Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

денные энергетические затраты, связанные с поступлением, распределением и выведением ЛС. В действительности эти виды переноса (облегченная диффузия, активный транспорт) не являются определяющими для фармакологии. Кроме того, размеры молекул большинства ЛС относительно небольшие, что также ограничивает участие микровезикулярного транспорта в движении большинства препаратов.

1.2. Основные детерминанты переноса ЛС

а) физико-химические свойства ЛС (растворимость в воде, липофильность, ионизация, молекулярная масса, взаимодействие с биополимерами)

б) градиент концентрации в) структура барьеров г) скорость кровотока.

1.2.1. Перенос гидрофильных соединений (водная диффузия)

Необходимо понимать, что независимо от пути введения препарат преодолевает на своем пути большое количество преград (барьеров) в виде различного типа мембран до того как окажется в месте своего действия, произведет ожидаемый эффект и выведется из организма. Такими барьерами являются эпителиальные покровы, капилляры, гематоэнцефалический барьер, плацента. Лимитирующим фактором водной диффузии в данных биологических структурах являются поры, их размеры и количество.

Структура барьеров

Эпителиальные покровы (слизистая ЖКТ, полости рта, почечные канальцы и др.) имеют плотные клеточные слои с очень маленькими водными порами. Они проницаемы только для небольших молекул, имеющих гидрофильные свойства (ионы лития, метанол). Понятно, что для большин-

ства гидрофильных и ионизированных веществ фильтрация

11

через этот тип тканей трудно осуществима. Зато липо-

фильные и неионизированные препараты диффундируют здесь хорошо.

Так, например, в мембранах клеток эпителия дистальных почечных канальцев осуществляется реабсорбция (обратное всасывание) липидов и неионизированных средств.

Капилляры кровеносной системы и почечные гло-

мерулы имеют большие поры (особенно в почках – финестры), через которые могут проходить достаточно крупные молекулы с молекулярной массой до 69кД (молекула альбумина

– критический размер), имеющие полярные и неполярные свойства.

Капилляры мозга (гематоэнцефалический барьер)

не имеют водных пор (кроме капилляров гипофиза, эпифиза, хориоидального сплетения и др.). В связи с этим перемещение в мозговую ткань лекарственных веществ гидрофильной природы, ионизированных практически невозможно. Липофильные вещества, неионизированные, имеющие небольшие размеры, имеют большую проника-ющую способность (например, ингаляционные средства для наркоза).

Плацента также водных пор не имеет.

Выводы:

1.Всасывание гидрофильных, ионизированных веществ через эпителий слизистых оболочек ограничено.

2.Эти соединения могут свободно входить и выходить из кровеносного русла по законам диффузии (везде, кроме мозга и плаценты).

3.Их выведение осуществляется почками.

1.2.2.Диффузия в липидах

– Основной механизм переноса ЛС через клеточные мембраны.

Движущей силой данного процесса является универсальное свойство материи – броуновское движение. Направленность этому хаотичному движению задает градиент кон-

12

центрации. Как правило число, «перебежчиков» из большей концентрации в меньшую преобладает. Этим объясняется факт снижения всасывания препаратов через определенное время их приема.

Основными условиями диффузии в липидах явля-

ются:

•Растворимость в липидах

•Отсутствие заряда

•Градиент концентрации

Ограничения переноса: очень низкая растворимость в воде. Как правило, такие вещества не могут образовать общую фазу с водой вне мембраны и, в частности, транспортироваться с током крови.

1.2.2.1.Скорость диффузии описывается уравнением (законом) Фика:

S = P × A× (C1 − C2) , T

где S – количество перенесенного вещества

P – коэффициент диффузии (зависит от размера молекулы, коэффициента растворимости масло/вода, вязкости мембраны и температуры тела)

A – площадь всасывающей поверхности C1–C2 – градиент концентрации

T – толщина слоя

Закон Фика гласит: количество перенесенного вещества прямо пропорционально коэффициенту диффузии (растворимости в масле или воде), площади всасывающей поверхности, градиенту концентрации и обратно пропорционально толщине барьера.

