использование тес та на сывороточный галактоманнан с целью терапевтического мониторинга является обещающим, но пока остается в процессе исследования. Прогрессивное увеличение уровня аспергиллез ного антигена является плохим прогностическим признаком. Тем не менее разрешение галактоманнановой антигенемии до нормального уровня не может служить единственным критерием для прекращения противогрибковой терапии (B-III).

Лекарственные препараты, применяемые

для лечения инвазивного аспергиллеза легких

За прошлое десятилетие произошло внедрение в клиническую практику нескольких новых лекарственных компонентов и стратегий, используемых против инвазивного аспергиллеза. В настоящее время имеются следующие, одобренные FDA составы in vivo è in vitro, обладающие клинической активностью против грибов рода Aspergillus и лицензированные для лечения инвазивного аспергиллеза: амфотерицин В (АТ-В) и его липид-ассоциированные формы (липидный комплекс, липосомальный АТ-В и коллоидная дисперсия), итраконазол, вориконазол, позаконазол и каспофунгин.

Вориконазол и АТ-В — единственные разрешенные препара ты в США для начальной терапии инвазивного аспергиллеза. Липосомальные формы АТ-В, итраконазол и каспофунгин одоб рены для терапии второй линии. Позаконазол лицензирован для профилактики инвазивного аспергиллеза у нейтропенических больных с лейкозами, миелодисплазией и реципиентов гемопоэ тических стволовых клеток с болезнью «трансплантат против хо зяина». Позаконазол был одобрен в Европейском Союзе для ле чения инвазивного аспергиллеза в случаях резистентности ин фекции к АТ-В или к итраконазолу.

Микафунгин и анидулафунгин, которые также являются представителями класса эхинокандинов, обладают in vitro и клинической активностью против аспергиллеза, но не разреше ны для применения в США для этих случаев.

Амфотерицин В

AТ-B — естественный полиеновый макролидный антибио тик, который состоит из семи связанных двойных цепей и гли козидной боковой цепи с первичной аминогруппой. При прие ме через рот не всасывается. Для внутривенного использования АТ-В делают растворимым с дезоксихолатом как мицеллярную суспензию. АТ-В первично связывается с эргостеролом (основ ной стерол в клеточной мембране большинства клинически значимых грибов), ведя к формированию ионовых каналов и гибели грибковой клетки. АТ-В также связывается с холестеро лом (основной стерол клеточной мембраны млекопитающих), хотя и с меньшей авидностью, чем с эргостеролом, вызывая по вреждение клетки и, как результат, дисфункцию органа. Вто рой механизм воздействия АТ-В может включать оксидативное повреждение клетки через каскад оксидативных реакций, свя занных с окислением липидов клеточной мембраны. AТ-В имеет активность in vitro è in vivo против большинства разновидностей грибов рода Aspergillus. Однако большинство штаммов A. terreus, полученных от пациентов, является резистентными к АТ-В in vitro è in vivo.

При внутривенном введении АТ-В связывается с белками и затем попадает в основном в ретикулоэндотелиальные ткани (печень, селезенку, костный мозг, легкие и почки). Пиковые плазменные концентрации (2–4 мг/мл) достигаются после внутривенного введения АТ-В в дозе 1 мг/кг. Клиренс из плазмы очень медленный с бета-периодом полувыведения 24–28 ч и полным полувыведением 15 и более дней. Несмотря на в основ ном необнаружимые концентрации в ЦНС, АТ-В эффективен для лечения некоторых грибковых инфекций ЦНС, так как пе нетрация в поврежденную мозговую ткань происходит через на рушенный гематоэнцефалический барьер. Минимальная инги бирующая концентрация (МИК) АТ-В для грибов рода Aspergil lus при исследованиях in vitro обычно варьирует в пределах от 0,5 до 2 мг/л.

АТ-В вызывает острые, связанные с инфузиями реакции и имеет дозозависимую нефротоксичность. Связанные с инфузия ми реакции включают лихорадку, озноб, миалгии, артралгии, тошноту, рвоту, головные боли и бронхоспазм. Обусловленная АТ-В нефротоксичность характеризуется азотемией, выведени ем с мочой калия и магния, почечным канальцевым ацидозом и повреждением концентрационной способности почек. Азоте

мия, связанная с АТ-В, встречается довольно часто при исполь зовании в дозах, применяемых для лечения инвазивного аспер гиллеза. Связанная с АТ-В азотемия усиливается нефротоксич ными препаратами, особенно циклоспорином и такролимусом. Почечная токсичность, связанная с использованием АТ-В, может приводить к почечной недостаточности и диализу, особенно у реципиентов гемопоэтических стволовых клеток и у диабетиков; больных, имевших ранее повреждения почек, и у пациентов, по лучающих сопутствующие нефротоксичные препараты. Имеют ся данные, что стационарные больные, получающие обычный АТ-В, имеют высокую частоту почечной недостаточности и бо лее высокую смертность.

