Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

Важное значение для процессов реабсорбции кислот и оснований оказывает рН мочи. При кислых значениях рН обратно всасываются слабые кислоты, при щелочных – слабые основания. Количественно этот процесс можно охарактеризовать с помощью уравнения ГендерсонаГассельбальха (см.

раздел 1.2.2.).

Можно сказать, что существенным для рН мочи является состав пищи (мясная пища подкисляет мочу, растительная и молочная – подщелачивает). Различные препараты также способны коррегировать кислотность мочи, что используется для ускорения процессов элиминации лекарственных средств, выводящихся в неизмененном виде почками. Так, для ускорения выведения слабых кислот (путем снижения их реабсорбции) вводят бикарбонат натрия, хлористый аммоний, для быстрого выведения оснований используют растворы органических кислот (аскорбиновая кислота).

Часто препараты могут подвергаться одновременно нескольким механизмам почечной экскреции (табл. 6)

Таблица 6

Препараты, подвергающиеся нескольким механизмам почечной экскреции

51

5.5. Печеночный клиренс ЛС

Выделяют два основных пути элиминации веществ с участием печени:

1.Метаболизм, химические превращения лекарств

2.Выведение веществ с желчью

Паренхиматозные клетки печени из-за их высокой пористости обладают хорошей проницаемостью для веществ с различной молекулярной массой. В клетках печени эти вещества частично подвергаются биотрансформации, конъюгации (см. раздел Метаболизм), либо не претерпевают метаболических изменений и в виде метаболитов или в неизмененном виде выводятся с желчью, либо поступают в кровь. Содержимое желчи поступает в кишечник, откуда вещества или их метаболиты могут выделяться с калом, либо всасываться обратно в кровь, либо подвергаться метаболизму ферментами желчи, кишечника или кишечных микроорганизмов.

Процесс повторного всасывания из кишечника в кровь неизмененного препарата, попавшего из желчи в кишечник,

называется процессом энтерогепатической циркуляции.

Этот процесс может обеспечивать длительное пребывание вещества в организме. Так, высокая степень энтерогепатической циркуляции для цианокобаламина обеспечивает его количественную сохранность в течение нескольких лет после тотальной резекции желудка, когда всасывание витамина становится невозможным. Наиболее распространенным метаболическим процессом в кишечнике, способствующим энтерогепатической циркуляции, является гидролиз глюкуронидных конъюгатов, при котором высвобождается ЛВ в неизмененном виде и всасывается обратно в кровоток. Примером таких веществ служат индометацин, левомицетин, морфин.

52

5.5.1. Выведение ЛС желчью

Механизмы транспорта ЛС в желчь:

–простая диффузия

–активный транспорт (в меньшей степени)

Факторы, влияющие на экскрецию ЛС с желчью:

–высокая молекулярная масса (> 250000);

–состояние функции печени и желчевыводящих путей (учитывается при лечении больных с печеночной недостаточностью, заболеваниями желчевыводящих путей, холестезе);

–связывание препаратов с биополимерами печеночной клетки;

–скорость печеночного кровотока.

Экскреция ЛС с желчью у людей может быть изучена при дуоденальном зондировании, у больных после операции на желчевыводящих путях через дренаж, а также во время операции послеотбора проб желчи.

Экскреция ЛС с желчью в большинстве случаев занимает меньший удельный вес в общей элиминации, чем экскреция с мочой.

5.6.Другие пути экскреции

5.6.1.Выделение с фекалиями. С фекалиями выделя-

ются лекарственные средства:

– принятые энтерально и не всосавшиеся в кишечнике

– выделившиеся с желчью

– выделившиеся с секретом поджелудочной железы

– выделившиеся из плазмы крови в кишечник Вещества, плохо всасывающиеся, зачастую использу-

ются для лечения заболеваний кишечника. Так, неомицин, полимиксин М, ванкомицин назначаются при лечении ин-

53

фекционных заболеваний кишечника, а также с целью его санации перед операциями.

5.6.2.Выделение с выдыхаемым воздухом характерно для газообразных и летучих веществ типа ингаляционных средств для наркоза, этилового спирта.

5.6.3.Выделение со слюной как правило не происходит, т.к. слюна заглатывается, и вещество обратно попадает в ЖКТ. В некоторых случаях имеется связь между концентрацией препарата в плазме крови и слюне, что дает дополнительные возможности для лекарственного мониторинга.

