Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

−деструкция веществ;

−зависимость от приема пищи;

−зависимость всасывания от других препаратов (влияние на эвакуацию, рН, перистальтику, кровоток);

−местное раздражающее и повреждающее дейст-

вие;

−пресистемная элиминация;

−невозможность применения у детей младенческого возраста, больных в бессознательном состоянии, с нарушением функции глотания и рвоте.

Б. Сублингвальный способ

−минует портальную систему, исключает пресистемную элиминацию;

−обеспечивает быстрое всасывание и скорость наступления эффекта.

В. Ректальный способ

−идет частично в обход портальной системы (на 50% всасывается в системе нижней полой вены);

−раздражающее действие;

−этические неудобства (запрещен женщинам в некоторых мусульманских странах).

2.2.Парентеральные (системные) способы введения

Преимущества: – быстрая скорость наступления эффекта (в/в –13 сек. для доставки к месту действия, в/м –5–

10мин.);

−возможность применения средств, плохо переносимых ЖКТ;

−доставка лекарств в обход печени;

−точность дозировки;

−возможность применения у больных в бессознательном состоянии, с нарушением функции глотания, рвотой, диареей.

21

Недостатки:

−необходимость стерильных условий;

−требуется квалифицированный персонал;

−повреждение тканей, стенки сосудов;

−опасность эмболии;

−затруднителен для курсов хронических заболева-

ний;

− возможный путь заражения инфекционными заболеваниями (СПИД, гепатит).

3. ВСАСЫВАНИЕ ЛС

Всасывание препаратов зависит от способов их введения. Рассмотрим этот процесс при энтеральных и парентеральных способах введения ЛС.

3.1. Абсорбция препарата из ЖКТ

Показателем, отражающим этот процесс, является биодоступность. Необходимость введения этого понятия обусловлена тем фактом, что если препарат, предназначенный оказывать системное действие, применяется не парентерально, то в системный кровоток он попадет не полностью, конечной цели достигнет лишь какая-то его часть (процент).

3.1.1. Биодоступность (F) – величина (%), определяющая полноту и скорость поступления вещества в организм (системный кровоток) при внесистемных способах введения.

На рис. 2 дан график зависимости «концентрациявремя», где представлены кривые изменения концентрации ЛС в крови при внутривенном (1) и энтеральном введении для препаратов с высокой (2) и низкой(3) биодоступностью.

22

На практике величина биодоступности определяется отношением площади под фармакокинетической кривой «концентрация – время» при оральном приеме (AUC per os) к площади под кривой при внутривенном введении (AUCв /в) эквивалентных доз и выражается в долях или процентах.

F = AUC per os ≤ 1

AUCв/ в

При пероральном способе поступления вещество условно преодолевает три барьера: просвет кишечника, стенку кишечника и печень.

В просвете кишечника потери препарата связаны с высвобождением действующего вещества из лекарственной формы, влиянием рН на степень его ионизации, скоростью растворения в водной фазе и т.д.

C

Сmax

Сдейст.

tmax время

Рис. 2. График зависимости концентрация – время при различных способах введения лекарств

3.1.2.Пресистемная элиминация

Встенке кишечника ЛС может частично метаболизироваться местными ферментами эпителия. Оставшаяся доля вещества c кровью попадает в печень, подвергается уже пе-

23

ченочному метаболизму и/или билиарной экскреции. Процесс первого прохождения лекарственного вещества через печень принято называть пресистемной элиминацией либо

эффектом первичного прохождения (first pass metabolism).

Так, например, в портальную систему поступает около 78% верапамила, а в общий кровоток – лишь около 38%. Значит 40% препарата разрушается при первом пассаже в печени.

Имеется несколько способов преодоления пресистемного метаболизма лекарств: изменение способа введения, увеличение разовой дозы лекарства, сокращение интервалов между приемами, а также создание так называемых пролекарств, которые подвергшись пресистемной элиминации, превращаются в активные метаболиты (пример – ингибиторы АПФ: эналаприл, периндоприл, рамиприл, трандолаприли др.).

Детерминантами биодоступности, таким образом,

являются:

−скорость всасывания

−полнота всасывания

−пресистемная элиминация.

Скорость всасывания оценивается обычно по значе-

ниям параметров Тmax, Cmax или Cmax/AUC.

Принято считать, что при парентеральных способах введения биодоступность равна 100%. Препараты с F ≥ 70% относятся к средствам с высокой биодоступностью, а с F ≤ 30% – к средствам с низкой биодоступностью (суррогатам), для которых предпочтителен парентеральный способ введения. Зачастую низкая биодоступность препарата, связанная с его неспособностью пройти через кишечную стенку, является его достоинством, позволяющим оказывать фармакотерапевтической действие в просвете кишечника без системных побочных эффектов.

Так у антибиотика ванкомицина F=0, основной способ введения – парентеральный, и для лечения псевдомембранозного колита он является препаратом выбора при приеме per os.

24

Ингаляционный способ введения обеспечивает поступ-

ление веществ в общий кровоток, минуя воротную систему, однако, в ряде случаев лекарство может метаболизироваться тканью легких с образованием различных метаболитов.

Так, например, при ингаляционном введении β-адреномиметика изопреналина на поверхности слизистой бронхов образуются вещества с β-адреноблокирующей активностью, вызывающие бронхоспазм.

Различают относительную и абсолютную биодос-

тупность. Если сравнивают данные внутривенного и внесосудистого способов введения, речь идет об абсолютной биодоступности. Сравнение биодоступности сходных препаратов или одного лекарственного препарата в разных лекарственных формах для внесистемного введения выявляет относительную биодоступность.

Так, относительная биодоступность энтеральных способов введения в порядке убывания располагается следую-

щим образом: сублингвальный > ректальный> перораль-

ный.

