Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

50 лет, а скорость кровотока с годами может уменьшаться на

40–45%.

С возрастом снижается интенсивность не только системного, но и пресистемного метаболизма. В результате лекарства с высокой степенью пресистемной элиминации в норме могут поступать в больших количествах в общий кровоток улиц пожилого возраста.

Необходимо отметить и сниженную способность к индукции окислительных микросомальных ферментов. Это отчетливо прослеживается у лиц курящих и не курящих разных возрастных групп. Если у молодых курильщиков за счет индукции ферментов в 1,5 раза увеличивается общий клиренс антипирина, то у пожилых людей этот параметр не изменяется по сравнению с некурящими.

5.7.2.5. Алкоголь, курение и различные диеты: Хронический алкоголизм приводит к снижению био-

трансформации лекарственных средств, а однократный (острый) прием алкоголя может стимулировать микросомальные ферменты печени.

Полициклические ароматические углеводороды и другие составляющие табачного дыма являются потенциальными ферментативными индукторами различных ферментов, участвующими в метаболизме лекарств. Так у хронических курильщиков ускоряется биотрансформация никотина, фенацетина, антипирина, теофиллина, имипрамина, пропранолола, что в некоторых случаях приводит к необходимости увеличения дозы лекарств для достижения средних терапевтических концентраций.

Различные диеты и специфическая пища: известно влияние низкоуглеводной и высокопротеиновой диеты на снижение периодов полувыведения антипирина и теофиллина. Добавление к стандартным диетам углеводов приводило к увеличению периодов полувыведения препаратов, а добавление белков – к их снижению.

61

ОСНОВЫ ДОЗИРОВАНИЯ ЛЕКАРСТВ

¾Основные методы введения ЛС

¾Стационарная концентрация

¾Прерывистое и непрерывное введение ЛС

¾Режим дозирования ЛС

¾Поддерживающая и нагрузочная дозы

6. ОСНОВЫ ДОЗИРОВАНИЯ ЛС

6.1.Основные методы введения ЛС

‒постоянный внутривенный с контролем скорости

введения

‒прерывистый (энтеральные и парентеральные пути введения)

Цель введения: достижение стационарной концентрации вещества в организме и поддержание ее необходимый период.

При постоянной скорости введения веществ, подчи-

няющихся кинетике первого порядка, когда скорость выведения их зависит от концентрации (чем выше концентрация,

тем больше скорость элиминации), кривая зависимости «концентрация-время» вначале увеличивается, а затем выходит на плато и остается на этом уровне пока введение препарата будет продолжаться.

62

6.2. Стационарная концентрация

(CSS – Steady State Concentration) – уровень достиг-

нутой постоянной концентрации при равных скоростях введения и выведения препарата.

Для того, чтобы понять сущность стационарной концентрации, рассмотрим график зависимости концентрациявремя (рис. 7) для препарата с периодом полувыведения 6 часов. Интервалы времени ( Т) выберем кратными периоду полувыведения препарата (6, 12, 18, 24, 30 часов или соот-

ветственно 1t1/2,2t1/2,3t1/2,,4t1/2, 5t1/2). Препарат вводился в постоянной дозе, создавшей одномоментно концентрацию

100 мкг/мл.

Как видно из графика, кинетика препарата имеет колебательный (флюктуирующий) характер, отражающий процесс его поступления и элиминации. Если взять усредненную прямую (Сmed), то она имеет тенденцию к «насыщению» и на определенном этапе остается практически постоянной, т.е. достигает стационарности. Эта же тенденция сохраняется и

для пиков максимальных (CSsmax) и минимальных (СSsmin) концентраций.

В 0 момент времени поступившее вещество создало в крови концентрацию 100 мкг/мл, к концу первого периода полувы-ведения его концентрация уменьшилась на 50% (50 мкг/мл), следующая доза создала концентрацию 150 мкг/мл, от которой к концу второго периода полувыведения осталось 75 мкг/мл (или 75% от первой дозы), третье введение создало концентрацию 175 мкг/мл, к концу третьего периода полувыведения в крови осталось 82,5 мкг/мл препарата (или 82,5% от первой дозы), к концу четвертого периода полувыведения осталось 91,3%, концу пятого – 95,7% и т.д. Введение очередной дозы создало концентрацию 195,7 мкг/мл, причем в плане создания концентрации 200 мкг/мл можно говорить лишь о стремлении к ее достижению.

63

Рис. 7. График зависимости «концентрация – время» при прерывистом введении препарата

Итак, мы видим, что от первого к пятому периодам полувыведения концентрация (на примере кривой СSs min) увеличивается вначале на 50%, затем – на 25%, затем – на 12,5%, затем на 6,3%, затем на 3,7 и т.д. Клинически значимым считается уровень концентрации свыше 90%, что достигается на 4 –5 периоды полувыведения.

Выводы:

1.Стационарная концентрация препарата достигается через 4–5 периодов полувыведения при его введении

спостоянной скоростью.

2.Время достижения СSS и время элиминации препарата равны.

3.Время достижения СSS не зависит от дозы.

64

Клиническое значение данного вывода:

1.прогнозируемое время наступления клинического

эффекта препарата равно 4–5t1/2. (для веществ с t1/2 = 6ч оно равняется 24–30 часам)

2.пропуск одной дозы приведет к снижению терапевтической концентрации на 50%,а для восстановления уровня желаемой концентрации понадобится 3–4 периода полувыведения.

3.для элиминации препарата из организма потребуется 4–5 периодов полувыведения.

