Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

Эквивалентность означает, что каждому рецептору соответствует одна молекула вещества.

Независимость рецепторов означает, что если какойто рецептор вступает в связь с лигандом, это никак не отражается на других, «соседних» рецепторах.

4. Эффект прямо пропорционален числу занятых рецепторов (RL).

Из этого следствия становятся понятны количественные аспекты зависимости «доза – эффект». Чем больше занятых рецепторов, тем больший эффект будет наблюдаться. Важно понимать, что прирост величины эффекта ограничен, так же как и ограничено количество рецепторов на мембране (по мере увеличения дозы вещества возрастает количество занятых рецепторов).

Описанная уравнением Кларка зависимость графически (рис. 11А) представлена гиперболой, когда физиологический ответ на малые дозы лекарства возрастает прямо пропорционально дозе (или концентрации вещества); тогда как при увеличении дозы (концентрации) прирост ответной реакции снижается, и в конечном счете может быть достигнута доза (концентрация), при которой не происходит дальнейшего увеличения ответа. Такая зависимость наводит на мысль, что лекарства – агонисты действуют именно путем «оккупации» рецепторов и при этом сила ответной реакции лимитирована количеством рецепторов, которые могут соединиться с ЛС и его аффинитетом.

Количественно данная зависимость выражается уравнением (рис. 11Б), в котором В (количество связанного с рецептором ЛС ) прямо пропорционально D (дозе) или С (концентрации свободного вещества) и обратно пропорционально Кd (константа диссоциации – концентрация свободного вещества при которой степень связывания составляет половину от максимально возможной). Кd обратно пропорциональна аффинитету рецептора.

81

Кd

ЕС50 ( ЕD50)

Рис. 11. Кривая доза (концентрация) – эффект (А) и кривая доза (концентрация) – количество занятых рецепторов (Б).

Кривая имеет форму гиперболы.

Е– величина эффекта в % от максимального; D – доза;

С– концентрация; Ес50 – концентрация лекарственного вещества, вызывающая эффект, равный 50% от максимального; В – количество

занятых рецепторов (%); Кd – доза (концентрация) вещества, при которой 50% рецепторов свободны

В обычных координатах кривая доза – эффект имеет формугиперболы.

Графически связь концентрации ЛС и эффекта легче воспринимается, если по оси абсцисс откладывать логарифм концентрации (рис. 12). В результате этой математической операции гипербола преобразуется в сигмовидную кривую с линейной зависимостью в средней части, т.е. в диапазоне наиболее значимых терапевтических доз.

Именно в этом и заключается основное следствие уравнения Кларка – эффект прямо пропорционален логарифму(!) концентрации ЛС.

82

E

%

АБ

Г

50

Рис. 12. Зависимость ответной реакции (в % от максимального эффекта) от логарифма концентраций трех лекарственных средств (А, Б, Г). Кривые имеют Ѕ – образную форму

7.4.3.8. Термины и понятия количественной фармакодинамики

Основными понятиями количественной фармакологии, основанной на зависимости доза-эффект, имеющими непосредственное значение при выборе максимально эффективного и безопасного препарата для каждого конкретного пациента являются: эффект, эффективность и активность.

Эффект – это количественный выход реакции взаимодействия клетки, системы или организма с фармакологическим агентом.

83

Эффективность – это мера реакции по оси эффекта т.е. величина отклика биологической системы. Максимальная эффективность – это максимальная величина реакции.

Активность (аффинитет), ЕС50, Кд – это мера чувст-

вительности рецептора к лекарственному веществу, характеризует сродство (аффинитет) взаимодействия лиганда с рецептором. Оценивается по оси концентрации (дозы).

Активность препарата (с точки зрения взаимодействия с рецептором) зависит от его аффинитета и внутренней активности. Если сравнивать два агониста в условиях одной биологической системы, то большую активность имеет тот, который вызывает один и тот же эффект в меньшей дозе.

Если сравнить активность препаратов А и Б на шкале логарифм концентрации – эффект (рис. 11), то более активным будет вещество А, т.к. эффект, равный 50% от максимального, он будет вызывать в дозе (ЕС50 А) меньшей, чем доза вещества Б (ЕС50Б).

Клиническая значимость этого показателя заключается в том, что применение более активных препаратов (которые используются в меньших дозах, чем их аналоги) всегда более безопасно с точки зрения развития нежелательных побочных эффектов.

