Добавил:
ivanov666
Опубликованный материал нарушает ваши авторские права? Сообщите нам.
Вуз:
Предмет:
Файл:Особенности проведения анестезиологического пособия при абдоминальном родоразрешении у беременных, инфицированных ВИЧ-инфекцией. Учебное пособие
.pdf
31
5. ОБЩАЯ ИНФОРМАЦИЯ ПО ПРОВЕДЕНИЮ АРВТ
АРВТ назначают беременным и кормящим грудью женщинам с ВИЧ-
инфекцией главным образом для поддержания здоровья матери и для профилак-
тики инфицирования ребенка независимо от уровня вирусной нагрузки ВИЧ и
количества CD4+-лимфоцитов. Дополнительной пользой такой терапии является
снижение риска передачи ВИЧ половым путем. Последующая пожизненная
АРВТ для женщин рекомендуется при количестве CD4 ≤ 350 клеток/мм3 или
наличии клинической стадии заболевания 3 или 4 по классификации ВОЗ. Профилактический курс лечения рекомендовано начинать уже с 13-й недели гестации, и в обоих вариантах курс профилактики для младенца с приемом АРВП в
перинатальном периоде должен занимать от четырех до шести недель, независимо от того, кормит ли мать ребенка грудью или нет.
Врач-инфекционист назначает АРВП для проведения профилактики передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку, проводит медицинское обследование
пациентки, включая определение количества РНК ВИЧ и уровня CD4+лимфоцитов в установленные сроки.
Выбор АРВП для профилактики вертикальной передачи ВИЧ-инфекции
осуществляется с учетом безопасности их применения во время беременности.
АРВТ, назначаемая беременным, должна включать не менее трех антиретрови-
русных препаратов: два НИОТ и бустированный ИП (или ННИОТ).
32
6. ПОКАЗАНИЯ К АБДОМИНАЛЬНОМУ РОДОРАЗРЕШЕНИЮ
Показаниями к абдоминальному родоразрешению у ВИЧ-инфицирован-
ных беременных являются:
1) недостаточная эффективность проводимой химиопрофилактики во
время беременности (вирусная нагрузка равна или более 1 000 коп/мл);
2) вирусная нагрузка равна или более 1 000 коп/мл независимо от приема
ВАРВТ;
3) нет данных о вирусной нагрузке (не зависимо от приема АРВТ);
4) АРВТ начата на сроке беременности 34 недели и более;
5) химиопрофилактика во время беременности не проводилась:
– невозможность проведения исследования крови на «вирусную нагрузку»;
– позднее начало химиопрофилактики антиретровирусными препаратами (после 36 недель беременности);
– клиническая прогрессия ВИЧ-инфекции во время беременности (снижение уровня CD4-лимфоцитов на 30 % и более).
Плановое кесарево сечение до начала родовой деятельности и излития околоплодных вод предотвращает контакт плода с инфицированными секретами
женского организма и поэтому может являться методом профилактики передачи
ВИЧ от матери к ребенку. Экстренное кесарево сечение после излития околоплодных вод и начала активной родовой деятельности имеет минимальный профилактический эффект, поэтому проведение операции нецелесообразно, если с
момента излития околоплодных вод прошло не более 4 часов.
33
7. ХИМИОПРОФИЛАКТИКА
У ВИЧ-ИНФИЦИРОВАННЫХ БЕРЕМЕННЫХ
Химиопрофилактика передачи ВИЧ-инфекции от матери ребенку назначается всем ВИЧ-инфицированным беременным независимо от уровня вирусной
нагрузки ВИЧ и количества CD4+-лимфоцитов.
Химиопрофилактика передачи ВИЧ от матери к ребенку включает в
себя:
1) химиопрофилактику во время беременности;
2) химиопрофилактику в период родов;
3) химиопрофилактику новорожденному.
В настоящее время для проведения антиретровирусной терапии и химиопрофилактики в основном используются препараты из группы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (зидовудин, фосфазид), ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (невирапин), а также ингибиторы протеазы
ВИЧ (ритонавир, лопинавир) и ингибиторы интегразы (ИИ).
Выбор схемы АРВТ определяется с учетом следующих рекомендаций:
схема должна предпочтительно включать зидовудин (при условии отсутствия нежелательных явлений), необходимо исключить прием эфавиренза в первом три-
местре беременности, назначать невирапин необходимо при уровне CD4+лимфоцитов < 250 мкл-1, а также нельзя назначать атазанавир без бустера — ритонавира.
