Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

на задержку воды в организме. При этом эффект мочегонных средств падает.

Таким образом, перед началом лечения необходим учет индивидуальных особенностей пациента (возраст, пол, общее состояние, наличие сопутствующих заболеваний, патофизиологический механизм основного заболевания). Это позволит предусмотреть вероятность изменения реакции организма на препарат и избежать возможных нежелательных осложнений терапии.

7.5.3.Кумуляция – накопление лекарственного вещества в организме до тех пор, пока не прекратится введение.

Виды кумуляции: материальная и функциональная.

Материальная кумуляция возникает в случае, если интервал между дозами короче, чем четыре периода полувыведения. Наиболее вероятна для лекарств, имеющих большой

период полувыведения (t½ дигитоксина, фенобарбитала равен 120 часам;. t½ амиодарона – 35–66 суток).

Функциональная кумуляция – накопление эффекта лекарственного средства. Так, например, время, за которое колония микроорганизмов возобновляет свой рост после отмены антибиотика азитромицина равно 7 суткам, если препарат принимался в течение 3 дней. Если курс азитромицина составил 5 дней, то рост микроорганизмов не возобновится уже в течение 12 суток.

7.5.4.Лекарственная зависимость – состояние, воз-

никающее после повторного приема лекарств. Характеризуется так называемым синдромом абстиненции (синдром лишения), сопровождающимся психическим и физическим дискомфортом пациента в случае внезапной отмены препарата. В частности, лекарственную зависимость могут вызывать наркотические аналгетики (алколоиды опия). Абстиненция сопровождается выраженным болевым синдромом («ломка») и психоэмоциональным возбуждением. Лекарственную зависимость вызывают многие группы препаратов, влияющих на центральную нервную систему (психостимуля-

91

торы, галлюциногены, алкоголь, барбитураты, транквилизаторы).

Лекарственная зависимость сопровождается непреодолимым стремлением к приему ЛС и может быть психической (в случаях, если прекращение приема ЛС вызывает лишь психический дискомфорт – курение) и физическая (в случаях, если прекращение приема вызывает физиологические и соматические изменения в организме – наркотики).

7.6. Терапевтическое, побочное и токсическое действие лекарств

Дозозависимое действие лекарств можно разделить на основное (терапевтическое), побочное и токсическое.

7.6.1. Основной (терапевтический) эффект лекар-

ственного вещества – эффект, возникающий при взаимодействии вещества с организмом и имеющий фармакотерапевтическую ценность. Например, М-холиномиметик пилокарпин при закапывании в глаз вызывает увеличение оттока жидкости из передней камеры глаза, что приводит к снижению внутриглазного давления. Этот эффект имеет фармакотерапевтическую ценность при глаукоме – болезни, сопровождающейся повышением внутриглазного давления.

7.6.2. Побочный эффект – любая непреднамеренная и/или вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики заболевания.

Побочное действие может быть следствием основного (рецепторного) механизма действия лекарств. В этом случае частота их возникновения приближается к 100%, что необходимо учитывать при наличии противопоказаний у пациента. В ряде случаев побочный эффект может иметь фармакотерапевтическую ценность для лечения сопутствующих заболеваний.

92

Так, например, стимуляция М-холинорецепторов глаза пилокарпином помимо снижения внутриглазного давления (основной эффект) вызовет спазм аккомодации. Этот побочный эффект противопоказан пациентам с явлениями близорукости (носит нежелательный характер), но имеет дополнительную терапевтическую ценность у пациентов с дальнозоркостью.

Значительно реже возникают побочные эффекты из-за неблагоприятного воздействия лекарств на различные органы и ткани (печень, почки, систему крови, ЦНС и т.д.). Например, антибиотики – аминогликозиды способны повреждать почки, слуховой нерв, вестибулярный аппарат, хлорамфеникол (левомицетин) угнетает кроветворение, полимиксины угнетают нервно-мышечную проводимость.

