Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

7.1. Основные термины фармакодинамики

Фармакологическое действие – способность оказы-

вать влияние на структуры (мишени) организма.

Фармакологический эффект – результат изменения в организме (вызывает – не вызывает).

Лекарственное средство – «любое вещество или продукт, используемые, чтобы модифицировать или исследовать физиологические системы или патологические состояния для блага реципиента» (ВОЗ, 1966).

Лекарственное вещество – индивидуальное вещест-

во, смесь веществ или композиции неизвестного состава, обладающие известными лечебными свойствами.

Лекарственный препарат (понятие более высокого уровня и юридической ответственности) – фармакологическое средство, разрешенное (Минздравом) для медицинского применения – лечения, предупреждения или диагностики заболеваний.

В своей практике врачи, провизоры, да и часто пациенты сталкиваются с огромным количеством лекарств, вернее их наименований. Важно ориентироваться в этом «море» фармацевтической продукции. Это возможно, если знать, что

названия лекарств бывают двух видов: – международные,

непатентованные (МНН, описаны в фармакопее) и торговые, патентованные, на этикетке помечаются соответствующим знаком ®.

Пример: парацетамол – это МНН известного аналгетика – антипиретика. Его торговые аналоги – Панадол®, Калпол®, Парацет®, Памол®.

Основное (главное) действие лекарственного сред-

ства –

полезное фармакологическое действие, которое определяет целесообразность применения препарата. Иными сло-

71

вами, это эффект, который имеет фармакотерапевтическую ценность.

Побочное действие – любая непреднамеренная и вредная для организма человека реакция, которая возникает при использовании препарата в обычных дозах с целью профилактики, лечения и диагностики заболевания.

Важно понимать, что побочное действие лекарств может иметь обязательный (связан с механизмом действия препарата) и необязательный характер (чаще связан с индивидуальными особенностями организма).

7.2.Виды фармакотерапии

Взависимости от целей предстоящего лечения разли-

чают следующие виды фармакотерапии: этиотропная, патогенетическая, симптоматическая, заместительная и профилактическая терапия.

7.2.1. Этиотропная терапия направлена на устранение причины заболевания.

Пример: применение противомикробных, противовирусных, противогрибковых и других антиинфекционных препаратов. К этой же группе можно отнести и антидотную терапию при отравлении токсическими веществами.

7.2.2. Патогенетическая терапия направлена на ли-

квидацию или подавление механизмов развития болезни (т.е. воздействует на патогенетические звенья заболевания). Это самый распространенный вид терапии.

Пример: гипотензивное, антиангинальное, антиаритмическое, противовоспалительное, антипсихотическое, снотворное и т.д. действие.

7.2.3. Симптоматическая терапия направлена на устранение отдельных симптомов заболевания.

Пример: аналгезия (местная и общая), средства для лечения ринитов, кашля, температуры и т.п.

72

7.2.4.Заместительная терапия используется при недостаточности естественных биологически активных веществ.

Пример: гормоны и их аналоги, ферменты, витамины (при авитаминозах), препараты железа.

7.2.5.Профилактическая терапия проводится для предупреждения развития заболеваний.

Пример: дезинфицирующие средства, вакцины, сыворотки, витамины (витамин Д для профилактики рахита. Профилактические и лечебные дозы этого препарата существенно отличаются).

7.3. Виды действия лекарственных средств

Различают следующие виды действия лекарств:

Местное – комплекс эффектов, возникающих на месте применения лекарственного вещества (ЛВ).

Резорбтивное – действие ЛВ после его всасывания и поступления в кровь

Общее (неспецифическое) – ЛВ оказывает неспецифическое влияние на большинство органов и тканей организма.

Избирательное (специфическое) – ЛВ оказывает специфическое действие на какие-либо определённые структуры в органах (рецепторы).

Обратимое – функции клеток и тканей восстанавливаются через определённое время.

Необратимое – восстановление функции и структуры клеток не происходит.

7.4. Механизмы действия лекарственных средств

Несмотря на все разнообразие лекарств, основными механизмами действия на сегодняшний день считают:

a. Физико-химическое действие на мембраны клеток

73

б. Прямое химическое действие в. Действие на специфические рецепторы

7.4.1. Физико-химическое действие лекарств на мембраны клеток сводится к изменению физико-химических свойств мембран (вязкость, текучесть), что снижает активность клеток нервной и мышечной систем.

Таким образом действуют химически инертные углеводороды; инертные газы (азот, ксенон), простые эфиры, спирты, альдегиды, газообразные средства для наркоза.

7.4.2.Прямое химическое действие ЛС не приводит

кизменению клеток. Пример: антациды, нейтрализующие соляную кислоту, адсорбирующие, обволакивающие средства, масляные слабительные.

