Общая фармакология (основы клинической фармакокинетики и фармакодинамики). Учебное пособие

отсеков (компартментов), которые отделяются друг от друга системой мембран или барьеров. Об основных барьерах и их структурных особенностях мы уже говорили (раздел 1.2.1.) Попадая в общий кровоток, большинство лекарств достаточно легко проходят стенку капилляров, исключая связанные с белками фракции препарата. А вот дальнейший путь вещества определяется его физико-химическими свойствами, структурой барьеров, связью срецепторами и скоростью кровотока.

Основными отсеками распределения являются:

−внеклеточное пространство (плазма, межклеточная жидкость)

−клетки (клеточная жидкость, мембраны органелл)

−жировая ткань, костная ткань (места депонирова-

ния ЛС)

Основные структуры, фиксирующие ЛС в организме:

−рецепторы (специфические и неспецифические)

−белки крови (альбумины, гликопротеиды)

−белки тканей

−полисахариды межуточной ткани (гиалуроновая, хондро-итинсерная кислоты)

−нуклеопротеиды.

4.1. Объем распределения

Характеризует процесс распределения (Vd – volum distribution) – кажущееся водное пространство, которое должен занять препарат при концентрации, равной его концентрации в плазме.

Единицы измерения: л(мл), либо л/кг.

Термин «кажущийся» отражает абстрактность данной величины, т.к. пространство, в котором распределяется вещество, представляло бы единую камеру, чего на самом деле нет.

31

Для определения Vd используют принцип, лежащий в основе определения объема распределения красителя в простом контейнере, наполненном жидкостью. Масса введенного красителя, разделенного на получившуюся его концентрацию после смешивания, дает представление об объеме контейнера, т.е. об объеме распределения красителя.

Метод определения Vd:

Пример: определить объем распределения антипирина, если при его внутривенном введении в дозе 1г (D) в плазме крови создалась концентрация (С0) 25 мкг/мл.

Что это означает? Между кажущимся и реальным объемом распределения препарата существует принципиальное различие.

Из приведенной формулы следует, что кажущийся объем распределения является константой пропорциональности между концентрацией препарата в плазме и общим количеством поступившего вещества. В отличие от действительного объема распределения, он не эквивалентен анатомическому объему (объему жидких сред), а отражает распределение препарата и степень его связывания в организме.

Величина действительного объема распределения не может превышать объем жидких сред организма, который

составляет около 60% массы тела или 42 литра у человека массой 70 кг.

Жидкая составляющая организма делится на три компартмента:

1) сосудистый (плазма крови – 3 л, с внутриклеточной жидкостью эритроцитов – 6 л);

32

2)внеклеточный (интерстициальная жидкость – 9 л, со спинномозговой, внутриглазной жидкостями и жидким содержимым ЖКТ – всего около 12–15 л);

3)внутриклеточный (около 25 л).

Сопоставление кажущегося объема распределения с объемом физиологических жидкостей организма помогает в понимании процесса распределения данного препарата.

4.1.1. Варианты объема распределения:

Vd ≈ VH 2 O (пример с антипирином) означает, что пре-

парат равномерно распределяется в водных отсеках.

Клиническое значение:

−дозирование препарата должно осуществляться с учетом массы тела;

−в случае передозировки препарата с таким объемом распределения объективным диагностическим критерием служит определение его количества в плазме крови

−гемодиализ при интоксикациях такого рода препаратами – эффективная мера

Vd ≤ VH 2O предполагает распределение препарата во

внутрисосудистом пространстве (секвестрация в плазме крови). Vd = 0,05 –1,0 л/кг имеют фенилбутазон, спироно-лактон.

Клиническое значение:

–дозирование препарата осуществляется относительно «идеальной массы тела» без учета излишков веса;

–интоксикации препаратами с очень малым объемом распределения (спиронолактон) редки.

Vd ≥ VH 2O – секвестрация в тканях, в том числе и депо-

нирование. Такой объем распределения имеют нитрозепам, дигитоксин, этанол, индометацин, хлорохин, нортриптиллин, амиодарон.

33

Клиническое значение:

−дозирование препарата осуществляется с учетом массы тела;

−в случае интоксикации определение его концентрации в плазме крови не является объективным критерием (частые ошибки), при клинических признаках отравления уровень препарата в плазме крови может быть нормальным или сниженным;

−препараты с таким объемом распределения способны к материальной кумуляции;

−для таких веществ гемодиализ при отравлении неэффективен

4.2.Факторы, влияющие на процесс распределения лекарств в организме

Влияние на скорость распределения:

–проницаемость мембран

–скорость кровотока

Влияние на степень распределения:

–липофильность/гидрофильность

–степень ионизации

–степень связывания с белками крови

–внутриклеточное связывание

4.2.1. Влияние на скорость распределения:

Роль мембран в способности распределяться в организме нами уже рассматривалась.