Химиопрофилактика может быть назначена в виде комбинации трех и бо-
лее противовирусных препаратов (антиретровирусная терапия — АРВТ) и начинается при сроке беременности не менее 13 недель. Более раннее назначение
АРВП ВИЧ-инфицированным беременным женщинам проводится строго по показаниям, однако их применение не рекомендуется из-за возможного тератогенного эффекта. Если ВИЧ-инфекция была выявлена на более поздних сроках, то
химиопрофилактика начинается с момента установления диагноза ВИЧинфекции, даже если до родов осталось несколько дней.
Многообразие препаратов для проведения химиопрофилактики антиретро-
вирусными препаратами во время беременности и в родах порождает многочисленные осложнения, которые не могут не оказывать своего отрицательного влияния на течение периоперационного периода у ВИЧ-инфицированных пациенток. Наиболее значимыми побочными эффектами АРВТ и химиопрофилактики
в практике анестезиолога-реаниматолога являются анемия, тромбоцитопения,
нарушения функции печени, гемокоагуляционного потенциала свертывающей
системы крови, изменения со стороны сердечно-сосудистой системы. Чем
34
дольше проводится АРВТ, тем более выражены и побочные эффекты от проводимой химиопрофилактики.
У ВИЧ-инфицированных беременных, которые получали во время бере-
менности зидовудин и другие НИОТ, описаны случаи макроцитарной анемии
и нейтропении, в большинстве случаев требовавшей лечения или смены АРВТ.
При использовании зидовудина анемия развивается чаще, чем при использовании других нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Комбинацию
диданозина и ставудина беременным назначать не следует из-за повышенного
риска лактатацидоза с возможным летальным исходом. Ставудин часто назначают вместо зидовудина во избежание анемии, но митохондриальная токсичность возникает чаще и приводит к выраженной периферической нейропатии
и другой неврологической симптоматике. Необходимо воздерживаться от назна-
чения ставудина как предпочтительного варианта для схем первого ряда по причине хорошо известной митохондриальной токсичности этого препарата, используя схемы с потенциально меньшей токсичностью и более подходящие для
большинства пациентов, предпочтительно в виде комбинированных препаратов
с фиксированными дозами. Не рекомендуется назначать беременной диданозин,
особенно в комбинации со ставудином вследствие возможности развития тяже-
лого лактатацидоза.
Протеинурия у беременных, получающих тенофовир, требует тщательного
обследования и правильной интерпретации.
Прием ННИОТ в некоторых случаях приводит к тяжелым нежелательным
эффектам, в частности, к гепатотоксичности и возникновению синдрома СтивенсаДжонсона. Параметры фармакокинетики различных ИП различаются в значительной степени. Возможные нежелательные явления при лечении беременных препаратами этого класса включают у матери сахарный диабет и преждевременные
роды, а у новорожденных — недостаточность надпочечников. Невирапин следует
с большой осторожностью назначать беременным при уровне CD4-лимфоцитов > 250 клеток/мкл в связи с возможностью развития иммуноопосредованной гепатотоксичности и реакции гиперчувствительности к препарату.
Саквинавир хорошо переносится при беременности, хотя нередко наблю-
даются отклонения биохимических показателей функции печени, которые
обычно бывают нетяжелыми.
Применение эфавиренза и лопинавира является провоцирующим фактором для возникновения дислипидемии, несмотря на добавление гиполипидемических препаратов в схемы лечения.
В настоящее время накоплено недостаточно данных, чтобы делать заключение о безопасности, тератогенности, переносимости и эффективности ингибиторов интегразы (ралтегравира) у беременных. Пользу назначения этого препа-
35
рата беременной для ее здоровья и здоровья ребенка следует соотносить с неизвестным риском. Существует определенный интерес к применению этого препа-
рата на ранних сроках беременности (например, при показаниях к амниоцен-
тезу), а также при позднем обращении за дородовой помощью. Быстрое снижение ВН, наблюдавшееся у небеременных взрослых, иногда отмечали и у
беременных. Предварительные результаты изучения фармакокинетики указы-
вают на достаточные концентрации ралтегравира в III триместре и его эффектив-
ное проникновение через плаценту (отношение концентраций в пуповинной и
материнской крови).