5.7. Метаболизм лекарств

Заключительный процесс пребывания ЛС в организме, т.е. их элиминация в каждом конкретном случае имеет свои особенности, и условно делится на несколько сценариев:

1.вещества, слабо растворимые в липидах, (например, аминогликозиды, атропин, новокаинамид, некоторые нитрофураны, хинолоны) в неизмененном виде выделяются почками.

2.липофильные полярные соединения экскретируются с желчью в кишечник и с каловыми массами покидают организм. При этом часть из них может подвергаться энтерогепатической циркуляции.

3.липофильные неполярные соединения (как правило), реабсорбируясь в почках, поступают в кровоток и могут быть выведены после их метаболических превращений в более гидрофильные соединения для последующей ренальной элиминации.

Степень «подверженности метаболизму» резко отличается у разных препаратов – от нескольких процентов до полной (100%) биотрансформации. Также разнится и количество метаболитов: от одного (верапамил – норверапамил, изосорбида динитрат – изосорбида-5-мононитрат, пропранолол – 4-гидроксипропранолол) до десятков (аминазин).

54

Судьба метаболитов – либо экскреция, либо дальнейший метаболизм.

В общем случае роль метаболических процессов сво-

дится к следующему:

−увеличивается гидрофильность молекулы лекарственного вещества, что способствует его элиминации

−снижается фармакологическая активность ЛС изза снижения его липофильности, а, следовательно, способности транспорта через мембраны

−снижается эффективность ЛС из-за изменения конформационных свойств его молекулы, что может нарушать взаимодействие с рецепторами

Исключение: пролекарства (prodrugs), биотранс-

формация которых приводит к образованию активных метаболитов (валацикловир – пролекарство ацикловира, валганцикловир – пролекарство ганцикловира). С другой стороны, ряд новых препаратов представляет собой активные метаболиты ранее известных лекарственных средств.

Нельзя не сказать и о возможности образования токсичных метаболитов, что в ряде случаев обеспечивает побочное и токсическое действие препаратов. Так, в ходе пресистемной элиминации лидокаин при приеме внутрь образует ксилидиды моноэтилглицина и глицина, которые обладают судорожной активностью. Плохо растворимые ацетильные метаболиты сульфаниламидов являются причиной кристаллурии. Зачастую некоторые ароматические соединения в промежуточных реакциях окисления образуют метаболиты с канцерогенной активностью. Появление активных групп в ходе метаболических превращений способствует образованию ковалентных связей метаболитов с белками. Такие комплексы могут выступать в роли антигенов и вызывать аллергические реакции при повторном поступлении лекарств.

Биотрансформация препаратов осуществляется, как правило, с участием ферментов, хотя в отдельных случаях

55

возможно неферментное превращение под действием ферментов желудочного сока (пенициллины), либо микрофлоры кишечника (глюкурониды, гликозиды – лантозид, рутин, амиды – фталазол т.п.).

Главные метаболизирующие ферменты локализованы в печени, хотя немаловажную роль играют ферменты кишечника, легких, почек, плаценты, крови, кожи.

5.7.1. Основные фазы метаболизма

Условно метаболические пути делят на две фазы:

1 фаза: несинтетичесие реакции окисления, восстановления, гидролиза, алкилирования и деалкилирования.

2 фаза: синтетические реакции конъюгации с высокополярными кислотными остатками: глюкуруновой, серной, с глицином, глутатионом, метильными группами и т.д. В этих случаях резко возрастает гидрофильность молекулы, и она быстро выводится с мочой.

Деление на фазы условно, т.к. строгое следование двухфазной системе для различных веществ не обязательно. Некоторые препараты сразу образуют конъюгаты, минуя 1 фазу, другие подвергаются превращениям только первой фазы и выводятся из организма.

1 фаза метаболизма лекарственных средств катализируется цитохромом системы Р446–Р455 (зачастую указывают цитохром Р450), гемсодержащим белком, связанным с мембранами эндоплазматического ретикулума гепатоцитов (преимущественно). У человека обнаружено по меньшей мере 12 классов цитохрома Р-450, различающихся по аминокислотной последовательности. Три из них (CYP1, CYP2, CYP3) ответственны за большинство процессов биотрансформации. Эти классы подразделяются на подклассы:CYP1A, CYP2B, CYP3A и т.д. Индивидуальные изоферменты подклассов различаются по арабской цифре в конце аббревиатуры (CYP1A2). Наибольшую роль в организме человека играет CYP3A4, который локализован в печени и ЖКТ. Как прави-

56

ло, метаболизм конкретного препарата катализирует определенный изофермент.