Кровоток играет существенную роль в скорости распределения лекарственных средств. Так, тиопентал натрия быстрее попадает в мозг, чем в мышечную ткань. Это объясняется разностью скорости перфузии соответствующих орга-

34

нов: 0,5 мл/мин/см3 ткани мозга и 0,025 мл/мин/см3 мышечной ткани.

При недостаточности кровообращения своевременность доставки препарата к органу-мишени является затруднительной.

При фармакокинетическом моделировании процесса распределения принято деление на компартменты (камеры) в зависимости от их степени доступности для препарата. Так, используются однодвухтрехкамерные и т.д. модели, при этом центральной камерой принято считать кровь и/или хорошо кровоснабжаемые ткани (почки, легкие, мозг, надпочечники, щитовидная железа, печень, сердце, селезенка), периферическими – соответственно ткани с меньшим уровнем кровоснабжения ( мышцы, слизистые оболочки, кожа, жировая, костная ткани, волосы, ногти). Кстати, быстрого эффекта относительно этих тканей не следует ожидать даже при внутривенном введении препарата.

4.2.2. Влияние на степень распределения:

Роль физико-химических свойств веществ в процессе их транспорта нами уже рассматривалась, поэтому вполне очевидно, что гидрофильные соединения имеют небольшие величины объема распределения, способны находиться во внеклеточном пространстве и лишены возможности преодолевать гистогематические барьеры (аминогликозидные антибиотики, блокаторы Н2 рецепторов).

Липофильные вещества имеют обычно большой объем распределения, одинаково хорошо проникая во внутри- и внеклеточные пространства (фторхинолоны, макролиды, средства для наркоза, снотворные и др.).

Малодоступными для лекарств являются ЦСЖ, бронхиальный секрет, перикардиальная жидкость и жидкость среднего уха.

35

4.3. Связь ЛС с основными структурами организма

4.3.1.Связь с белками крови и тканей.

Связь с белками крови и тканей влияет на процессы распределения, элиминации, а также определяет во многом фармакологический эффект.

Вне зависимости от типа белков связывание веществ происходит с участием различных слабых нековалентных взаимодействий: ван-дер-ваальсовых сил, водородных связей и т.п., которые имеют обратимый характер.

Влияние на распределение: в любом случае связь с биосубстратами крови приводит к ограничению способности покидать кровяное русло, а, следовательно, к уменьшению объема распределения препаратов. Можно считать это своеобразной формой депонирования лекарств.

Влияние на процессы выведения: увеличение раз-

меров молекул является лимитирующим фактором для процессов фильтрации и секреции (в почках, например), что ог-

раничивает процесс выведения связанных фракций веществ. Важен также и клинический аспект этого процесса.

Влияние на фармакологический эффект: связанное с белками лекарство в силу изменения конформационных свойств, размеров не способно взаимодействовать с рецеп-

тором, либо не может просто до него добраться, что делает его неактивным (ЛС со степенью связывания с белками > 90% накапливаются в тканях, медленно действуют и медленно выводятся из организма). Свободная фракция, наоборот, обеспечивает высокую скорость, величину и короткую продолжительность эффекта (пример – сердечные гликозиды). Здесь же кроется важнейший аспект лекарственного взаимодействия – конкуренция за места связывания. Вещество с большой константой ассоциации будет вытеснять препарат с более низким сродством к белку из соответствующих центров связывания. Например, фенилбутазон, вытесняя варфарин, приводит к увеличению свободной фракции по-

36

следнего, что приводит к массивным кровотечениям у больных.

Для веществ с высокой степенью связывания с белками (непрямые антикоагулянты, НПВС, трициклические антидепрессанты, сульфаниламиды и др.) снижение процента связывания на 1 % часто приводит к увеличению концентрации свободного препарата в 2 (!) раза, что может повлечь серьезные изменения фармакологического (токсического) эффекта.

Среди плазменных белков основной вклад в связывание препаратов вносят альбумины (около 50%), кислые α1-гликопротеины, липопротеины и глобулины.

Альбумины – наиболее мелкие молекулы с большим количеством реакционноактивных участков, позволяющих вступать в связи с веществами преимущественно кислой и нейтральной природы (сердечные гликозиды, салицилаты, фенилбутазон, барбитураты, тетрациклины, кислые красители, жирные кислоты, аскорбиновая кислота, гистамин, билирубин, триптофан и др.).