На частоту возникновения побочного действия лекарств могут влиять различные факторы – генетические, возрастные, сопутствующие заболевания, одновременный прием других медикаментов, вредные привычки, диеты, факторы окружающей среды и т.п. Например, прием парацетамола чаще вызывает некроз печени у лиц, злоупотребляющих алкоголем.

Токсические эффекты возникают при применении доз, превышающих максимальную терапевтическую. Это явление имеет место при функциональной кумуляции препарата, передозировке лекарств или отравлениях.

7.7. Польза и риск при использовании лекарств. Оценка безопасности

В ходе назначения и осуществления лечения нужно периодически оценивать его полезность. Ее определяют как разницу между положительным эффектом лечения и возможными последствиями его отсутствия, с одной стороны, и побочными эффектами – с другой.

93

Важным критерием полезности является соотношение риска и пользы (соотношение между терапевтическим и по- боч-ными эффектами препарата).

На стадиях внедрения новых лекарственных средств и в ходе постмаркетинговых исследований проводится оценка безопасности лекарственного вещества. Основными показателями являются терапевтический индекс, широта терапевтического действия и частота побочных эффектов.

7.7.1. Терапевтический индекс – отношение между дозами, вызывающими терапевтический эффект данной направленности (ED50) и летальной дозой (LD50).

Терапевтический индекс = LD50

ED50

Чем выше терапевтический индекс, тем более безопасен лекарственный препарат. Так, например, терапевтический индекс эналаприла (гипотензивное средство) равен 500. Это позволяет отнести его к группе безопасных лекарственных средств. Понятно, что препарат с терапевтическим индексом 1 (летальная и терапевтическая дозы равны) не имеет право быть использованным в клинической практике.

7.7.2. Широта терапевтического действия (окна) –

разница между минимальной терапевтической и минимальной токсической дозами (см. раздел 6.4.). Препараты с большой широтой терапевтического действия реже вызывают побочные эффекты по сравнению с препаратами с узким терапевтическим окном.

7.7.3. Количество нежелательных побочных эф-

фектов как правило рассчитывается на величину популяции (1:100, 1:1000 пациентов). Побочные эффекты, частота которых составляет 1:1000 и менее, могут не выявляться до поступления в продажу, что требует последующего систематического наблюдения.

Критерии безопасности должны учитываться при назначении режима дозирования лекарств (см. главу6).

94

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛЕКАРСТВ

¾Фармакокинетическое

¾Фармакодинамическое

¾Фармацевтическое

8.ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ЛС

ВРоссийской Федерации зарегистрировано свыше 20 000 лекарственных препаратов. Монотерапия (9лечение одним препаратом) на сегодняшний день является скорее исключением, чем правилом. Поэтому одной из важнейших проблем фармакотерапии является возможность прогнозирования последствий взаимовлияния нескольких препаратов, хотя считается, что при применении более 4-х лекарственных средств такой прогноз невозможен.

Взаимодействие ЛС – явление, при котором применение 2-х и более препаратов дает эффект, отличный от эффекта каждого препарата в отдельности.

Виды лекарственного взаимодействия:

‒фармакокинетическое

‒фармацевтическое

‒фармакодинамическое

8.1.Типы фармакокинетического взаимодействия

‒на этапе всасывания

‒на этапе распределения

‒на этапе метаболизма

‒на этапе выведения

95

8.1.1. фармакокинетическое взаимодействие на этапе всасывания:

клиническое значение имеют изменение скорости и полноты всасывания. Скорость всасывания актуальна для препаратов, используемых в лечении острых заболеваний или состояний, когда актуально время достижения действующих концентраций, а, значит, время наступления эффекта. В терапии хронических заболеваний скорость абсорбции менее актуальна.

Полнота всасыванияЛС имеет большое значение для определения рациональных режимов дозирования.

Виды лекарственного взаимодействия на этапе всасывания:

8.1.1.1. Физико-химическое взаимодействие – приводит к связыванию препарата, его инактивации или нерастворимости.