Ингибиторы слияния (ИС)
— энфувиртид лицензирован при беременности, но применяются относительно мало. Данных о безопасности, тератогенности, переносимости и эффективности препаратов недостаточно. В связи с этим
возможные выгоды от назначения энфувиртида во время беременности нужно
соотносить с неизвестными рисками.
АРВТ с применением трех и более препаратов в схемах лечения может спо-
собствовать развитию сопутствующих заболеваний, особенно со стороны сердечно-сосудистой и мочеполовой систем, а также инициировать воспалительные
реакции и процессы старения. Учитывая ряд побочных эффектов, которые развиваются при приеме антиретровирусных препаратов, в табл. 1 приведены рекомендованные схемы лечения для беременных женщин.
Таблица 1
Краткое описание схем АРВТ для взрослых,
включая беременных и кормящих грудью женщин1
Предпочтительные
схемы
Tенофовир + ламивудин
(или эмтрицитабин) + эфавиренз
Альтернативные схемы
1. Зидовудин + ламивудин + эфавиренз (или невирапин)
2. Тенофовир + ламивудин (или эмтрицитабин) + невирапин
Особые обстоятельства
2
Схемы, содержащие абакавир, ставудин
3
и усиленные ИП
1
Анестезия, интенсивная терапия и реанимация в акушерстве и гинекологии. Клинические рекоменда-
ции. Протоколы лечения / под ред. А. В. Куликова, Е. М. Шифмана. 2-е изд., доп. и перераб. М.: Медицина, 2017.
С. 269.
2
Особыми обстоятельствами могут быть ситуации, при которых предпочтительные или альтернативные
схемы могут оказаться недоступными или неподходящими из-за значительных токсических проявлений, предполагаемых лекарственных взаимодействий.
3
Использование ставудина в схеме лечения первого ряда следует прекратить. Его можно применять
лишь при невозможности использования других АРВ-препаратов. Такое лечение следует проводить под тщательным контролем и в течение наиболее короткого времени.
36
Как указывалось выше, прием АРВ-препаратов не следует начинать
до окончания первого триместра беременности. Время, необходимое для подав-
ления вирусной нагрузки (ВН) до неопределяемого уровня, зависит от исходной
ВН и применяемых комбинаций АРВ-препаратов. Если ВН у матери превышает
32 000 копий/мл, начало лечения до 21-й недели беременности повышает вероятность снижения ВН к 36-й неделе до неопределяемого уровня.
Плановое кесарево сечение (ПКС)
— эффективная мера снижения риска
независимо от уровня вирусной нагрузки и лекарственной чувствительности.
ПКС следует планировать на 38-ю неделю, чтобы снизить вероятность спонтан-
ных родов. Поскольку существует вероятность контакта ребенка с устойчи вым
к лекарственной терапии вирусом, постконтактная профилактика у новорожденного должна заключаться в трехкомпонентной АРВТ в течение 4 недель.
Пока-
заниями для операции плановое кесарево сечение являются:
1) ВН перед родами ≥ 1 000 копий/мл (А1);
2) ВН перед родами неизвестна (А2);
3)
настоятельно рекомендуется проведение ПКС в тех случаях, когда
АРВТ не проводилась во время беременности и/или невозможно применить
АРВП в родах (А1).
Плановое КС с целью профилактики передачи ВИЧ от матери ребенку проводится по достижении 38 недель беременности при отсутствии признаков родовой деятельности. По акушерским показаниям родоразрешение ВИЧ-инфициро-
ванной беременной женщины путем планового или экстренного КС может про-
водиться на общих основаниях.
При низкой вирусной нагрузке роды ведут как у неинфицированных пациентов, однако не забывают о раннем назначении антибиотикопрофилактики.
Каждый дополнительный час безводного периода увеличивает риск передачи
ВИЧ на 2 %. Для женщин, не получавших АРВТ в период беременности, крайне
нежелательна продолжительность безводного периода более 4–6 часов, так как
риск инфицирования ребенка увеличивается.
При спонтанном отхождении околоплодных вод применяют антибиотики
для профилактики восходящей инфекции, при необходимости назначают стероиды для повышения зрелости легких у плода.
