Добавил:

ivanov666 Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.

Вуз:

Башкирский Государственный Аграрный Университет

Предмет:

[НЕСОРТИРОВАННОЕ]

Файл:

Аспергиллез легких

.pdf

Скачиваний:

Добавлен:

07.09.2026

Размер:

2 Мб

Скачать

☆

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 194 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

В периферической крови циркулируют биллионы Т- и В-кле ток различной специфичности, которые постоянно дренируют с большой скоростью все лимфатические узлы и другие кроветвор ные ткани. При попадании в лимфатический узел, в котором сформирован герминальный центр, содержащий антигены гриба Af, В-клетки, специфичные к разным структурам спор (не только белковым), экспонированных на поверхности АПК, будут тормо зиться и постепенно фиксироваться за счет формирования комп лекса со спорами. Одновременно происходит торможение и фик сация Т-клеток на комплексе ГКГII — пептиды, которые форми руют сами АПК после внутриклеточного процессинга белков, входящих в состав спор. В результате в лимфатическом узле фор мируется зрелый герминальный центр, основой которого являют ся фолликулярные дендритные клетки, вокруг которых имеется зона пролиферации Т-клеток и зона пролиферации и дифферен цировки В-клеток (рис. 8). Т- и В-клетки, прошедшие созревание

Ðèñ. 8. Иммунный ответ на грибы Aspergillus fumigatus.

Путь cозревания Т- и В-клеток показан стрелками. Формирование в лимфатическом

узле плотного контакта между АПК, Т- и В-клетками выделено рамкой

в эффекторы, возвращаются в кровоток. Далее Т-клетки через си стему интегриновых взаимодействий с эндотелием сосудов при дут в место воспаления — в легкие, а В-клетки уйдут в костный мозг, где будут продуцировать IgG-антитела против различных белков и углеводов Af.

В процессе формирования комплекса АПК — Т- — В-клетки начинается дифференцировка как Т-, так и В-клеток. Диффе ренцировка Т-клеток в определенный вид Т-хелперов зависит от типа цитокинов и монокинов, продуцируемых АПК, что было описано ранее. Протективным при ответе на гриб Af является формирование Тх1 [Chai L. et al., 2010]. Формирование Тх2 и Тх17 связано с аллергическими реакциями [Murdock B. et al., 2011; 2012]. Тх17 ассоциированы также с патологическими реак циями в легких при ответе на Af [Zelante T. et al., 2007; Zelante T. et al., 2009]. Показано, что инактивация пути 1,3-b-d-глюкан — дектин1/TLR4 — IL-1R8 — MyD88 — NF-kB приводит к активации Тх17 и снижению протекции [Bozza S. et al., 2008].

Эффекторная фаза адаптивного ответа на Af

Тх1 обладают собственной литической активностью, направленной на эпителиальные клетки, инфицированные спорами Af. Дифференцированные Тх1 способны выходить из кровеносного русла в ткани, что обеспечивается специальным механизмом интегриновой адгезии к стенкам сосудов. В норме эндотелий сосудов не экспрессирует молекул адгезии. Однако при инфекции в том или ином органе резидентные макрофаги, фагоцитирующие патогены, секретируют вазоактивные молекулы, стимулирую щие локальную экспрессию молекул адгезии на клетках эндоте лия, называемых молекулами межклеточной адгезии ICAM-1. ICAM-1 являются «крючками», необходимыми для торможения нейтрофилов и лимфоцитов (процесс, называемый «tethering»), в норме на большой скорости циркулирующих в крови [Chris topher C. et al., 2009]. Наивные, не дифференцированные Т- и В-клетки не экспрессируют молекулы адгезии на своей поверх ности, что позволяет им циркулировать мимо активированного эндотелия. При активации через Т-клеточный рецептор лимфо циты начинают экспрессировать интегрины [Burbach B. et al., 2007], являющиеся лигандами ICAM-1. Интегрины опосредуют взаимодействие между клетками и внеклеточным матриксом, а также между клетками при прохождении клеток в ткани (tran sendothelial migration, TEM) [Pribila J. et al., 2004]. Интегрины

представляют собой трансмембранный гетеродимер, состоящий из a-èb-цепей, связанный с актиновыми филаментами цито скелета клетки. В результате ТЕМ Тх1 приходят в легкие, где ли зируют зараженные эпителиальные клетки. Мертвые клетки уда ляются фагоцитами.