Кинетика концентрации препарата при непрерывном введении выглядит так же (рис. 8).

75

50

25

65

6.3. Режимы дозирования ЛС

Режим дозирования – это доза вещества (Д), вводимая за интервал времени ( T). Например, 100 мг 3 раза в день. Интервал введения препарата в дозе 100 мг здесь равен

8 часам (24:3=8).

Клиническое значение режима дозирования:

‒от него зависит эффективность лечения, т.к. он способствует удержанию постоянной действующей концентрации препарата в крови пациента.

‒влияет на приверженность к лечению больных.

Вклинической практике очень часто врачи сталкиваются с нарушением режима дозирования ЛС (забывчивость больных, несерьезное отношение к лечению, высокая стоимость препарата и т.п.), что приводит к снижению эффективности проводимой фармакотерапии.

Режим дозирования зависит от:

‒ фармакокинетики ЛС ‒ широты терапевтического действия ‒ состояния больного

Достичь действующую терапевтическую концентрацию ЛС можно одномоментно либо постепенно, в зависимости от состояния больного.

С этойцелью используют нагрузочные (вводные) и поддерживающие дозы.

6.3.1. Нагрузочная доза (НД) – это доза, которая

одномоментно обеспечивает достижение СSS.

НД = CSS × Vd ,

F

где Vd – объем распределения, F – биодоступность.

66

Иными словами НД – доза, которая нужна для достижения объема распределения в действующей (терапевтической) концентрации.

Как правило, вводные дозы используются для купирования неотложных состояний (бронхоспазм, приступ стенокардии, гипертонический криз), либо в начале лечения инфекционных заболеваний с целью достижения максимального эффекта на ранней стадии заболевания.

6.3.2. Поддерживающая доза (ПД) – это доза, кото-

рая необходима для поддержания действующей (терапевтической) концентрации в интервалы времени между введениями ( T).

Смысл поддерживающей дозы заключается в том, что она компенсирует потери клиренса за интервал между введениями.

Этот вид дозы широко используется при лечении хронических заболеваний, а также терапии компенсированных состояний.

6.4. Выбор адекватного режима дозирования

Выбор адекватного режима дозирования – важней-

ший этап фармакотерапевтических мероприятий. От него зависит эффективность и безопасность проводимого лечения. Рассмотрим это на примере рис. 9.

Сплошная линия показывает колебания концентраций в плазме крови при введении вещества с интервалом времени 12 часов. В этом случае максимальные пики (CSS max) не выходят в токсические уровни (C min tox). Такой режим дозирования рационален.

67

Пунктирная линия показывает кинетику препарата при изменении режима дозирования (увеличили в 2 раза дозу и увеличили в 2 раза интервал введения – 24 часа). В этом случае уровни CSS max выходят в токсические значения концентраций. Такой режим дозирования приведет к возникновению побочных эффектов.

C (мкг/мл) 200

C min tox

150

Cmax

Диапазон терапевт.

концентраций

100

Cmin

50

Рис. 9. Кинетика препарата при изменении его режима дозирования

Правило: интервал размаха колебаний концентрации препарата в крови не должен выходить за границы терапевтического диапазона концентраций.

CSS max не должен достигать C min tox!

Одним из критериев терапевтической безопасности ЛС является также терапевтический индекс – отношение

68

летальной дозы к терапевтической (Ld50/D тер). Чем выше индекс, тем безопаснее лекарственное средство

Очевидно, что для проведения эффективного и безопасного лечения важным является не только установление нужной дозы, частоты ее введения, но и выяснение «размаха» колебаний создаваемых ею концентраций. Для этого можно использовать следующие формулы:

F – биодоступность, D – доза, Vd – объем распределения, элиминированная фракция – доля вещества, выведенная из организма за период T. (за T = 1t1/2 она будет равняться

0,5; за T = 2t1/2 – 0,75; за T = 3t1/2 – 0,83 и т. д.).

CSS min = CSS max × остаточная фракция

Остаточная фракция – доля вещества, оставшаяся в организме за период введения T.

Сопоставив минимальные и максимальные уровни создавшихся концентраций с имеющимися табличными данными (относительно минимально действующей или токсической концентраций), можно с большой долей вероятности прогнозировать риск возникновения побочных эффектов, либо судить об эффективности предложенного режима дозирования.

69

ФАРМАКОДИНАМИКА

¾Виды фармакотерапии

¾Механизмы действия ЛС

¾Количественные закономерности действия лекарств

¾Повторное введение лекарств

¾Оценка безопасности

7.ОСНОВНЫЕ ВОПРОСЫ ФАРМАКОДИНАМИКИ

Фармакодинамика – раздел фармакологии, изучающей совокупность эффектов ЛС (желаемых и побочных) и механизмы их развития.

Знание фармакодинамических характеристик препарата позволяет правильно определить спектр показаний (перечень заболеваний, синдромов и симптомов, при которых возможно использование основного фармако-логического действия лекарства), предусмотреть возможность развития нежелательных побочных реакций препарата, а, следовательно, определить наличие противопоказаний у конкретного пациента. Все это обеспечивает проведение эффективной,

безопасной, т.е. рациональной фармакотерапии.

Знание фармакодинамических закономерностей действия лекарств позволяет осуществлять целенаправленный поиск новых эффективных, более совершенных препаратов, что обеспечивает в целом прогресс в области лечения и профилактики заболеваний, а также в понимании тончайших механизмов биохимической и физиологической регуляции организма.

70