Вывод из уравнения Фика: диффузии в липидах легко подвергаются жирорастворимые неполярные вещества, трудно – гидрофильные вещества и ионы.

13

Важное влияние на скорость диффузии оказывают площадь и состояние барьеров. Так в порядке уменьшения представлены основные площади всасывающих поверхностей: легкие > кишечник > желудок. Нетрудно догадаться почему при воспалительных заболеваниях этих органов (воспаление сопровождается отеком и утолщением слизистых) скорость и полнота всасывания препаратов снижается. Кстати, мембрана легочных альвеол тоньше, чем мембрана эпителия ЖКТ.

Важнейшей характеристикой физико-химических свойств веществ является наличие или отсутствие заряда, т.е. степень ионизации, в зависимости от которой классифицируют основные группы ЛС:

1.ЛС (электролиты – слабые кислоты или основания) с

переменной степенью ионизации, зависящей от рН среды (!)

2.ЛС, не имеющие заряда вне зависимости от рН среды (легко проникают через биологические барьеры)

3.ЛС с постоянным зарядом (тубокурарин) вне зависимости от рН среды (практически не проникают через барьеры).

ЛС первого типа составляют большинство препаратов, их «поведение» в зависимости от условий сред важно учитывать и на этапе всасывания, и распределения, и выведения.

Вариабельность рН биологических сред организма –

хорошо известный факт. Так рНротовой полости =7,0; рНпищевода =

5,0–6,0; рНжелудка = 1,5; рНверхних отделов кишечника = 6,0–8,0;

рНнижних отделов = 5,5–7,0; рНкрови = 7,4–7,5; рНмочи = 4,6–8,2.

1.2.2.2. Движение веществ с переменной ионизацией в биосредах (лекарств первого типа) описывает уравнение Гендерсона-Гассельбальха:

lg [непротонированной[протонированной формыформы] ] = pKa − pH

14

где рКа – константа ионизации (рН, при котором 50% моле-

кул находятся в ионизированном состоянии). Протонированные формы – молекулы, связанные с

протонами водорода, избыток которых наблюдается в условиях кислой среды. Соответственно непротонированные формы молекул появляются в щелочной среде.

Необходимо напомнить, что протонированные фор-

мы кислот и оснований имеют разную степень заряда: в

кислой среде кислоты (принято обозначать А) заряда не имеют (НА), а основания (В) заряжены положительно (ВН+). В щелочных условиях кислоты приобретают отрицательный заряд (А-), а основания электрически нейтральны (В):

Слабые кислоты: НА ↔ А-+ Н+ Слабые основания: ВН+ ↔ В + Н+

Мы уже говорили, что у заряженных молекул и ионов появляется гидратная оболочка, придающая им гидрофильные свойства и снижающая способность диффундировать через липидный бислой. Увеличенные размеры молекулы не дают возможности пройти через мелкие водные поры слизистых оболочек (вещества не могут всасываться). Способность выводиться почками, наоборот, возрастает (почечные капилляры имеют большие водные поры). Липофильные же соединения подвергаются обратной реабсорбции в почечных канальцах.

На рис. 1 приведено графическое изображение следствия уравнения Гендерсона–Гассельбальха – зависимость степени ионизации кислот и оснований от разности рКа и рН.

15

Степень ионизации

кислота

50%

основание

Рис. 1. Зависимость степени ионизации от разности pKa – pH для кислот и оснований

Выводы:

1.При переходе разности рКа и рН от +1 до –1 степень ионизации веществ изменяется от 9 до 90%(!);

2.при рКа > рН преобладают протонированные формы (НА и ВН+);

3.при рКа = рН число ионизированных форм равно

50% (НА=А- и ВН+= В);

4.при рКа < рН преобладают непротонированные формы (А- и В).

Применим полученные знания на практике.

Пример №1

Сравнить условия всасывания ацетилсалициловой кислоты (рКа=3,5) в желудке (рН=1,5) и кишечнике (рН=7,5).