В-клетки также являются активными участниками ответа на грибы Af. В-клетки обладают способностью представлять анти гены Т-клеткам, хотя и уступают в этом макрофагам и дендрит ным клеткам. На поверхности В-клеток экспрессируется опре деленный набор TLRs, принимающих участие в распознавании патогенов. Кроме того, В-клетки несут на своей поверхности иммуноглобулиновые рецепторы, способные распознавать раз личные структуры. В-клетки захватывают споры гриба через им муноглобулиновый рецептор и интернализуют их, а также рас познают гифы грибов через TLRs. Формирование плотного кон такта в герминальном центре между АПК, Т- и В-клетками приводит к активации не только Т-, но и В-клеток. В-клетки приобретают способность продуцировать антитела разных классов (IgG, A, E) с повышенным сродством (аффинностью) к белкам и углеводным молекулам Af. Роль иммуноглобулинов IgG, IgA и IgE значительно различается. В зависимости от степени сродства к антигену и титра антител их роль может быть как протективна, так и патогенна. В целом IgG-антитела являются протективными. Они попадают в легкие в процессе миграции PMN и лимфоцитов в ткань вместе с внеклеточной жидкостью. В легких IgG-антитела связываются со спорами и мицелием грибов, а комплексы IgG — споры захватываются нейтрофилами за счет связывания с FcgR.

Глава 2

ОБЩИЕ ФАКТОРЫ ПАТОГЕНЕЗА,

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ, КЛАССИФИКАЦИЯ

И КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ

АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

ОБЩИЕ ФАКТОРЫ ПАТОГЕНЕЗА АСПЕРГИЛЛЕЗА

2.1.

Исход взаимодействия организма и гриба зависит от многих факторов, ключевыми из которых являются иммунный статус организма, состояние архитектуры легких, наличие других заболеваний, чаще хронических, а также определенная генетическая предрасположенность. При выраженном нарушении функций врожденной иммунной системы возможен переход колонизации в инвазивную форму [Hirano K. et al., 1997].

Значительное количество разнообразных факторов (курение, алкоголь, полютанты, прием ряда лекарственных препаратов, микоплазменная и синегнойная инфекция), а также длительные воспалительные патологические процессы ведут к повреждению мукоцилиарного клиренса и, как следствие, к задержке выведения антигенного компонента, контакту его с иммунными клет ками и развитию сенсибилизации. Нарушения элиминации спор вследствие анатомических изменений (деформация бронхов, бронхоэктазы, полости, абсцессы), продукции вязкой мокроты, бронхоспазма, а также возможного попадания в дыхательные пути определенного критического числа спор могут приводить к вегетации грибов в органах дыхания человека. Споры прораста ют при температуре 35° С и, в отдельных случаях, могут образо вывать в бронхиальном секрете колонии. Большинство спор Àf прилипает к стенкам бронхов крупного и среднего калибра, яв ляющихся местом центральных бронхоэктатических поражений. В табл. 4 приведен список разнообразных патологических состо яний, способствующих развитию аспергиллеза легких.

Легочные и системные патологические процессы,

предрасполагающие к развитию аспергиллеза легких

(ïî H. Schonheyder, 1987)

1. Наличие полостей в легких Посттуберкулезные полости

Остаточные полости нетуберкулезного происхождения:

вследствие бактериальных инфекций

гистоплазмоз

бластомикоз

эхинококкоз

Бронхиальные кисты

Эмфизематозные буллы

Пневмокониоз

Саркоидоз

Идиопатический легочный фиброз

Муковисцидоз

Полости вследствие распада опухолей

2. Сердечно-сосудистые заболевания

3. Вирусные инфекции

4. Ревматические заболевания

5. Гематологические заболевания

6. Врожденные дефекты фагоцитов

7. Дистрофические процессы и болезни печени

8. Фармакотерапия

9. Другие заболевания Синдром Марфана

Врожденные сердечные заболевания

Отторжение некротизированного участка от сохранивших жизнеспособность тканей легких (секвестрация)

Ревматические сердечные заболевания

Цитомегаловирусная пневмония

ВИЧ-инфекция

Острые респираторные вирусные инфекции

Анкилозирующий спондилит (болезнь Бехтерева)

