Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования «РОССИЙСКИЙ УНИВЕРСИТЕТ ДРУЖБЫ НАРОДОВ»

Кафедра общей и клинической фармакологии

С.Б. Фитилев, И.И. Шкребнева, В.К. Лепахин

ОБЩАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

(ОСНОВЫ КЛИНИЧЕСКОЙ ФАРМАКОКИНЕТИКИ И ФАРМАКОДИНАМИКИ)

Учебно-методическое пособие для студентов медицинского факультета

(специальность «Фармация») заочной формы обучения

Москва Российский университет дружбы народов

2008

ВВЕДЕНИЕ

Термин фармакология происходит от двух греческих слов, означающих в переводе «лекарство» и «учение». Фармакология – это наука о взаимодействии лекарственных веществ (или химических соединений) с живыми организмами.

Являясь медико-биологической наукой, фармакология тесно связана с разными областями экспериментальной и практической медицины. Для изучения и понимания основных фармакологических закономерностей являются крайне необходимыми теоретические основы в области таких наук, как физика и биохимия, физиология и патофизиология. Для количественного описания фармакологических процессов необходимо использование основных принципов математического моделирования.

Сложно переоценить значение фармакологии для практической медицины. В результате создания значительного ассортимента высокоэффективных препаратов, разработки принципов рациональной терапии и доказательной медицины фармакология стала неотъемлемой частью лечения большинства заболеваний.

Как предмет фармакология состоит из нескольких частей, преподавание которых в том или ином объеме и в той или иной последовательности включено в образовательные программы высших учебных заведений в различных странах.

В РФ принят «классический» метод, при котором на младших курсах преподаются знания, относящиеся к так называемой базисной фармакологии, которая включает в себя основные разделы общей фармакологии (фармакоди-намика, фармакокинетика, взаимодействие ЛС и др.) и частной фармакологии, изучающей механизмы действия конкретных основных групп ЛС. На старших курсах изучается клиническая фармакология, в задачи которой входит преподавание основных принципов рациональной фармакотерапии и доказательной медицины, стандартов лечения, основ проведения клинических испытаний и т.д. Очевидным недостатком подобного «классического» метода является большой перерыв во времени, в тече-

3

ние которого многие приобретенные знания теряются, а так же тот факт, что нет возможности приобретенные базисные знания использовать сразу на практике. Тем не менее хочется подчеркнуть, что, несмотря на разрыв во времени, базисная и клиническая фармакология – это составные части одного предмета, преподаваемого на единой кафедре общей и клинической фармакологии, что является большим преимуществом с точки зрения методического процесса.

Общая фармакология включает в себя два основных раз-

дела – фармакодинамику и фармакокинетику, изучению ко-

торых посвящено данное методическое пособие. Фармакодинамика как термин происходит от двух гре-

ческих слов – «лекарство» и «сила», «действие».

Фармакодинамика – это раздел фармакологии, который изучает совокупность фармакологических эффектов и механизмы действия.

Фармакокинетика дословно с греческого означает «лекарство» и «движение».

Фармакокинетика – раздел фармакологии, изучающий процессы всасывания, распределения, депонирования, метаболизма и выведения лекарств.

Для более легкого запоминания принципа различий этих понятий можно сказать, что фармакодинамика – это все, что происходит в организме под действием лекарства, а фармакокинетика – это то, что происходит с лекарством под влиянием организма.

Роль фармакокинетики в рациональной фармакоте-

рапии трудно переоценить. Во-первых, знание основных фармакокинетических характеристик препаратов позволяет выбрать наиболее рациональный режим (дизайн) дозирования (доза вещества и интервал введения) и адекватный путь введения. Во-вторых, позволяет делать обоснованный прогноз относительно:

•времени наступления эффекта

•времени прекращения действия препарата после его

отмены

4

•вероятности прохождения через гематоэнцефалический барьер и плаценту

•вероятности появления побочных эффектов препаратов и способов их коррекции

•необходимости гемодиализа и/или применения других средств ускоренного выведения препаратов

Клиническая фармакокинетика – раздел клинической фармакологии, в последние годы получивший бурное развитие и пристальное внимание специалистов, связанных с созданием, внедрением в клинику и использующих в своей ежедневной практике фармакотерапевтические методы лечения и профилактики различных заболеваний. Еще до недавнего времени основной акцент в изучении действия лекарственных средств ставился на их фарма-кодинамических характеристиках (что лекарство делает с организмом?) без учета важнейшей составляющей в процессе врачевания – фармакокинетики (что организм делает с лекарством?), какова его судьба с момента поступления в сложную биологическую систему?