Сравнительная эффективность препаратов определяется по шкале «эффект» и служит относительным показателем их внутренней активности. Более эффективным препаратом является тот, который способен вызвать максимальный эффект. На обсуждаемой кривой рис. 11 эффективность препаратов А и Б одинакова, а эффективность агониста Г – ниже.

В клинической практике наиболее эффективные препараты должны использоваться для купирования неотложных состояний пациентов, хотя зачастую начинать с них лечение хронических заболеваний не вполне рационально, так как принцип любой терапии осуществляется от простого к сложному. Следовательно, для ранних стадий заболевания

84

более важное значение имеет показатель активности ЛС, чем эффективности – препараты с максимальной эффективностью должны применяться очень осторожно.

Агонист – вещество, лиганд, связывающийся с рецептором и вызывающий биологическую реакцию срабатывания биологической системы. Агонисты стимулируют, активируют, возбуждают рецепторы.

•Полный агонист – вещество, вызывающее максимальную реакцию (100%) системы при активации ее рецепторов. Кε полных агонистов ≈ 1.

•Частичный агонист – лиганд, вызывающий неполную (меньше 100%) реакцию системы при оккупации ее рецептором. Кε частичных агонистов ≈ 1.

•Антагонист – лиганд, занимающий рецепторы или изменяющий их таким образом, что они утрачивают способность взаимодействовать с другими лигандами, но сами не вызывают биологической реакции; блокируют действие агонистов.

Этот вид антагонизма называется фармакологическим, т.к. речь идет о взаимодействии веществ с одним рецептором.

Различают два вида фармакологического антагонизма: конкурентный и неконкурентный.

Конкурентный антагонист взаимодействует с ре-

цептором обратимо и конкурирует за активный центр рецептора с агонистом (вещества «толкаются»). Побеждает обычно тот, кого больше в количественном отношении.

Неконкурентный антагонист необратимо изменяет сродство рецептора к агонисту. Конкуренции за активный центр в данном случае нет. Речь идет о взаимодействии антагониста с аллостерическим центром рецептора, что меняет конформацию активного центра фермента и делает невозможным взаимодействие агониста с данным участком рецеп-

85

тора (снижается аффинитет). Увеличение концентрации агониста в месте действия не приводит к изменению эффекта.

На рисунке 13 представлены изменения кривых зависимости эффекта от концентрации агониста, вызванные конкурентным антагонистом (А) и антагонистом необратимого действия (Б).

Еще раз хотелось бы подчеркнуть, что в соответствии с концепцией о рецепторах антагонисты связываются с рецептором, но не активируют его, а только предупреждают связывание агонистов, тем самым подавляя биологический эффект. Антагонисты разделяют на два класса в зависимости от того, обратимо или необратимо они конкурируют с агонистом за оккупацию рецепторов, что соответственно отражается на двух совершенно различных типах кривых дозаэффект.

Так в присутствии конкурентного антагониста (А) требуются более высокие концентрации агониста для получения заданного эффекта и, т. о., график присутствии фиксированной концентрации антагониста сдвигается вправо. Повышая концентрацию агониста, можно преодолеть ингибирующее действие конкурентного антагониста и достичь в конце концов максимального фармакологического эффекта. В случае с неконкурентным антагонистом (Б) этого не наблюдается, поскольку максимальный возможный фармакологический эффект всегда уменьшается, хотя при этом может

не измениться ЕС50.

Для клинициста представленная в левой части рисунка математическая зависимость имеет следующее прикладное значение:

– степень угнетения, вызванная конкурентным антагонистом, зависит от его концентрации, а следовательно, и вариабельность клинической реакции.

Представленная в правой части рисунка зависимость имеет два прикладных значения:

86

–продолжительность действия необратимого антагониста относительно независима от скорости его выведения и

вбольшей степени зависит от скорости оборота рецепторных молекул;

–действие необратимого антагониста нельзя «преодолеть», а можно лишь снять, используя принцип физиологического антагонизма.

Рис. 13. График зависимости концентрация – эффект агониста в присутствии конкурентного (А) и неконкурентного (Б) антагониста

Агонисты – антагонисты – вещества, которые в от-

ношении одного типа рецепторов проявляют агонистические свойства, а в отношении других рецепторов – антагонистические. Примером могут служить наркотические анальгетики, в частности, бупренорфин, который является одновременно частичным агонистом μ-рецепторов и антагонистом κ-

87

рецепторов, а налбуфин, в свою очередь, – агонист κ- рецепторов и антагонист μ-рецепторов.