Примеры: адсорбирующие средства (активированный уголь, поливидон, коалин, пектин); секвестрант желчных кислот холестирамин; тетрациклин при взаимодействии с ионами металлов (кальций, алюминий, железо, магний – содержатся в поливитаминныхполиминеральных комплексах, антацидных средствах, препаратах кальция, железа и т.д).

8.1.1.2.Влияние на величину рН в желудке – изменяется степень ионизации слабых электролитов.

Примеры: антациды, ингибиторы секреции желу-

дочного сока (Н2-блокаторы, М-холиноблокаторы, блокаторы H+-K+-ATФ-азы), органические кислоты, средства, повышающие секрецию желудочного сока.

8.1.1.3.Влияние на моторику ЖКТ.

Изменение моторики имеет значение для ЛС, которые всасываются на большом протяжении кишечника (верхние и нижние отделы тонкого кишечника). К ним относятся: сердечные гликозиды, оральные контра-цептивы, все пролонгированные формы лекарственных препаратов.

96

Средства, снижающие моторику ЖКТ: М-холиноблокаторы, ганглиоблокаторы, антидепрессанты, нейролептики, наркотические анальгетики, опиато-

миметики периферического действия (лоперамид) блокаторы кальциевых каналов, спазмолитики миотропного действия, адреномиметики.

Средства, повышающие моторику ЖКТ: слабительные средства, блокаторы дофаминовых рецепторов (метоклопрамид, домперидон), стимуляторы высвобождения эндогенного ацетилхолина (цизаприд, мозаприд),

антихолинэстеразные средства, β-адреноблокаторы.

8.1.1.4. Влияние на микрофлору кишечника.

Химиотерапевтические средства, угнетающие микрофлору кишечника, снижают синтез витамина К, что потенцирует действие непрямых антикоагулянтов.

8.1.1.5 Изменение всасывания при парентеральном введении.

Сосудосуживающие средства (адреналин) препятствуют всасыванию местных анестетиков в общий кровоток, пролонгируя местную анестезию.

8.1.2. Виды ФК-взаимодействия на этапе распреде-

ления:

8.1.2.1. Взаимодействие в процессе связывания с белками плазмы крови.

При данном виде взаимодействия наблюдается конкуренция за места связывания в белковых молекулах. Как правило, вещество с высоким сродством к белкам вытесняет препараты, с ними связанные менее прочно, что приводит к повышению свободной фракции последних, следствием чего может стать возрастание эффекта или увеличение скорости элиминации.

Для веществ с высокой степенью связывания снижение связывания на 1 % часто приводит к увеличению концентрации свободного препарата в 2 (!) раза, что может по-

97

влечь серьезные изменения фармакологического (токсического) эффекта.

Важным фактором конкуренции является количественное превосходство препарата – с увеличением концентрации возрастает способность к вытеснению. Эта способность характерна для клофибрата, салицилатов, фенилбутазона, индометацина, способных вытеснять из связи с белками варфарин и фенитоин.

8.1.2.2.Взаимодействие в процессе связывания с белками тканей.

Типичным примером такого взаимодействия является вытеснение хинидином дигоксина из мест его связывания в тканях и миокарде. Это приводит к увеличению уровня дигоксина в крови.

98

8.1.3. Виды фармакокинетического взаимодействия на этапе метаболизма.

Важное значение играют индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов (см. главу Метаболизм). В таблицах 10 и 11 приведены основные индукторы и ингибиторы микросомальных ферментов печени и препараты, метаболизм которых изменяется с параллельным изменением эффективности.

Таблица 1 0

Взаимодействие ЛС на этапе индукции микросомальных ферментов печени

– аутоиндукция метаболизма, причина развития толерантности

99

Таблица 1 1

Взаимодействие ЛС на этапе ингибирования микросомальных ферментов

8.1.4. Взаимодействие ЛС на этапе выведения

Взаимодействие ЛС на этом этапе можно разделить на два основных процесса: на уровне почечной экскреции и на уровне печеночной экскреции

Виды лекарственного взаимодействия на уровне почечной экскреции:

‒ влияние на почечный кровоток

100