Термин «фармакокинетика» предложил в 1953 г. F.H. Dost в первом номере журнала “Journal of Pharmacokinetics and Biopharmaceutics”. В 1974 году состоялся первый симпозиум по клинической фармакокинетике, где было дано определение этой дисциплины: « клиническая фарма-кокинетика – это отрасль науки о здоровье, которая использует фармакокинетические подходы для безопасного и эффективного терапевтического применения лекарств у конкретных больных».

С современных позиций клиническая фармакокинетика (КФ) – это раздел клинической фармакологии, изу-

чающий закономерности поведения лекарственных средств в организме человека.

Предмет изучения КФ включает процессы всасывания, распределения, метаболизма и экскреции лекарственных веществ для определения рационального индивидуального режима дозирования, адекватного способа введения препаратов и продолжительности медикаментозного лечения.

5

Развитие клинической фармакокинетики является ярким примером интеграции достижений различных областей знаний фундаментального и прикладного характера: фармакокинетики, клинической фармакологии, токсикологии, аналитической и физической химии, дисциплин, связанных с разработкой новых лекарственных препаратов и их форм, а так же прикладной математики, физики, статистики, программирования, позволившим провести системный анализ полученных данных.

Достижения клинической фармакокинетики последних десятилетий трудно переоценить, так как впервые были даны научные объяснения вариабельности реакций пациентов на терапию в зависимости от пола, возраста, генетических особенностей пациентов, их физического состояния, наличия сопутствующих заболеваний и вредных привычек.

Большое значение и распространение приобрел лекарственный мониторинг (определение концентрации лекарственного вещества в крови на протяжении курса лечения), позволяющий обоснованно проводить оптимальную индивидуальную лекарственную терапию препаратами, имеющими узкую широту терапевтического действия. Можно сказать, что клиническая фармакокинетика стала самостоятельной дисциплиной, занимающейся использованием принципов фармакокинетики и фармакодинамики для выбора эффективных, безопасных и экономически обоснованных режимов дозирования препаратов.

Трудно переоценить вклад клинической фармакокинетики в решение проблем лекарственного взаимодействия. Сегодня специалисты, владеющие информацией в этой области, способны не только объяснить причину возникновения побочных эффектов, аномального «поведения» препаратов на фоне действия других лекарственных средств, но и прогнозировать их появление, что позволяет в большой степени исключить эмпирический подход в лечении больных.

6

ФАРМАКОКИНЕТИКА

¾Перенос лекарств в организме

¾Пути введения лекарств

¾Всасывание

¾Распределение

¾Выведение

1.ПЕРЕНОС ЛС В ОРГАНИЗМЕ

Сточки зрения фармакокинетики лекарственные средства (ЛС) с момента первого контакта с организмом находятся в постоянном движении. Это движение называется переносом. В зависимости от способа введения перенос может начинаться со слизистых ЖКТ, органов дыхания, глаз, кожных покровов, подкожной клетчатки, мышечной ткани, лимфатических узлов и т.д., другими словами, начинается процесс всасывания (поступления) с места доставки. Куда всасываются ЛС? – в общий кровоток. При определенных способах введения (в/в, в/а, подкожный) препарат может поступить непосредственно в сосудистое русло.

Организм человека имеет ячеистое строение (компартменты), т.е. состоит из различных отсеков в виде органов и тканей, куда с кровью может переноситься лекарственное вещество, где оно окажет свое действие, либо просто задержится (депонирование), либо претерпит ряд химических превращений (метаболизм) и изменит свои свойства. Переход препарата из крови во внесосудистое пространство (внеклеточную и внутриклеточную жидкости, ткани) называется

распределением.

