Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

‒влияние на процесс гломерулярной фильтрации

‒влияние на процесс секреции

‒влияние на процесс реабсорбции

Влияние на почечный кровоток оказывают средства,

способные увеличивать фильтрационное давление (прессорные препараты, сердечные гликозиды, метилксантины), либо приводящие к его снижению

(адреноблокаторы, гипотензивные средства). Понятно, что их совместное применение с препаратами, выводящимися преимущественно почками с помощью процесса фильтрации, будет влиять соответствующим образом на скорость элиминации последних.

Влияние на процесс гломерулярной фильтрации

оказывают ряд препаратов. В частности, фуросемид угнетает этот процесс для гентамицина и левомицетина, клиренс этих препаратов снижается. Тиазидовые диуретики при совместном приеме с гипогликемическими препаратами также снижают их клиренс, что приводит к развитию гипогликемии. Они же вызвают задержку Li+.

Влияние на процесс канальциевой секреции пени-

циллинов и цефалоридина оказывает фуросемид. Он вызывает увеличение их периода полувыведения.

Известный ингибитор канальцевой секреции пробеницид значительно снижает выведение пенициллина и других представителей этой группы, а также некоторых цефалоспоринов и фторхинолонов. Снижение канальцевой секреции для этих антибиотиков наблюдается при их совместном применении и с индометацином, фенилбутазоном, ацетилсалициловой кислотой.

Влияние на процесс канальциевой реабсорбции осу-

ществляется за счет изменения рН, что играет значительную роль в изменении степени ионизации веществ, а, следовательно, изменяет выведение их с мочой.

101

Таблица 1 2

Влияние изменения рН мочи на повышение экскреции некоторых препаратов

Взаимодействие препаратов на стадии печеночной экскреции происходит на уровне желчевыделения (холеретики, холекинетики, спазмолитики миотропного действия), либо через влияние на скорость печеночного кровотока.

Таким образом, проблема лекарственного взаимодействия только на уровне фармакокинетических процессов требует пристального внимания специалистов и глубоких знаний в соответствующей области клинической фармакологии. Здесь уместно вспомнить слова Б.В. Вотчала: «У постели больного врач должен думать не о том, что еще назначить, а

отом, без чего можно обойтись».

8.2.Фармакодинамическое взаимодействие лекарственных средств

Фармакодинамическое взаимодействие – результат прямого или косвенного взаимодействия веществ (изменение желаемых и побочных эффектов) на уровне рецепторов, клеток, органов или физиологических систем.

Относительно конечных результатов комбинированного лечения различают два вида взаимодействия:

– синергизм – когда при одновременном действии в одном направлении нескольких ЛС происходит усиление конечного фармакологического эффекта

102

– антагонизм – это взаимодействие ЛС, при котором наступает полное устранение или ослабление фармакологического эффекта одного препарата другим.

8.2.1. Виды синергизма:

суммация – комбинация дает эффект, равный

сумме эффектов каждого из них: ЭАБ = ЭА + ЭБ (например, фуросемид + этакриновая кислота)

потенцирование – комбинация дает эффект, пре-

восходящий сумму эффектов каждого препарата: ЭАБ > ЭА + ЭБ (например, клонидин +этанол; триметоприм + сульфаметоксазол; глюкокортикостероиды + теофиллин, фентанил + дроперидол)

аддиция – комбинация дает эффект меньше суммы эффектов каждого участника, но больше, чем эффект каждого в отдельности:

ЭАБ < ЭА + ЭБ,

но ЭА <ЭАБ > ЭБ ( например, фуросемид + гидрохлортиазид; препараты золота + НПВС; нитроглицерин + β-адреноблокаторы)

сентицизация: комбинация дает больший, чем сумма эффектов, а эффект одного из участников равен нулю:

ЭАБ > ЭА + ЭБ; ЭБ = 0

Например, совместное введение линкомицина с миорелаксантами способно вызвать остановку дыхания вследствие паралича дыхательных мышц. (Миорелаксирующее действие при введении одного антибиотика линкомицина не наблюдается).

Синергизм лекарств активно используется в различных областях медицины: введение в наркоз, обезболивание, лечение различных заболеваний. Это позволяет достигать необходимой величины эффекта с использованием минимально действующих доз препаратов, что повышает безопасность лечения.

103

8.2.2. Антагонизм лекарственных средств может приводить к ослаблению или прекращению действия одного из «партнеров», что сознательно используется для устранения, как правило, побочных эффектов осуществляемой терапии, либо при лечении отравлений (антидоты).

При конкурентном антагонизме, когда борьба ле-

карств осуществляется за активный центр рецептора, изменяется активность одного из конкурентов. Побеждает тот, чья концентрация больше в месте действия.

Неконкурентные антагонисты влияют на аллосте-

рические центры регуляции. Их присутствие пространственно изменяет активный центр рецептора, что сопровождается снижением аффинитета с агонистом и, следовательно, уменьшает эффективность последнего в не зависимости от его концентрации в области рецептора.

8.2.3. Прямое и косвенной взаимодействий.

Взаимодействие двух и более лекарств на уровне одного вида рецепторов называется прямым. Например, адреномиметические и адреноблокирующие средства являются антагонистами.

Действие двух и более лекарств на разные виды ре-

цепторов называется косвенным (физиологическим) взаи-

модействием. Например, физиологическими антагонистами адреномиметиков по отношению к работе сердца являются М-холиномиметики. М-холиноблокаторы, наоборот, – физиологические агонисты. Физиологический антагонизм часто используется при лечении отравлений неконкурентными антагонистами.

8.3. Фармацевтическое взаимодействие

Фармацевтическое взаимодействие является результатом физико-химических реакций лекарств до поступления их в организм. Как правило, данный вид взаимодействия приво-

104

дит к снижению активности ингредиентов нерациональных прописей, либо изменению свойств инфузионных растворов.