Лейкоз

Лимфома

Хроническая гранулематозная болезнь

Избирательные дефекты киллинга A. fumigatus

Алкоголизм и цирроз печени

Гастрэктомия

Цитостатические и иммуносупрессивные препараты, включающие высокодозную кортикостероидную терапию

Таблица 4

2.2. ЧАСТОТА ВЫЯВЛЕНИЯ АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

На настоящее время полной и достоверной статистической кар тины по частоте аспергиллеза легких в общей популяции нет. Несомненно, что значительное число случаев этого микоза не диагностируется и в статистику не попадает. В других ситуациях аспергиллез вполне резонно расценивается как осложнение основного заболевания, например острого лейкоза, или как со путствующий процесс и также статистически не учитывается. Это определяет широкий разброс частоты выявления аспергил леза по различным данным. Относительно достоверная стати стика, основанная на анализе аутопсий, имеется лишь по часто те выявления инвазивного аспергиллеза, который может давать до 4% всей внутрибольничной смертности [Grollet A. al., 1996].

Имеющиеся данные по частоте выявления отдельных клини ческих форм аспергиллеза легких представлены в соответствующих разделах.

2.3. КЛАССИФИКАЦИЯ АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

Действующая в настоящее время Международная статистическая классификация болезней и проблем, связанных со здоровьем (10-й пересмотр, ВОЗ, 1992), выделяет следующие формы аспергиллеза:

В 44. Аспергиллез. Аспергиллема. В 44.0. Инвазивный легочный аспергиллез. В 44.1. Другие формы легочного аспергиллеза. В 44.2. Тонзиллярный аспергиллез. В 44.7. Диссеминированный аспергиллез. Генерализован

ный аспергиллез. В 44.8. Другие виды аспергиллеза. В 44.9. Аспергиллез неуточненный.

Имеется также «J17.2. Пневмония при микозах».

Что касается легочной системы, то варианты статистической обработки диагнозов довольно скудны и неудобны. Их, по сути, всего два: «инвазивный легочный аспергиллез» и «другие формы легочного аспергиллеза». Не имеют своих собственных кодов как отдельные нозологические формы ни аспергиллема, ни ал лергический бронхолегочный аспергиллез. Это является еще од ним фактором отсутствия достоверной статистической картины

по частоте встречаемости различных клинических форм аспер гиллеза легких.

2.4. КЛИНИЧЕСКИЕ ФОРМЫ АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

Традиционно выделяют три основные клинические формы ас пергиллеза легких [Pennington J., 1980]:

1. Инвазивный аспергиллез легких.

2. Аспергиллема.

3. Аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА).

Следует отметить, что в клинической практике не всегда воз можно четко разграничить эти патологические процессы. Ино гда можно наблюдать одновременное сочетание двух или более форм аспергиллеза легких или переход одной формы в другую. Так, например, при аспергиллеме можно обнаружить элементы инвазии грибов в стенку полости, дальнейшее прогрессирование полости, формирование гнойного абсцедирующего процесса, как случается при хроническом некротическом аспергиллезе; иногда происходит формирование аспергиллем в бронхоэктатических полостях при АБЛА, а также исход инвазивного аспергиллеза в хроническую аспергиллему. Взаимосвязь клинических форм аспергиллеза легких показана на рис. 9.

Ðèñ. 9. Взаимосвязь клинических форм аспергиллеза легких

Как видно из представленной схемы, хронический некроти ческий легочный аспергиллез (ХНЛА) представляет собой пог раничную форму между инвазивным аспергиллезом и аспергил лемой, что важно для понимания патогенеза этого заболевания.

Различие клинических форм аспергиллеза легких обусловле но прежде всего состоянием защитных систем макроорганизма. Таким образом, формирование инвазивного процесса обычно происходит только при наличии тяжелых иммунодефицитов.

Глава 3

ИНВАЗИВНЫЙ АСПЕРГИЛЛЕЗ ЛЕГКИХ

ЭПИДЕМИОЛОГИЯ И ПАТОГЕНЕЗ

3.1.