16

Определить состояние ее ионизации и способность переноситься в плазме крови (рН=7,5).

которые растворимы в водной фазе, а значит, хорошо транспортируются кровотоком.

Пример 2

Осуществить управление выведением (почечной экскрецией) фенобарбитала (рКа = 7,4).

Условие 1: кислая моча (рН = 6,4)

lg [[HA]] = pKa − pH = 7,4 − 6,4 = 1

A−

Анти lg 1 = 10

[[HA]] = 10

A− 1

17

Вывод: преобладают неионизированные формы, которые хорошо реабсорбируются (подвергаются обратному васыванию) и, значит, выводятся слабо.

Условие 2: щелочная моча (рН=8,0)

lg [[HA]] = pKa − pH = 7,4 − 8 = −0,6

A−

Анти lg –0,6 = 0,25

[[HA]] = 25 = 1 A− 100 4

[HA] = 20% не ионизированы, реабсорбируются [A–] = 80% ионизированы, выводятся

Вывод: в щелочной среде экскреция фенобарбитала ускоряется.

Вывод из уравнения ГендерсонаГассельбальха:

Всасывание кислот лучше осуществляется в кислой среде, оснований – в щелочной.

Для ускорения почечной элиминации слабых кислот (там наблюдается обратное всасывание – реабсорбция) мочу подщелачивают, а при выведении оснований мочу подкисляют.

Необходимо заметить, что препарат в месте всасывания должен находиться в растворенном состоянии. Скорость растворения – важный фактор абсорбции. Кислоты и основания не очень хорошо растворяются в водной фазе, большей растворимостью обладают их соли. Поэтому производство препаратов в виде солей кислот или оснований – распространенное явление фармацевтической индустрии.

18

1.2.3. Молекулярная масса и взаимодействие с биополимерами

Лимитирующим фактором диффузии в водной и липидной фазах является также размер молекул. Крупные гидрофильные соединения не могут всосаться через слизистые оболочки из-за небольших размеров водных пор, «гигантские» липофильные вещества также испытывают трудности при всасывании.

Стенка капилляра проницаема для большинства ЛС. Липофильные вещества, попадая в кровоток, «нуждаются» в растворении. Роль «растворителей» здесь выполняют альбумины, кислые α1-гликопротеины, липопротеины и глобулины плазмы крови. Связь препаратов с белками резко увеличивает размеры молекул и часто препятствует выходу их из сосудистого русла. Снижение липофильности при этом ограничивает их транспорт через мембраны.

От степени связывания с биополимерами зависит величина эффекта – взаимодействовать с рецепторами способна лишь свободная фракция препарата.

1.2.4. Роль кровотока

Скорость абсорбции препаратов, хорошо проникающих через эпителий ЖКТ, определяется скоростью кровообращения в месте всасывания. Заболевания, сопровождающиеся снижением местного или системного кровотока, приводят к нарушению поступления лекарственных средств в организм. Так диуретик фуросемид практически не всасывается в ЖКТ больных с застойной недостаточностью кровообращения.

2.ПУТИ ВВЕДЕНИЯ ЛС В ОРГАНИЗМ

Взависимости от целей различают два способа введения ЛС: для системного (вещество попадает в системный

19

кровоток, а затем действует на органы-мишени) и местного (вещество не достигает общего кровотока и действует только в месте введения) действия.

Для системного действия:

Для местного действия:

•накожный (эпикутанный)

•на слизистые оболочки (полость рта, пазух, носа, горла, бронхов, желудка, мочевого пузыря, влагалища, прямой кишки)

•в полости (брюшная, плевральная, суставная)

•в ткани (инфильтрационная анестезия)

•внутрикожно (терминальная анестезия)

2.1. Энтеральные (внесистемные) пути введения

А. Пероральный

Преимущества:

−простота введения;

−большая поверхность всасывания;

−различие рН по ходуЖКТ;

−относительная легкость управления терапией.

Недостатки:

−относительно медленная скорость наступления

эффекта;

20