Клинический смысл биодоступности сводится к не-

обходимости учета влияния физиологических и патологических факторов организма на достижение концентрации ЛС в крови, а, следовательно, на эффективность лечения (по отношению к эффективной дозе).

3.2. Факторы, воздействующие на всасывание лекарственных веществ

Основные факторы, влияющие на скорость и полноту всасывания препаратов, можно условно разделить на 3 группы:

−физиологические,

−физико-химические,

−фармацевтические.

25

К физиологическим факторам относятся:

моторика желудка и кишечника;

ферменты желудочно-кишечного тракта, желчные

кислоты;

рН среды, из которой происходит всасывание;

скорость кровотока;

состояние слизистой (воспаление, атрофия);

объем и состав пищи;

характер пищи (роль сорбентов, растворителей);

интервал времени между приемами пищи и препа-

рата;

количество принимаемой жидкости.

Скорость опорожнения желудка зависит от эмоционального состояния, вида принятой пищи, положения тела (прием препаратов стоя замедляет эвакуацию), характера пищи (плотная, жирная пища проходит медленно, жидкость и теплая пища – быстрее).

Прием пищи может привести к увеличению желудочного рН, может прямо влиять на всасываемость или степень химической деградации вещества, опосредованно изменять печеночный кровоток, увеличивая first pass metabolism.

Воздействие на всасывание ЛС в ЖКТ существенно, если препарат принимается вместе с пищей, либо в течение 30 минут до или после ее приема. Такое влияние практически исчезает через 2 часа после еды.

Важную роль играет степень перистальтики кишечника: запоры увеличивают всасывание ЛС, диарея прекращает этот процесс.

26

Таблица 1

Физиологические особенности различных отделов ЖКТ и региональное всасывание ЛС (поИ.И Мирошниченко, 2002 г.)

Необходимо помнить и о лекарственном взаимодействии – вещества, увеличивающие перистальтику ЖКТ (метоклопрамид, антихолинэстеразные средства) приводят к сни-

27

жению скорости абсорбции, а средства, уменьшающие перистальтику (антихолинергические, наркотические анальгетики, лоперамид) – к ее увеличению.

Важно так же в этой связи упомянуть вяжущие, обволакивающие и адсорбирующие средства, с которыми не рекомендуется одновременный прием остальных классов ЛС.

Необходимо учитывать некоторые правила приема лекарств относительно времени приема пищи (табл. 2).

Прием жидкости является также важным фактором всасывания лекарств. В небольшом количестве запиваемой жидкости происходит медленное растворение лекарства, всасывание замедляется; большие количества воды (200–250 мл) ускоряют этот процесс.

Особенности детского возраста: новорожденные дети имеют нейтральное значение рН желудка, к 1 месяцу рН = 5,8, в течение года рН = 4,2, а к 3 годам достигает уровня взрослых.

Всасывание при парентеральных внесосудистых способах введения

Всасывание в мышцах. При введении в мышцу водных растворов гидрофильных соединений наблюдается их быстрое всасывание в кровь.

Липофильные вещества из масляных растворов всасываются медленно, образуя в мышцах депо.

28

Описаны случаи более быстрого всасывания препаратов из мышцы бедра по сравнению с ягодичной (цефуроксим, цефацетрил).

Особенности детского возраста: всасывание из мышц носит нерегулярный характер, из-за малого объема мышечной массы у новорожденных детей наблюдается неполнота всасывания.

Всасывание через кожу. Через эпидермис проникают только липофильные соединения, ионы и гидрофильные вещества проникают в дерму медленно, для них барьер эпидермиса непреодолим, поступление возможно только через волосяные луковицы и сальные железы.

Дерма проницаема и для липо-, и для гидрофильных соединений.

Всасывание через кожу используется чаще для местного применения, но может применяться и для системного действия.

Всасывание в легких. Хорошо всасываются в легких газообразные вещества и летучие жидкости. Они применяются в качестве средств для ингаляционного наркоза. Получены данные о всасывании некоторых антибиотиков (ампициллин, цефазолин, сизомицин, стрептомицин) и изониазида.

К физико-химическим факторам, определяющим всасывание, относятся:

−степень жирорастворимости

−степень ионизации (основность-кислотность вещества), ее постоянство либо отсутствие

−молекулярная масса (для гидрофильных соедине-

ний)

−наличие механизмов транспорта (для водорастворимых соединений)

Роль физико-химических факторов была рассмотрена нами выше.

29

К фармацевтическим факторам, определяющим всасывание, относятся основные свойства фармацевтических субстанций:

–размер микрочастиц

–кристаллическая структура

–степень гидратации

–химическая структура (соли, эфиры).

Степень диспергирования лекарственной субстанции обратно пропорциональна общей поверхности растворяемого вещества; соли кислот и оснований лучше растворяются в водной фазе, чем их свободные аналоги (кислоты и основания). Для некоторых лекарств характерна полиморфная кристаллическая структура. Так форма В антибиотика хлорамфеникола лучше растворима, чем форма А.

Основные лекарственные формы для энтерального применения можно расположить в порядке убывания скорости абсорбции в следующем порядке:

растворы > суспензии > капсулы >таблетки > таблетки, покрытые оболочкой > таблетки с контролируемым

высвобождением.

Для контроля качества фармацевтических продуктов используются тесты на распадаемость таблеток и на высвобождение (растворимость) действующего начала. Они проводятся in vitro и в некоторых случаях рассматриваются как альтернатива исследованиям по биодоступности препарата in vivo.

4. РАСПРЕДЕЛЕНИЕ ВЕЩЕСТВ В ОРГАНИЗМЕ

Неравномерность распределения ЛС – универсальная особенность организма. Человек состоит из многочисленных

30