2 фаза метаболизма обеспечивает синтетические реакции, одним из главных является глюкуронизация, протекающая в печени под воздействием фермента глюкуронилтрансферазы. В результате образуются эфиры, тиоэфиры и амиды глюкуроновой кислоты. Природными субстратами являются билирубин и тироксин. Среди ксенобиотиков с глюкуронидом обычно конъюгируют карбоновые кислоты, алифатические спирты и фенолы.

При ацетилировании происходит образование амидов уксусной кислоты (например, для сульфаниламидов, новокаинамида, изониазида).

Конъюгация с глицином характерна для никотиновой кислоты, а конъюгация с сульфатом – для морфина и парацетамола.

5.7.2.Факторы, влияющие на ферментативную активность семейства цитохромов Р-450:

генетический полиморфизм

лекарственное взаимодействие при совместном применении

сопутствующие заболевания

возраст

алкоголь, курение, различные диеты

5.7.2.1. Генетический полиморфизм:

Изучено множество случаев генетического полиморфизма изоферментов цитохрома Р450. Так, индоевропейская популяция насчитывает от 7 до 10% лиц с дефицитом CYP2D6. Этот изофермент участвует в метаболизме

β-адреноблокаторов, антиаритмических средств, трициклических антидепрессантов, нейролептиков. Следствие такого дефицита – 10–20-кратное различие в метаболизме этих веществ.

57

50% европейцев являются медленными ацетиляторами, монголоиды и эскимосы, наоборот, являются быстрыми ацетиляторами, что соответствующим образом отражается на скорости метаболизма изониазида, сульфаниламидов, новокаинамида.

0,04% европейцев и 1% эскимосов имеют низкоактивную псевдохолинэстеразу, что обеспечивает медленный гидролиз препаратов со сложноэфирной группой (суксаметоний или дитилин, совкаин и т.п.), приводящих к длительному апноэ при введении терапевтических доз препаратов. У 9,4% населения, наоборот, наблюдается особый высокоактивный вариант этого фермента, что вызывает быстрый гидролиз и понижение чувствительности к данным веществам.

Отсутствие или наличие атипичных форм гипоксанти- гуанинфосфорибозил-трансферазы приводит к медленному превращению лекарств пуринового ряда (аллопуринол, 6- меркаптопурин) в активные метаболиты, что вызывает резкое снижение фармакологической активности препаратов изза низкого уровня действующих метаболитов.

Дефицит метгемоглобинредуктазы, распространенный у жителей Аляски, реже – у европейцев, вызывает метгемоглобинемию после введения дапсона, хлорохина, примахина и др. средств.

5.7.2.2. Лекарственное взаимодействие при совместном применении:

в зависимости от способности влиять на активность микросомальных ферментов различают вещества ингибито-

ры и вещества-индукторы метаболизма.

Соответствующие примеры приведены в табл. 7.

58

5.7.2.3. Сопутствующие заболевания при печеночной недостаточности наблюдается уменьшение скорости метаболизма лекарств, которые подвергаются биотрансформации в печени. В результате уменьшается константа скорости элиминациии, соответственно, увеличивается период полу-

выведения тем больше, чем больше доля метаболизма в об-

59

щей элиминации препарата в норме и чем больше поражена печень.

Так, значительно увеличивается t1/2 хлордиазепоксида, оксазепама, фуросемида, верапамила и многих других препаратов при циррозе печени.

Для препаратов, подвергающихся интенсивному пресистемному метаболизму, (пропранолол, метопролол, нифедипин, оральные анальгетики) отмечается значительное (иногда в несколько раз) повышение системной биодоступности. В таких случаях назначаемую дозу препаратов необходимо уменьшать.

5.7.2.4. Возраст: у младенцев наблюдается сниженная активность биотрансформации вследствие низкой ферментативной активности, а также менее интенсивного захвата препаратов печенью.

Так, эстеразная активность (ферментативный гидролиз сложных эфиров) значительно ниже, чем у взрослых и нормального уровня достигает к 12 месяцам.

Активность окислительных ферментов также сниже-

на и составляет 50% от взрослых. Кофеин в неизмененном виде экскретируется у взрослых лишь около 2%, остальная часть превращается в различные метаболиты, у новорожденных же 85% исходного препарата выводится почками.

Теофиллин практически у новорожденных не деметилируется, а в отличие от взрослых подвергается метилированию, превращаясь в кофеин, что может вызывать нежелательные психостимулирующие эффекты.

Глюкуронизация у детей значительно снижена и достигает уровня взрослых к 3 годам.

У пожилых пациентов скорость биотрансформации многих лекарств снижается как за счет снижения активности ферментативной активности печени, так и за счет уменьшения печеночного кровотока. Масса печени снижается после

60