Распространение лекарственных препаратов обеспечивается системой кровообращения.

7

Химически изменившись (в печени) или в неизмененном виде ЛС покидает организм, осуществляя движение через структуры определенных органов и тканей, т.е. происхо-

дит его выведение (элиминация).

Таким образом, различают

3 составляющих переноса ЛС в организме:

•всасывание с места доставки

•распределение

•выведение.

Все препараты отличаются друг от друга по физико-

химическим свойствам (степень растворимости в воде и /или липидах, степень ионизации, молекулярная масса, размер молекулы), что сказывается на их способности преодолевать мембранные барьеры и переноситься в водной фазе (кровь, межклеточная жидкость, цитоплазма).

Общими свойствами любой мембраны являются на-

личие фосфолипидного бислоя, «изрешеченного» большим количеством пор, каналов достаточно маленького размера, который либо полностью (как правило, это молекулыпереносчики), либо частично пронизан белковыми молекулами и «укреплен» полисахаридным каркасом.

Это создает разные условия для всасывания гидро- и липофильных соединений. Гидрофильным молекулам практически невозможно преодолеть эту липидную преграду (для них и существуют специальные поры), тогда как для липофильных соединений он достаточно хорошо проходим.

Важное значение также имеет степень ионизации ЛС. Наличие заряда привлекает диполи воды, создается гидратная оболочка, увеличивающая размер молекулы и степень растворимости ее в воде – факторы, ограничивающие транспорт в липидных средах, но увеличивающие перенос в водных.

8

1.1. Основные механизмы переноса веществ в организме

Различают 4 основных механизма переноса (транспорта) веществ в организме:

1.пассивная диффузия в липидах и фильтрация (водная диффузия)

2.облегченная диффузия в липидах

3.активный транспорт

4.микровезикулярный транспорт (пиноцитоз).

1.1.1.Пассивная диффузия

Непосредственное прохождение через мембраны, а также фильтрация через поры или каналы по градиенту концентрации, без затрат энергии и без участия переносчиков называется пассивной диффузией.

Пассивный транспорт в липидах обычно описывается первым законом Фика, на котором мы остановимся позже.

Участие механизма фильтрации в транспорте большинства гидрофильных ЛС ограничено размером водных пор в мембранах, радиус которых, как правило, невелик.

Наличие градиента концентрации обеспечивает направленность движения ЛС, а его отсутствие тормозит их поступление в соответствующие отсеки.

1.1.2. Облегченная диффузия

наблюдается в мембранах 2-го типа,

имеющих механизм специфического переноса без затрат энергии. Таким способом происходит обратный захват холина эритроцитами, некоторых четвертичных катионов с низ-

9

кой молекулярной массой в нейронах, всасывание витаминов В12, рибофлавина и тиамина.

1.1.3. Активный транспорт

характерен для мембран 3-го типа. Перенос веществ, ионов здесь происходит с участием переносчи-

ков и с затратой энергии АТФ против градиента концентрации.

Путем активной диффузии переносятся ионы натрия, кальция, железа, глюкоза, галактоза, аминокислоты в мембранах желудочно-кишечного тракта, всасываются и выводятся ионизированные вещества в почечных канальцах, накапливается йод щитовидной железой, переносятся некоторые противоопухолевые препараты (6- меркаптопурин, 5- фторурацил, циторабин).

Число молекул-переносчиков на мембранах ограничено, поэтому этот процесс описываются, как правило, так называемой кинетикой насыщения (нелинейная кинетика), носящей название кинетики Михаэлиса-Ментен.

1.1.4. Пиноцитоз

обеспечивает транспорт макромолекул: белков, жирных кислот жирорастворимых витаминов (А,D.E.K). Поверхность клеточной мембраны выпячивается, образует пузырек, заполненный жидкостью с захваченными молекулами вещества, который мигрирует в цитоплазму или внеклеточное пространство.

Трудно предположить, что природа могла предусмотреть наличие специфических переносчиков для большинства лекарственных средств, являющихся по сути ксенобиотиками (чужеродными веществами), а также пойти на непредви-

10