Так, кислые растворы осаждают слабые кислоты (бензилпенициллины, гепарин, аминофиллин); норадреналин теряет стабильность в физиологическом растворе. Зачастую препараты образуют нерастворимые комплексы, взаимодействуя друг с другом: тиопентал натрия с суксаметонием, гепарин с гидрокортизоном. Информация о подобного рода несовместимости доступна и широко представлена в медицинской литературе.

105

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ

1.Белоусов Ю.Б., Леонова М.В. Введение в клиниче-

скую фармакологию. – М.: МИА, 2002. – 128 с.

2.Кукес В.Г. Клиническая фармакология. – М.: ГЭОТАР МЕДИЦИНА, 1999. – С. 3–36.

3.Лоуренс Д.Р., Беннет Л.Н. Клиническая фармакология. – М.: Медицина, 1991.

4.Мирошниченко И.И. Основы фармакокинетики. –

М.: ГЭОТАР-МЕД, 2002. –188 с.

5.Сергиенко В.И., Джеллифф Р., Бондарева И.Б. При-

кладная фармакокинетика: основные положения и клиническое применение. – М.: Изд-во РАМН, 2003. – 208 с.

6.Холодов Л.Е., Яковлев В.П. Клиническая фармако-

кинетика. – М.: Медицина, 1985. – 464 с.

106

ворганизме ……………………………………………. 9

1.1.1.Пассивная диффузия ………………………. 9

1.1.2.Облегченная диффузия ……………………. 9

1.1.3.Активный транспорт……………………….. 10

1.1.4.Пиноцитоз.………………………………….. 10 1.2. Основные детерминанты переноса ЛС………….. 11

1.2.1.Перенос гидрофильных соединений .…….. 11

1.2.2.Диффузия в липидах……………………….. 12

3.Всасывание ЛС………………………………………… 22

3.1.Абсорбция препаратов из ЖКТ………………….. 22

3.1.1.Биодоступность……………………………… 22

3.1.2.Пресистемная элиминация…………………. 23

3.2.Факторы, воздействующие на всасывание лекарственных веществ……………………………….. 25

4.Распределение лекарств в организме……………….. 30

4.1.Объем распределения…………………………….. 31

4.1.1.Варианты объема распределения

иих клиническое значение………………………. 33

4.2.Факторы, влияющие на процесс

распределения лекарств в организме ………………… 34

107

4.2.1.Влияние на скорость распределения………. 34

4.2.2.Влияние на степень распределения……….. 35

4.3.2. Факторы, влияющие на степень связывания с белками……………………………… 38 4.3.3. Влияние индивидуальных факторов

на процессы распределения………………………. 40

4.3.3.1.Масса тела…………………………… 40

4.3.3.2.Возраст и пол……………………….. 42

4.3.3.3.Беременность……………………….. 43

5.Элиминация ЛС……………………………………….. 43

5.1.Клиренс……………………………………………. 44

5.2.Константа элиминации…………………………… 46

5.3.Период полувыведения…………………………… 46

5.3.1.Клиническое значение периода

5.4.Почечный клиренс ЛС……………………………. 47

5.4.1.Клубочковая фильтрация ………………….. 47

5.4.2.Активная секреция………………………….. 49

5.4.3.Реабсорбция…………………………………. 50

5.7.2.1.Генетический полиморфизм……….. 57

5.7.2.2.Лекарственные взаимодействия

108

5.7.2.4.Возраст………………………………. 60

5.7.2.5.Алкоголь, курение, сопутствующие диеты…………………………………………. 61

6. Основы дозирования ЛС……………………………… 62

6.1.Основные методы введения ЛС………………….. 62

6.2.Стационарная концентрация……………………… 63

6.3.2.Поддерживающая доза……………………… 67

6.4.Выбор адекватного режима дозирования……….. 67

7.Основные вопросы фармакодинамики……………... 70

7.1.Основные термины фармакодинамики………….. 71

7.2.Виды фармакотерапии……………………………. 72

7.2.1.Этиотропная терапия ………………………. 72

7.4.3.2.Основные положения………………. 75

7.4.3.3.Молекулярная природа рецепторов.. 76

7.4.3.4.Сигнальные механизмы действия лекарств………………………………………. 77

7.4.3.5.Вторичные посредники…………….. 78

7.4.3.6.Количественные закономерности фармакологического эффекта………………. 79

7.4.3.7. Следствия уравнения Кларка……… 80

109

7.4.3.8. Термины и понятия количественной фармакодинамики…………………………… 83

7.5. Изменения чувствительности к повторному действию лекарств…………………………………….. 88

7.5.1. Виды изменения чувствительности……… 88 7.5.2. Механизмы вариабельности действия лекарств…………………………………………….. 89

7.5.2.1.Изменение концентрации лекарственных веществ в зоне рецептора…. 89

7.5.2.2.Изменение концентрации

эндогенных агонистов рецептора………….. 90

7.5.2.3.Изменение плотности или функции рецепторов…………………………………… 90

7.5.2.4.Изменение пострецепторных

процессов……………………………………. 90

7.5.3.Кумуляция…………………………………… 91

7.5.4.Лекарственная зависимость………………… 91

7.6.1.Основной (терапевтический) эффект лекарственных веществ…………………………… 92

7.6.2.Побочные эффекты…………………………. 92

7.7.Польза и риск при использовании лекарств.

7.7.3.Количество нежелательных побочных эффектов……………………………………………. 94

8.Взаимодействие ЛС......................................................... 95

8.1.Типы фармакокинетического взаимодействия…. 95

8.1.1.На этапе всасывания………………………… 96

8.1.1.1.Физико-химическое

110