Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

Содержание жира в организме детей изменяются в зависимости от пола и возраста. У мальчиков максимальное содержание жира отмечается с 5 до 10 лет, постепенно снижаясь к 17 годам. У девочек количество жировой ткани увеличивается в пубертантный период и в среднем в 2 раза превышает соответствующий показатель у мальчиков. С возрастом на 10–20% снижается объем общей жидкости организма и масса мышечной ткани. Из этого логически следует, что объем распределения липофильных препаратов увеличивается, а гидрофильных – уменьшается. Клиническая значимость этих изменений должна учитываться в каждом конкретном случае, так как ведущими факторами изменения кинетики препаратов в пожилом возрасте являются прежде всего изменения функции выделительных органов.

4.3.3.3.Беременность.

Объем распределения препаратов увеличивается во время беременности с ростом матки, плаценты и плода. Так, к концу нормальной беременности масса тела увеличивается более чем на 7 кг (плод – около3,3 кг, амниотическая жидкость – до 1 кг, плацента – до1 кг, матка – до 1 кг, молочные железы – 0,5 кг). Остальное возрастание массы относят за счет общего повышения содержания жидкости в организме беременной женщины.

К концу беременности увеличивается и толщина жировой прослойки, в среднем на 20–40%. Это отражается на характеристиках распределения липофильных препаратов.

5. ЭЛИМИНАЦИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫХ ВЕЩЕСТВ

Выведение лекарственных веществ из организма – заключительный этап фармакокинетических процессов.

Основные пути выведения: почки, печень и кишечник, легкие, кожа, сальные, потовые, слюнные железы, предста-

43

тельная железа, молоко при лактации. Главную выделительную функцию выполняют печень и почки, роль других органов в этом процессе незначительна.

5.1. Клиренс

Основным показателем, отражающим процесс элими-

нации ЛВ является клиренс (Сl) – отношение скорости

элиминации (всеми доступными способами) к концентрации вещества в биологических жидкостях (плазме крови).

Иными словами клиренс – это объем, освобождающийся от ЛВ за единицу времени, либо скорость очищения объема распределения.

Необходимо понимать, что клиренс – величина постоянная для каждого ЛВ. Это главный параметр для управления режимом дозирования. Он аддитивен:

Сl общ. = Сl поч.+ Сl печен. + Сl др.

Пути выведения для каждого вещества индивидуальны: одно может выводиться преимущественно почками (строфантин, например), другое – преимущественно печенью (дигитоксин), третье – частично почками, частично печенью (дигоксин) и /или другими органами.

Другими важными показателями, отражающими процесс элиминации веществ, являются константа скорости элиминации (κel) и период полувыведения (t1/2). Они име-

ют важное клиническое значение в определения рационального режима дозирования лекарственных средств.

44

Эти показатели определяются при построении графика линейной зависимости натурального логарифма (lnС) концентрации от времени (рис. 6).

Приведенный график отражает изменение натурального логарифма концентрации препарата (lnС), введенного внутривенно в различные моменты времени (t). Эту зависимость отражает сплошная кривая. Пунктирные линии – экстраполяция, позволяющая определить концентрацию препарата в нулевой отрезок времени (Со) на оси ординат, а также тангенс угла наклона этой прямой к оси абсцисс, что в сущности и является константой элиминации вещества (Кel). Кel позволяет перейти от объемных показателей (клиренс) к количественным показателям элиминации.

мг/л Со

200

Рис. 6. Графический анализ фармакокинетических данных методом линейной регрессии в случае однокамерной модели и болюсного внутривенного введения

45

5.2. Константа элиминации

Константа скорости элиминации вещества (Кel) – фракция (доля) вещества, элиминирующаяся в единицу времени.

5.3. Период полувыведения

На полученном отрезке прямой также можно опреде-

лить время, за которое концентрация препарата снизи-

лась вдвое. Это период полувыведения (t1/2).

Константу скорости элиминации можно вычислить через период полувыведения:

В рамках кинетики первого порядка период полувыведения – величина постоянная, не зависит от дозы или начальной концентрации препарата в плазме. Он может быть выражен через объем распределения и клиренс:

5.3.1. Клиническое значение периода полувыведения:

−служит для определения интервала дозирования препаратов;

−можно прогнозировать время наступления эффекта при назначении поддерживающей дозы препарата (см.