Липид-ассоциированные формы амфотерицина В

В США и Европейском Союзе были одобрены три липид-ас социированные формы АТ-В: коллоидная дисперсия АТ-В (Amphocil или Amphotec), липидный комплекс АТ-В (Abelcet) и липосомальный АТ-В (AmBisome). Из-за сниженной нефротоксичности по сравнению с обычным АТ-В эти составы позволяют использовать более высокие дозировки АТ-В. Для получения эквивалентной противогрибковой эффективности требуются более высокие дозировки, поскольку при этом АТ-В должен быть выпущен из синтетических фосфолипидов, когда они приближаются к эргостеролу, доставляя достаточное количество АТ-В к инфицированному участку.

Каждая из липид-ассоциированных форм имеет плазменные фармакокинетические свойства, которые отличаются от таковых у обычного АТ-В. Все липосомальные формы АТ-В преимуще ственно распределяются в ретикулоэндотелиальной системе и функционально сберегают почки. В почках выделяется меньше АТ-В, поскольку в эпителиальных клеточных мембранах почек синтетические фосфолипиды имеют большую аффинность к АТ-В, чем к холестеролу.

Связанные с инфузиями побочные эффекты в виде лихорад ки и озноба при использовании липосомальных форм АТ-В встречаются реже, чем при обычном АТ-В. Однако в сравните льных исследованиях в процессе инфузий липосомального АТ-В отмечены отдельные случаи дискомфорта за грудиной, респира торного дистресса, острых болей в боку. Эпизоды гипоксии, свя занные с лихорадкой, ознобом, чаще отмечали при применении амфоцила, чем при использовании обычного АТ-В. Легкое уве

личение сывороточного билирубина и АЛТ отмечены при при менении всех трех форм. Идиосинкразические реакции к одно му липосомальному АТ-В не устраняются применением другой формы.

Абелсет и амфоцил рекомендованы в дозировках 5 мг/(кг•сут) и 3–4 мг/(кг•сут) соответственно, а для липосомального АТ-В одобрены дозы в 3–5 мг/(кг•сут) для терапии второй линии ин вазивного аспергиллеза. Дозировка 3 мг/(кг•сут) липосомаль ного АТ-В используется первоначально для эмпирической про тивогрибковой терапии у постоянно лихорадящих пациентов с нейтропенией. Оптимальные дозировки для лечения инвазивно го аспергиллеза ни для одной из липид-ассоциированных форм АТ-В не оговариваются. Хотя многие эксперты использовали бы и более высокий диапазон дозировок для лечения доказанной инфекции, какие-либо данные сравнительные исследования, поддерживающие более высокие дозировки, отсутствуют. Хотя липосомальный АТ-В успешно вводили в таких высоких дозах, как 15 мг/(кг•сут), одно проведенное исследование не продемонстрировало при этом взаимосвязи доза-ответ. Более высокие дозировки липосомального АТ-В не обязательно дают лучший ответ. В проспективном рандомизированном исследовании липосомального АТ-В по сравнению дозировки 3 мг/(кг•сут) с дозировкой 10 мг/(кг•сут) для первичной терапии доказанного и вероятного инвазивного аспергиллеза у 201 пациента был обнаружен сходный уровень выживания и общего ответа на лечение, а токсичность в большей степени наблюдалась в группе с более высокими дозами.

Побочные реакции при введении амфотерицина В

Следует отметить, что лихорадку и озноб отмечают почти у всех больных, получающих АТ-В, тогда как другие побочные ре акции могут возникать совершенно непредсказуемо. Существует способ применения АТ-В, при котором начальная доза состав ляет 0,1 мг/(кг•сут) с постепенным (в течение 2–3 дней) увели чением дозы до терапевтической. Однако для больных из группы высокого риска развития инвазивных микозов этот способ не подходит, поскольку такие больные нуждаются в безотлагатель ном начале лечения. Альтернативный способ заключается в пробном введении 1 мг в течение 30 мин с последующим введе нием уже полной суточной дозы. В некоторых клиниках полную дозу (1 мг/кг) вводят без пробного введения в первый день лече

ния. Введение АТ-В должно продолжаться 2–6 ч (обычно не менее 4 ч). Препарат вводят только на 5% глюкозе и во время введения раствор защищают от яркого света. Через 7–10 дней введения интенсивность побочных реакций на АТ-В обычно снижается.