ИНВАЗИВНОГО АСПЕРГИЛЛЕЗА ЛЕГКИХ

Инвазивный аспергиллез легких (ИАЛ) объединяет все формы аспергиллезной инфекции, протекающие с пенетрацией грибов через эпителиальный барьер дыхательных путей. В литературе описывают в основном случаи ИАЛ, которые развиваются у бо льных, получающих иммуносупрессивную терапию. В группу риска входят: хроническая гранулематозная болезнь (поражается 25–40% больных), больные с трансплантатами легких (17–26%), костного мозга (2–13%), поджелудочной железы (1–4%), почек (в Европе и США приблизительно 1%, в Индии ~10%), больные с ВИЧ-инфекцией, миеломной болезнью, другими значительными иммунодефицитами (приблизительно 4%) [Denning D. et al., 1998]. В группе больных c острыми лейкозами частота инвазивного аспергиллеза составляла от 5 до 25% [Latge J. et al., 1999]. Другие авторы [Groll A. et al., 1996] по данным анализа аутопсий отметили 14-кратное увеличение случаев инвазивных микотических процессов с 1978 по 1992 г. Установлено, что 4% всех боль ных, умерших в многопрофильной больнице, имели инвазивный аспергиллез и только 2% — инвазивный кандидоз. В Японии выявляемость случаев инвазивного аспергиллеза легких по аутопсиям за период с 1970 по 1995 г. возросла с 0,4 до 1,4% [Yama zaki T. et al., 1997]. Кроме того, случаи развития ИАЛ наблюда ли после перенесенной респираторной вирусной инфекции [Alba D. et al., 1996]. O. Kobayashi (1992) описал развитие ИАЛ у больного с гриппоподобным синдромом. Случай ИАЛ отмечался у садовника, когда отсутствие предшествующих заболеваний легких и иммунодефицитного состояния позволило предпола гать, что в данном случае важную роль сыграл профессиональ ный фактор — массивный контакт со спорами Аf [Zuk J. et al., 1989]. Описано возникновение ИАЛ у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ) [Thommi G. et al., 1991]. В трех таких наблюдениях диагноз был доказан аутопсией и в

одном — у выжившего больного — трансторакальной биопсией. Во всех случаях в материале, полученном при бронхоскопиче ском исследовании, была выявлена культура грибов Aspergillus. Позднее F. Smeenk и соавт. (1996) наблюдали случаи ИАЛ у лиц пожилого возраста с ХОБЛ, лечившихся большими дозами инга ляционных кортикостероидов (КС). Возникновение заболева ния в этих случаях связывали с локальной иммуносупрессией Т-клеточного звена иммунитета, так как общего иммунодефи цита ни у одного больного выявлено не было. Авторы считают, что ИАЛ следует рассматривать при дифференциальной диагно стике у больных ХОБЛ, имеющих легочные инфильтраты, рези стентные к антибиотикотерапии. Описаны случаи ИАЛ при ВИЧ-инфекции [Kemper G. et al., 1993], в том числе и как первое проявление этого заболевания [Alba D. et al., 1994]. Отмечено, что чем больше продолжительность жизни больного ВИЧ-ин фекцией, тем выше вероятность развития у него аспергиллеза [Just-Nubling et al., 1992]. E. Monlun (1997) и Н. Н. Климко и соавт. (1999) наблюдали случаи ИАЛ с вовлечением головного мозга у больных бронхиальной астмой, которых лечили внутривенно большими дозами КС. M. Zuber и соавт. (1997) описали летальный случай ИАЛ у двадцатипятилетней больной с системной красной волчанкой. D. Denning и соавт. в 1996 г. провели обзор 1223 случаев инвазивного аспергиллеза. Уровень смертности при инвазивном аспергиллезе легких составил 86%. Все больные, не получавшие специфической терапии, погибли. Среди больных раком ИАЛ обнаруживали в 30% аутопсий [Bodey et al., 1988].

Большинство случаев ИАЛ были обусловлены видом Af.В обзоре 218 случаев инфекций, выявленных в 24 центрах транс плантации в США, в 67% был выделен Af, затем следовали A. fla vus (13%), A. niger (9%) è A. terreus (7%). Другие исследования, ре зультаты которых были опубликованы десятью годами раньше, дают частоту 90% для A. fumigatus [Marr K. et al., 2002]. Такие от личия могут быть обусловлены изменением методов типирова ния грибов.

Классические факторы риска развития ИАЛ следующие:

выраженная длительная нейтропения;

применение высоких доз кортикостероидов;

использование других лекарственных препаратов или на личие состояний, ведущих к хроническому повреждению иммунного клеточного ответа (например, иммуносупрес сивная терапия, применяемая для лечения аутоиммунных

<<< < Предыдущая 1 2 34 / 194 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 > Следующая >>>

Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]