раздел Дозирование лекарственных средств);

46

− служит ориентиром для установления времени прекращения действия и выведения препарата из организма.

5.4. Почечный клиренс ЛС

Выделяют три основных процесса выведения лекарственных веществ почками:

•фильтрация,

•активная секреция,

•реабсорбция.

5.4.1. Фильтрация осуществляется в клубочках. Основной механизм обеспечивается разностью гид-

ростатических давлений между кровеносными сосудами клубочка и полостью его капсулы.

Лимитирующим фактором является размер фильт-

рующихся молекул – м.м. не должна превышать 65 000. По-

этому процессу фильтрации подвергаются несвязанные с белками формы ЛС (свободные фракции). Кроме того, опре-

деляющими факторами являются фильтрационная способность почек и скорость кровотока.

Для большинства ЛВ клубочковая фильтрация является основным механизмом выведения. Скорость клубочковой фильтрации – основной показатель, характеризующий этот процесс. Скорость фильтрации часто оценивают по клиренсу инулина или окситетрациклина – веществ, элиминирующих только с помощью этого механизма. В фармакокинетических исследованиях чаще используют клиренс креатинина, несмотря на то, что небольшие его количества (10–15%) могут подвергаться канальцевой секреции.

Если вещество подвергается только клубочковой фильтрации, не реабсорбируется и не секретируется в канальцах, почечный клиренс равняется примерно 120 мл/мин, т.е. фильтрационной способности почек взрослого здорового человека. Показатель ниже этого значения (например,

47

80 мл/мин) свидетельствует о вовлечении в процесс элиминации механизма канальцевой реабсорбции, выше (360 мл/мин) – активной секреции.

Значения клиренса лекарств широко варьирует – от 0 (для глюкозы, полностью реабсорбиру-ющейся) до 650 мл/мин (для пара-аминогип-пуровой кислоты).

Важным обстоятельством в лечении больных для препаратов, выводимых почками в неизмененном виде, является состояние выделительной функции почек, особенно гломерулярной фильтрации. Изменение клиренса креатинина (норма – 120–130 мл/мин) определяет степень почечной недостаточности и учитывается при расчете индивидуальных доз препаратов для данного контингента больных.

Таблица 4

Значения клиренса креатинина при разной степени поражения почек

48

Гемодиализ или «искусственная почка», воспроизводит процесс гломерулярной фильтрации и эффективен для соединений, обладающих следующими свойствами:

−гидрофильны,

−слабая степень связывания с белками,

−небольшой размер молекулы,

−небольшой объем распределения.

Для соединений с противоположными свойствами гемодиализ неэффективен.

При объеме распределения препарата более 360 л путем диализа с высокой скоростью подачи раствора (200 мл/мин) только 10% введенного вещества элиминируется в течение 3 часов.

5.4.2. Активная секреция

осуществляется в проксимальных канальцах, основной механизм – активный транспорт.

Характерные особенности:

−проходит против градиента концентрации и требует затрат энергии;

−зависит от клеточного метаболизма и угнетается ингибиторами энергетического обмена;

−имеет место конкуренция между ЛС за перенос-

чики;

−лимитируется возможностями транспортных ме-

ханизмов;

−при высоких концентрациях ЛС происходит «насыщение» транспортных систем;

−мало зависит от величины диуреза и рН мочи.

Спомощью данного механизма выводятся различные ионизированные соединения, примеры которых приведены в табл. 5.

49

Таблица 5

Лекарственные средства, секретируемые в почечных канальцах

В клинических фармакокинетических исследованиях об участии канальцевой секреции часто судят по влиянию пробеницида на фармакокинетику исследуемого вещества. Дело в том, что пробеницид блокирует процессы секреции, а, следовательно, повышает концентрацию исследуемого препарата в крови и пролонгирует его действие. Отсутствие эффекта пробеницида на фармакокинетические параметры исследуемого средства свидетельствует, как правило, о других способах почечной элиминации данного вещества.

5.4.3. Реабсорбция (обратное всасывание)

осуществляется преимущественно в дистальных канальцах. Основной механизм – простая диффузия по градиенту концентрации. Понятно, что с помощью этого механизма реабсорбируются липофильные неионизированные соединения. Ионизированные, полярные соединения этому механизму транспорта подвержены в меньшей степени.

50