Основания связываются кислыми α1-гликопро-

теинами и липопротеинами.

Глобулины обеспечивают связь со стероидами, ви-

таминами, ионами металлов, тироксином.

Меньшую роль играют процессы связывания с такими белками, как транскортин, фибриноген, тиреоидсвязыва-

ющий глобулин.

Распределение препарата в жидких средах организма так же зависит от степени его связывания с белками. Так, ЦСЖ и слюна обычно не содержат белков, поэтому концентрация ЛС в них равна концентрации свободной фракции ЛС в плазме крови. Определение содержания препаратов в слюне (в частности, карбамазепина, фенитоина, этосуксемида),

37

вернее их свободной фракции, получает в последнее время широкое распространение из-за доступности этой тестжид- кости, что очень важно при ТЛМ не только взрослых, но и у детей.

Во внеклеточной среде мало альбумина, содержание препаратов здесь ниже, чем в плазме крови.

Уровень белков в синовиальной жидкости зависит от степени воспаления, поэтому концентрация ЛС здесь кореллирует с содержанием альбуминов.

Помимо связывания с белками крови ЛС способны связываться с внутриклеточными структурами, которые являются и рецепторами, обеспечивающими фармакологический эффект. Клеточная проницаемость актуальна для групп препаратов, применяемых для лечения инфекций с внутриклеточной локализацией микроорганизмов (туберкулез, бруцеллез, туляремия, вирусные заболевания и т.д.), а также в терапии опухолей.

Вещества способны связываться с тканевыми белками, нуклеиновыми кислотами (хлорохин – высокая связь с ДНК в печени, объем распределения – 17000л), жировой тканью (барбитураты, в частности, тиопентал натрия) из-за их высокой липофильности.

4.3.2. Факторы, влияющие на степень связывания с белками:

1. Уменьшениесодержанияальбуминанаблюдаетсяпри:

−беременности,

−ожоговой болезни,

−циррозе печени,

−нефротическом синдроме,

−почечной и печеночной недостаточности,

−гемодиализе,

−гипертиреоидизме,

−трансплантации органов.

38

Следствие: уменьшается количество связанной фракции кислотных или нейтральных препаратов, что может привести к ростуэффекта или токсичности.

2. Увеличение содержания кислых α1-гликопротеинов

наблюдается при:

−остром инфаркте миокарда,

−хирургических вмешательствах,

−травмах,

−ревматоидном артрите,

−ожогах,

−инфекциях,

−онкологических заболеваниях,

−трансплантации органов.

Следствие: увеличение связывания оснований, снижение эффективности и скорости наступления эффекта этой группы препаратов.

3. Увеличение содержания липопротеинов наблюдает-

ся при:

−первичной и вторичной гиперлипидемии,

−гипотиреоидизме,

−циррозе.

Следствие: увеличение связывания оснований, снижение эффективности и скорости наступления эффекта этой группы препаратов.

4.Увеличение количества глобулинов наблюдается при:

− беременности, − приеме эстрогенов, оральных контрацептивов.

5.Снижение количества глобулинов наблюдается при:

− приеме андрогенов, − приеме стероидных гормонов.

39

6. Детский возраст (до 3-х лет) для препаратов,

имеющих кислотные свойства, степень связывания с альбуминами слабая, они легко вытесняются другими ЛС. Это объясняется перегрузкой белков эндогенными веществами (билирубином вследствие усиления гемолиза, являющегося конкурентным

антагонистом за места связывания альбуминов, а также другими продуктами несовершенного обмена веществ). Важными причинами являются качественные отличия в структуре альбумина (фетальный альбумин) и относительно низкое значение рН сыворотки крови у новорожденных. В качестве примера можно привести абсолютные противопоказания к назначению сульфаниламидов и ко-тримоксазола новорожденным из-за риска развития гемолитической анемии.

Связывающая способность в отношении глобулинов у детей достигает уровня взрослых к 12 годам.

4.3.3. Влияние индивидуальных факторов на объем распределения.

После введения нагрузочной дозы препарата его начальный уровень в плазме крови определяется объемом распределения. При последующих поступлениях вещества в организм существенным фактором достижения необходимой концентрации препарата в плазме крови является масса тела.

4.3.3.1.Масса тела.

Существует соотношение между кажущимся объемом распределения препарата и массой тела пациента.

1)Ожирение.

Упациентов с избыточной массой тела отмечается

высокое содержание жировой ткани и меньшее количество воды в организме (рис. 3).

Поэтому для полярных соединений объем распределения у тучных больных будет ниже, чем у лиц с нормальным весом.

40