Необходимое обследование ВИЧ-инфицированных в стационаре перед
оперативным родоразрешением:
1) определение уровня CD-4 лимфоцитов;
2) определение количества вируса в крови матери — «вирусная нагрузка»;
37
3) гемостазиограмма (определение активности свертывающей, противо-
свертывающей и фибринолитической систем);
4) тромбоэластограмма (ТЭГ) с определением коагуляционного индекса
и комплексной оценкой сосудисто-тромбоцитарного гемостаза;
5) биохимические показатели функции печени (общий белок, билирубин,
АСТ, АЛТ, ЩФ, ЛДГ, ГГТП) и почек (мочевина, креатинин);
6) УЗИ печени и воротной вены;
7) определение количества тромбоцитов;
8) определение количества эритроцитов с оценкой среднего объема эрит-
роцитов;
9) электрокардиография (ЭКГ).
38
8. ГЕПАТОТОКСИЧНОСТЬ АРВТ
Лекарственное поражение печени является основной причиной печеночной недостаточности на фоне приема АРВТ, а беременность считается фактором
риска. Риск гепатотоксичности при применении ВРВП у ВИЧ-инфицированных
беременных увеличивается также при наличии вирусного гепатита С.
Гепатотоксичность, связанная с приемом высокоактивной антиретровирусной терапией (ВААРВТ), усложняет течение беременности, увеличивает рас-
ходы на лечение, изменяет схему назначения препаратов.
Повышение уровня трансаминаз — одно из наиболее распространенных
нежелательных явлений при лечении ВИЧ-инфицированных пациентов. Эти
нарушения могут быть вызваны, с одной стороны, антиретровирусными препа-
ратами (АРВП), с другой — влиянием вирусов гепатитов В (ВГВ) и С (ВГС),
воздействием токсических субстанций (алкоголя, психоактивных веществ
и т. д.), использованием лекарственных препаратов для лечения вторичных и со-
путствующих заболеваний, развитием стеатогепатита, связанного с метаболиче-
ским синдромом (гиперлипидемией, диабетом, ожирением).
Диагностика гепатотоксичности АРВП представляет некоторые сложности. Во-первых, нет четких критериев для постановки диагноза. Во-вторых, па-
циенты часто принимают несколько препаратов, обладающих гепатотоксическим потенциалом. Наконец, гистологические проявления гепатотоксичности
чрезвычайно разнообразны, поэтому биопсия печени имеет ограниченное применение в диагностике. Тем не менее, иногда она бывает полезна для исключе-
ния других причин повышения уровня ферментов печени. У большинства
(70–85 %) больных ВИЧ-инфекцией гепатотоксичность не сопровождается кли-
нически выраженными симптомами, а уровень трансаминаз часто возвращается
к норме на фоне продолжения приема препарата, вызвавшего это повышение.
Однако присоединение таких симптомов, как слабость, тошнота, рвота, желтуха
может говорить о более выраженном поражении печени, которое в некоторых
случаях может привести к летальному исходу.
Множество рандомизированных контролируемых исследований посвя-
щено изучению связи между развитием гепатотоксичности и АРВП. Сложность
в интерпретации результатов этих исследований заключается в том, что пациенты из групп сравнения неоднородны по своим параметрам (возрасту, полу, ал-
когольному профилю, исходному количеству CD4+-лимфоцитов, вирусной
нагрузке, начальному уровню трансаминаз). Кроме того, в одних исследованиях
под гепатотоксичностью понимают повышение уровня ферментов печени, в то
39
время как в других учитываются только клинические проявления (такие как кли-
нически выраженный гепатит). В настоящее время опираются на критерии, при-
нятые международной клинической исследовательской группой по СПИДу
(AIDS Clinical Trials Group), которые основаны на степени повышения уровня
трансаминаз, а также на клинические симптомы острого гепатита, реакций гиперчувствительности и лактатацидоза.
Среди клинических последствий, связанных с гепатотоксичностью
на фоне приема АРВТ, реакции гиперчувствительности и лактатацидоз являются
опасными осложнениями, которые могут приводить к жизнеугрожающим состояниям.