7.4.3.Действие на специфические рецепторы – это наиболее распространенный механизм действия лекарств, понимание которого систематизировало представления специалистов о количественных закономерностях действия веществ, возможностях прогнозирования основных и побочных эффектов, а также дало реальную теоретическую почву для создания новых препаратов. Этому вопросу будут посвящены последующие разделы пособия.

7.4.3.1.Концепция рецепторов в фармакологии

На практике термином «рецептор» обозначают любой макромолекулярный компонент клетки, с которым связывается лекарственное вещество.

В результате инициируется ряд биохимических событий внутри клетки, ведущих к развитию фармакологического эффекта.

Действуя как катализаторы, рецепторы усиливают биологический сигнал. Благодаря этому важному свойству они являются прекрасными мишенями для лекарственных средств.

Связывание с лигандом (веществом) и внутриклеточная передача сигнала обеспечиваются соответствующими доменами (участками) рецептора – рецепторным и эффек-

74

торным. Это имеет большое значение для понимания механизмов действия лекарств, т.к. с одной стороны, действие разнообразных лигандов на многочисленные рецепторы может вызывать сходные биохимические реакции, а с другой стороны – рецепторы для одного и того же лиганда могут различаться по механизмам внутриклеточной передачи сигнала.

Хотя этой идее уже около ста лет, только последние десятилетия благодаря научному прогрессу в области молекулярной биологии появилась возможность не только идентифицировать различные типы рецепторов и изучить их структуру, но и охарактеризовать количественно их плотность.

Концепция рецепторов является основой современной фармакологии и не только позволяет объяснить биологические основы и механизмы действия ЛС, но и имеет крайне важное практическое значение для создания новых высокоэффективных и безопасных препаратов.

7.4.3.2. Основные положения концепции рецепторов в фармакотерапии:

-Рецепторы определяют количественные связи между концентрацией ЛС и фармакологическими эффек-

тами. Аффинитет (или сродство) рецептора к лекарству определяет концентрацию лекарства, необходимую для образования значительного числа комплексов лекарство-рецептор. Общее количество рецепторов часто лимитирует максимальный эффект, который может вызвать ЛС.

-Рецепторы ответственны за избирательность дей-

ствия лекарств. Размер, форма и электрический заряд моле-

кулы ЛС определяют характер его связи с определенным рецептором в организме. Т.о. изменения химической структуры ЛС могут существенно повысить или понизить аффинитет нового лекарства к различным классам рецепторов и тем самым изменить его терапевтические и токсические эффекты.

75

- На уровне рецепторов реализуется действие фармакологических антагонистов. Важно понимать, что при-

рода не «производит» антагонистов. Эдогенные химические вещества с сигнальными свойствами регулируют функцию макромолекул рецепторов как агонисты, т.е. изменение функции рецептора является результатом связывания с ним. Фармакологические антагонисты связываются с рецепторами, непосредственно не изменяя их функции, что приводит к блокаде биологического ответа.

7.4.3.3. Молекулярная природа рецепторов.

Наряду с основными положениями концепции рецепторов необходимо иметь представления об их химической природе. В настоящее время уже многие лекарственные рецепторы выделены, очищены и охарактеризованы биохимическими методами. Большинство из них являются белками: структура полипептидов обеспечивает необходимую специфичность формы и электрический заряд.

1.Регуляторные белки – посредники действия различных химических сигналов (нейромедиаторов), гормонов, аутокоидов (гистамин, серотонин и др.). Большинство современных ЛС действуют через них.

2.Ферменты и транспортные белки – белки, ката-

лизирующие многочисленные процессы синтеза и распада биологически активных веществ (например, ангиотензинпревращающий фермент, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза), а также транспорт ионов (АТФ-азы).

3.Транспортные белки – тубулин – аппарат движения лейкоцитов, макрофагов; белки цитоскелета, клеточной поверхности

4.Внутриклеточные ДНКсвязывающие белки, ре-

гулирующие транскрипцию определенных генов (рецепторы стероидных, тиреоидных гормонов, кальцитриола и ретинола).

76

7.4.3.4. Сигнальные механизмы действия лекарств

В настоящее время считается, что подавляющее большинство сигнальных процессов реализуется посредством четырех основных механизмов трансмембранной передачи сигналов и только в некоторых случаях – посредством химических вторичных посредников в цитоплазме.

лекарство

Внеклеточная

среда

мембрана

G

внутриклеточная

среда

А В

X Y

Рис. 10. Примеры основных механизмов передачи сигнала через мембрану

1.Влияние на транскрипцию ДНК. Стероидные и тиреоидные гормоны (лекарство 1), имея высокие липофильные свойства, проникают через цитоплазматическую мембрану и взаимодействуют со своими рецепторами, растворенными в цитоплазме (или ядре), которые могут быть ферментом или регулятором транскрипции генов.