Для уменьшения проявлений лихорадки на фоне лечения АТ-В иногда проводят так называемую «премедикацию»: ацето минофен (парацетамол) 650 мг per os каждые 4 ч или дифенгидра мин (димедрол) 100 мг. Иногда эти препараты дают вместе за полчаса до начала введения АТ-В. Внутривенное введение пред низолона или гидрокортизона (25–50 мг) перед введением АТ-В также уменьшает токсические реакции, хотя введений КС для премедикации в целом желательно избегать. С целью минимиза ции токсичности АТ-В также используют внутривенное введение 1 л 0,9% раствора натрия хлорида непосредственно перед введе нием АТ-В [Heidemann H. et al., 1983]. В отделении онкологии и гематологии клиники Шарите (Университет Гумбольдта, Берлин) применяют профилактическое назначение ацетомифена (парацетамола) и медленную инфузию дифенина внутривенно капельно — 10–20 мг/ч [Рунке M., 2000]. Кортикостероиды там назначают только в исключительных случаях. Такая тактика позволяет многим пациентам избежать острых побочных явлений. В тех случаях, когда этого достичь не удается и когда присоединяются гемодинамические нарушения, больным назначают липосомальный АТ-В (амбизом).

Антифунгальные триазолы

Противогрибковые триазолы — это синтетические соедине ния, которые имеют одно триазольное кольцо, соединенное с изобутиловым ядром (например, вориконазол, равуконазол и изавуконазол) или с асимметричным атомом углерода с липофи льным комплексом, смешанным с функциональной ароматиче ской цепью (например, итраконазол и позаконазол). Эти два класса противоаспергиллезных триазолов отличаются по фарма кологии и механизмам резистентности. Флуконазол, который также является противогрибковым триазолом, не активен про тив инвазивного аспергиллеза. Вориконазол одобрен FDA для первичной терапии инвазивного аспергиллеза. Итраконазол раз решен для лечения инвазивного аспергиллеза у пациентов, кото рые являются невосприимчивыми или резистентными к стан дартной противогрибковой терапии. Позаконазол одобрен FDA

для профилактики инвазивного аспергиллеза у больных с ней тропенией, повторно получающих в период ремиссии индукци онную химиотерапию по поводу острого миелогенного лейкоза или миелодиспластического синдрома, а также у пациентов, пе ренесших трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток и с заболеванием «трансплантат против хозяина».

Мишенью для противогрибковых триазолов является био синтез эргостерола; триазолы ингибируют у грибов цитохром P450-зависимый фермент ланостерол 14-a-деметилазу, что при водит к нарушению функции мембраны, гибели клетки или ин гибиции клеточного роста и репликации. Триазолы также инги бируют цитохром P450-зависимые ферменты грибковой цепи дыхания. Противоаспергиллезные триазолы активны in vivo è in vitro против всех основных видов грибов Aspergillus. Хотя и были обнаружены некоторые штаммы A. fumigatus, резистентные к ит раконазолу, резистентность к противоаспергиллезным триазолам встречалась редко, однако недавние исследования полагают, что уровень резистентности может возрасти.

Вориконазол

Вориконазол выпускают в форме таблеток и как раствор для внутривенного введения с сульфобутиловым эфиром циклодекстрина. Сульфобутиловый эфир циклодекстрина распадается в плазме с последующей собственной диспозицией. Так как молекула циклодекстрина выделяется почками, у больных с почечной недостаточностью может происходить его накопление. Последствия накопления эфира циклодекстрина пока неясны, и поэтому внутривенное введение у пациентов с почечной не достаточностью следует проводить с осторожностью (C-III). Относительная польза и неопределенный риск применения па рентеральной формы раствора вориконазола в сульфобутило вом эфире циклодекстрина при инвазивным аспергиллезе, со провождающемся почечной недостаточностью, определяется индивидуально в каждом конкретном случае. Это не касается вориконазола, принимаемого в форме таблеток. Пероральная форма имеет хорошую биодоступность с едой или натощак. Во риконазол широко распространяется в тканях млекопитающих, достигая уровней в ЦНС примерно в 50% от плазменных кон центраций. Период полувыведения при двукратном примене нии в день составляет примерно 6 ч. Вориконазол метаболизи руется в печени и только 5% препарата попадает в неизменен

<<< < Предыдущая 1 2 3 4 5 67 / 197 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]