Существуют и другие осложнения, связанные с гепатотоксичным действием
АРВП, которые не столь хорошо изучены, но при этом представляют не меньшую
опасность при их длительном приеме. Обычно такие осложнения имеют идиосин-
кразическую форму и в большинстве случаев поддаются терапии гепатопротектор-
ными препаратами, хотя литературные данные свидетельствуют о единичных случаях трансплантации печени и материнской смертности. В настоящее время выяв-
лен целый ряд факторов, повышающих риск возникновения гепатотоксичности. К
общим факторам риска относят возраст старше 40 лет, повышенный индекс массы
тела, наличие тромбоцитопении или инфекции, сочетанной с гепатитом В или С,
исходно повышенный уровень АЛТ, а также употребление алкоголя и/или других
гепатотоксичных субстанций.
В этом разделе обсуждаются осложнения, связанные с приемом АРВТ, такие как неалкогольный стеатогепатит, фиброз печени, портальная гипертензия и
узловая регенеративная гиперплазия. Нами представлена обновленная информация о гепатотоксичности современных АРВП, в том числе недавно лицензированных. Также рассматривается лечение и профилактика гепатотоксичности у
ВИЧ-инфицированных беременных.
АРВП обладают высокой гепатотоксичностью, о чем свидетельствует множество отечественных и зарубежных исследований. Несмотря на то, что АРВП
предназначены для лечения ВИЧ-инфекции и подавления репликации вируса,
печень воспринимает их как токсичные соединения. Кроме того, они не относятся к естественным метаболитам организма и содержат определенные химиче-
ские компоненты, представляющие потенциальную опасность для него. Препа-
раты нейтрализуются печенью, что может приводить к повреждающему воздей-
ствию на печеночные клетки, даже при их приеме в стандартных дозировках.
Следует отметить, что разные группы АРВП неодинаково влияют на работу пе-
чени и гепатоцитов. Гепатотоксичность нуклеозидных ингибиторов обратной
40
транскриптазы, которые являются основными АРВП первой линии и входят в
состав подавляющего большинства схем комбинированной высокоактивной антиретровирусной терапии у ВИЧ-инфицированных беременных, встречается довольно редко. Токсическое действие на гепатоциты достоверно доказано у зидовудина, диданозина и ставудина и проявляется в форме гепатомегалии, повышения активности печеночных ферментов (в основном АЛТ и АСТ) и/или
лактатацидоза. Абакавир и ламивудин также способны вызывать подобные эф-
фекты и приводить к печеночной дисфункции, но обычно эти осложнения про-
являются в меньшей степени. Следует избегать совместного применения зидовудина с диданозином и ставудина с диданозином. В основе гепатотоксичного
действия нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы лежит митохондриальная недостаточность, что приводит к энергетическому дисбалансу. Сроки
возникновения данной патологии достигают 6 месяцев и более от начала терапии. Пациенты, принимающие нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, могут предъявлять жалобы на потерю аппетита, общий дискомфорт, тошноту, рвоту, обесцвеченный стул, слабость и утомляемость, боли в животе, желтушность кожных покровов, иктеричность склер. Гистологически в гепатоцитах
определяются признаки жировой дистрофии печени.
Выбор препарата из группы НИОТ терапии должен основываться на объективных лабораторных и инструментальных данных, а также на состоянии
ВИЧ-инфицированной беременной. Препараты из группы нуклеозидных инги-
биторов обратной транскриптазы в целом обладают высокой токсичностью. Сле-
довательно, у пациентов с неопределяемой вирусной нагрузкой (РНК ВИЧ
< 50 копий/мл) более 6 месяцев, возможно применение альтернативных схем терапии.
Наиболее частым осложнением при приеме НИОТ является лактатацидоз,
который может быть потенциально опасным для жизни. Развивается лактатаци-
доз, как правило, медленно и в основном у тех, кто принимает АРВТ уже доста-
точно долгое время (минимум несколько месяцев). Беременность и прием НИОТ
способствуют развитию лактатацидоза и усугубляют его течение. Сложность заключается не только в том, что НИОТ входят во все современные схемы АРВТ,
но и в том, что многие признаки лактатацидоза неотличимы от других побочных
эффектов АРВТ. Признаками лактатацидоза являются беспричинная слабость,
тошнота и рвота, боль в животе в эпигастральной области и в правом подреберье,
отсутствие прибавки веса во время беременности, одышка, затрудненное дыха-
ние, синюшно-мраморный оттенок кожи, внезапно развившаяся полинейропатия. Диагностировать лактатацидоз можно при помощи простого осмотра и
Соседние файлы в предмете [НЕСОРТИРОВАННОЕ]