7.5.Измерения чувствительности организма

кповторному действию лекарств

При повторном введении ЛС действие их может изменяться как в сторону нарастания эффекта, так и его уменьшения.

7.5.1. Виды изменения чувствительности при повторном введении лекарств:

Существует четыре типа изменений взаимоотношений ЛС и организма при повторном введении:

Гипореактивность (толерантность и тахифилаксия),

Гиперреактивность

Гиперчувствительность,

Идиосинкразия.

Кумуляция (материальная и функциональная).

Лекарственная зависимость (физическая и психиче-

ская).

Количественные вариации в реакции на лекарства имеют важное значение в терапии заболеваний. Больной может быть гипореактивен или гиперреактивен по отношению к лекарству.

Гипореактивность – уменьшение эффекта конкретной дозы ЛС у конкретного больного по сравнению с эффектом этой же дозы лекарства у большинства пациентов. Гипореактивность может проявиться после введения первой дозы, но чаще – в ходе лечения. Постепенное снижение эффективности ЛС в применяемой дозе называется толерантностью или привыканием. Развитие гипореактивности характерно, в частности, для нитратов (используются при лечении ишемической болезни сердца) и наркотических аналгетиков, что приводит к необходимости увеличения терапевтической дозы препаратов или их временной отмены. Толерантность

88

может развиваться не только относительно основного действия вещества, но и относительно побочного. Так, например, со временем у пациентов проходит сонливость, вызванная приемом фенобарбитала.

Тахифилаксия (феномен ускользания) – быстрое ос- лабле-ние фармакологического действия препарата. Феномен быстрого привыкания характерен, в частности, для эфедрина. Его механизм действия заключается в стимуляции высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний адренергических синапсов. Введение эфедрина через короткие промежутки времени истощает запасы норадреналина, а, значит, прекращает действие этого медиатора на соответствующие рецепторы.

Гиперреактивность – увеличение эффекта конкретной дозы ЛС у конкретного больного по сравнению с эффектом этой же дозы лекарства убольшинства пациентов.

Гиперчувствительность – означает аллергическую или другую иммунологическую реакцию организма на повторное введение лекарственного вещества. Наличие в анамнезе реакции гиперчувствительности на конкретный препарат у данного пациента полностью исключает возможность применения этого препарата в дальнейшем (абсолютное противопоказание).

В редких случаях у больных появляются необычные реакции на введение ЛС. Данное явление называется идиосинкразией. Обычно она обусловлена генетическими особенностями метаболизма лекарств и может проявляться как крайне высокой чувствительностью к низким дозам вещества или исключительной устойчивостью к высоким дозам.

7.5.2. Механизмы вариабельности действия лекарств:

7.5.2.1. Изменение концентрации лекарственного вещества в зоне рецептора.

Связано с индивидуальными особенностями фармакокинетики препарата у конкретного больного (особенности

89

всасывания, распределения и выведения). Любые из этих фармакокинетических отличий могут изменять концентрацию лекарства у соответствующего рецептора, а, значит, и фармакологический эффект. Подобного рода отличия зависят от возраста, массы тела, пола, состояния печени и почек больного.

7.5.2.2.Изменение концентрации эндогенных агонистов (медиаторов) рецепторов.

Этот механизм имеет большое значение в реакциях организма на фармакологические антагонисты. В качестве примера можно привести реакцию организма на β-адреноблокаторы. В частности антагонист β-адренорецепторов пропранолол хорошо снижает частоту сердечных сокращений у больных с высоким уровнем адреналина (при феохромацитоме), но мало влияет на фоновую частоту сердечных сокращений у тренированных атлетов, для которых характерен сниженный уровень адреналина.

7.5.2.3.Изменение плотности или функции рецепто-

ров.

Некоторые препараты способны изменять число рецепторов на мембране, в частности, гормоны щитовидной железы увеличивают количество β-адренорецепторов в миокарде. Это приводит к реакциям гиперреактивности организма на введение адреномиметических средств. Галотан (средство для ингаляционного наркоза) повышает чувствительность адренорецепторов сердца к катехоламинам. Применение адреналина во время галотанового наркоза может вызвать тяжелую фибрилляцию левого желудочка.

7.5.2.4.Изменение пострецепторных процессов.

Неудовлетворительный результат лечения часто обу-

словлен включением компенсаторных механизмов организма больного, который нивелирует действие препарата. В частности, длительный прием диуретиков приводит к увеличению активности альдостерона, действие которого направлено

90