2.Прямое влияние на активность фермента. Лиганд связыва-

ется с внеклеточным участком рецептора, изменяя ферментативную активность его внутриклеточного домена (например, инсулиновые рецепторы).

3.Прямое влияние на ионные каналы. Лиганд связывается с ионным каналом и регулирует его открытие (Н-холинорецепторы, ГАМК-рецепторы).

4.Опосредованное влияние через G-белки (М-

холинорецепторы, адренорецепторы). Лиганд связывается с рецептором на поверхности клетки, который сопряжен с эффекторным участком (доменом) посредством G-белка.

77

7.4.3.5. Вторичные посредники

Многие внеклеточные лиганды, для которых возможность проникновения в клетку отсутствует, действуют через так называемых вторичных посредников. Цепочка таких взаимодействий обычно трехзвеньевая: 1. внеклеточный лиганд взаимодействует с поверхностным участком рецептора клетки, это приводит к 2. активации

G-белка, но уже внутри клетки (на внутриклеточном домене рецептора), а G-белок, в свою очередь, активирует либо связанный с ним фермент, либо ионный канал. 3-й этап

– изменение концентрации в клетке вторичного посредника Важно понимать, что система G-белок – вторичный посредник – «веерообразная система», позволяющая во много раз усиливать передаваемый сигнал, поступающий при

взаимодействии лиганда с рецептором.

Роль вторичных посредников могут выполнять циклический аденозин – 3/5/- монофосфат (цАМФ), фосфоинозитиды (ФИ), ионы Са2+, в некоторых случаях – цГМФ.

Таблица 8

Перечень некоторых биологически активныхвеществ, действие которых опосредуется через активацию вторичных посредников

78

7.4.3.6. Количественные закономерности фармакологического эффекта

Наиболее сложным разделом общей фармакологии являются количественные закономерности действия ЛС. Именно зависимость количественной связи между концентрацией ЛС и фармакологическим эффектом имеет наибольшее практическое значение, поскольку позволяет не только выбирать наиболее эффективные ЛС, но и осуществлять грамотный подбор доз для достижения оптимального терапевтического эффекта. Зависимость между дозой лекарства и эффектом, наблюдаемым в клинике, может быть очень сложной, поскольку необходимо учитывать множество переменных величин, характеризующих не только фармакодинамические свойства ЛС, но и фармакокинетические и фармацевтические характеристики. Однако основой основ количественной фармакодинамики является связь между концентрацией ЛС и его эффектом в тщательно контролируемых системах in vitro. Данная связь описывается уравнением Клар-

ка:

Kd Kε

L + R ←→ LR ←→ E ,

где L – лиганд (вещество); R – рецептор; E – эффект; Kd – константа диссоциации (равновесия), мера сродства лекарственного средства к рецептору (аффинитет); Kε – константа эффективности – способность препарата вызывать эффект, т.е. его внутренняя активность.

Как трактовать данное уравнение?

Лиганд может взаимодействовать с рецептором, образуя с ним комплекс (уравнение сдвигается вправо), либо не образовывать комплекс (уравнение сдвигается влево). Сдвиг уравнения зависит от меры сродства лекарства к рецептору (Kd), причем зависимость носит обратно пропорциональный характер: чем выше Kd, тем меньше лигандрецепторных

79

комплексов будет образовано. Способность препарата связываться с рецептором, т.е. вступать с ним в физикохимическое взаимодействие, называется сродством (аффи-

нитетом).

Если же образование лиганд – рецепторного комплекса состоялось, комлекс должен внутренне активироваться, и результатом такой активации будет развитие той или иной степени выраженности эффекта. Способность лекарственного средства после образования комплекса с рецептором вызывать его активацию называется внутренней актив-

ностью (Kε).

Величина эффекта зависит от Kε. При Kε = 1 эффект равен 100%. В этом случае говорят о полном агонизме.

Если Kε препарата < 1, то эффект будет менее 100%, и данный препарат является частичным агонистом.

Если же эффект = 0, значит данное лекарственное средство – антагонист рецептора.

7.4.3.7. Следствия уравнения Кларка:

1.Взаимодействие между лигандом (L) и рецепто-

ром (R) обратимо.

Это означает, что эффекты лекарственных средств как правило носят обратимый характер, использование препаратов с необратимым типом действия в клинике крайне ограничено. Такой тип взаимодействия характерен для токсических агентов (в частности, боевых отравляющих веществ).

2.Лиганд существует в 2-х состояниях – свободном

исвязанном с рецептором. Понятно, что свободная фракция вещества не способна оказать какое-либо влияние на организм. Для достижения эффекта необходимо наличие лигандрецепторного комплекса.

3.Все рецепторы для каждого лиганда эквивалентны и независимы (их насыщение не влияет на другие рецепторы).

80